重金属曝露とアルツハイマー病および関連認知症

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3型(有害金属) 有害金属

Heavy Metals Exposure and Alzheimer’s Disease and Related Dementias

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7454042/

記事のコンテンツ

要旨

アルツハイマー病と関連する認知症は、効果的な治療法や治療法がなく、公衆衛生上の大きな課題となっている。アルツハイマー病や関連する認知症のリスクは、部分的には環境要因に起因している。重金属である鉛、カドミウム、マンガンは、私たちの環境に広く、持続的に存在している。

一旦これらの金属に曝されると、それらは細胞に入り込み、脳に到達しやすくなる。鉛とカドミウムは、低レベルの暴露でも多くの健康被害と関連している。

マンガンは必須の金属であるが、欠乏や環境への曝露、または高レベルの金属は毒性を持つことがある。細胞および動物モデルシステムでは、鉛、カドミウムおよびマンガンは、定型的なアルツハイマー病の病理学に寄与するよく文書化された神経毒性物質である。

成人のヒトの疫学的研究では、鉛、カドミウム、マンガンが認知機能の低下や認知機能の低下と関連していることが一貫して示されている。2つの研究ではカドミウムとアルツハイマー病の死亡率との関連が報告されているが、アルツハイマー病の鉛やマンガンへの暴露を評価した縦断的なヒト疫学研究はない。

これらの曝露に起因するリスクの割合を確認し、推定するためには、高品質のタイムコース曝露データとアルツハイマー病と関連する認知症の偶発例を持つ、より多くの縦断的な疫学研究が必要である。

鉛、カドミウム、マンガンへの曝露が世界的に広まっていることを考えると、アルツハイマー病や関連する認知症のリスクがわずかに増加したとしても、疾病の負担に大きな影響を与えることになるだろう。

本論文では、アルツハイマー病と関連する認知症に対する鉛、カドミウム、マンガンの関連性に関する実験的、疫学的文献をレビューし、今後の投資の重要な分野について提言する。

キーワード カドミウム、疫学、重金属、鉛、マンガン、毒性、感受性の窓

はじめに

認知症は、記憶、言語、知覚、注意、社会的認知、実行機能など、少なくとも1つの認知領域の障害によって特徴づけられる [1, 2]。現在、世界では5,000万人が認知症であると推定されており、2050年には1億5,200万人に達すると予測されている[3]。認知症には、前頭側頭葉認知症、血管性認知症、レビー小体型認知症などの異質な疾患群が含まれる。アルツハイマー病は認知症の代表的な疾患であり、認知症症例の70%に関与している[4]。緊急の必要性と途方もない研究努力にもかかわらず、アルツハイマー病の薬理学的試験は苦戦を強いられている[5]。治療は、症状発症の何年も前に観察される神経病理学的変化によって複雑になる[6]。特に治療が困難な場合には、危険因子の特定が不可欠である[7]。アルツハイマー病や関連する認知症のリスクは遺伝的要因と環境的要因に起因する[8]。

修正可能な環境危険因子を特定することは、アルツハイマー病と関連する認知症の予防と治療に大きな影響を与える可能性がある。多くの環境化学物質は神経毒性があることが長年知られており[9]、特に神経発達期の実験室モデルやヒトでは、神経毒性があることが知られている。ヒトでは、病気の潜伏期間が長くなる可能性があるため、病気が発症する前のリスク期間中の環境因子の評価は困難である(図1)。環境アルツハイマー病や関連する認知症の研究では、臨床症状の発症時に曝露を調べることが多いが、関連する曝露は何年も何十年も前に発生しているかもしれないし、場合によっては初期の生活の間にも発生しているかもしれない。高齢者における環境化学物質の神経毒性の証拠は蓄積されており、「病気の予防を進めるための環境の影響の理解」を深めることは、2025年までにアルツハイマー病を治療し予防するための国立老化研究所の重要な戦略計画の主要な構成要素である[10]。

図1. アルツハイマー病および関連する認知症(アルツハイマー病RD)に関連する環境曝露の病因論的ウインドウ

 


環境因子の中でも、鉛、カドミウム、マンガンなどの重金属の役割は、広範囲に及ぶ人口曝露を考えると、特に注目されている。鉛とカドミウムは、一般人口に遭遇する低レベルの曝露でも神経毒性の影響を与える注目すべき金属である。マンガンは、神経細胞の健康を含む正常な生理機能に必要な必須微量金属であるが、低レベルまたは過剰になると毒性がある。アルツハイマー病や関連する認知症の病因におけるこれらの重金属の役割を理解することは非常に重要である。今回の論文では、鉛、カドミウム、マンガンの実験的および疫学的文献と、アルツハイマー病および関連する認知症との関連をレビューする。これらの金属の神経毒性は環境汚染に起因するため、このレビューではこれら3つの金属に焦点を当てている。亜鉛、鉄、銅などの他の潜在的な候補元素のレビューは、他の場所で見つけることができる [11, 12]。

鉛(PB)およびアルツハイマー病

鉛の紹介

鉛の全体的な健康への影響

鉛は、これが過小評価されているという証拠があるが[15]、小児期の知能や行動問題への恒久的な影響を含め、世界的な疾病負担の約1%の原因となっている[13]。米国の5歳未満の子供では、毎年2,294万7,450点の知能指数が鉛への曝露によって失われており、そのコストは500億ドル(5兆円)と推定されている[16]。高齢者では、鉛曝露は筋萎縮性側索硬化症[17]、パーキンソン病[18]、難聴[19]、加齢に伴う白内障[20]、緑内障[21]、およびその他の慢性疾患のリスクの増加と関連している。このレビューに特化して、鉛曝露は加速する認知機能の低下および認知症と関連している。

現在の鉛暴露レベル

鉛への曝露は歴史的にも現在も問題となっている。鉛の毒性は紀元前370年から観察されており[22]、さらに最近ではミシガン州フーリントのコミュニティでも観察されている[23]。米国疾病対策予防センター(CDC)は、小児および妊婦の血液中の鉛の基準レベルを5μg/dLに設定したが、血液中の鉛の安全レベルは特定されておらず、エビデンスに基づく懸念レベルは下がり続けている[16]。米国では、1~5歳の約50万人の子供が基準値を超えたレベルを有しており[24]、特に都市部や社会経済的に低い地域に集中している[25]。

鉛の暴露源

塗料やガソリンからの鉛の除去は、公衆衛生上の主要な成功であるが [26] 、土壌、塵埃、および建築物の環境への鉛の残留は、私たちの生活や環境からの除去を困難にしている [27]。鉛への暴露を最小限に抑えるための米国の立法努力にもかかわらず、鉛は依然として自動車の鉛蓄電池を含む複数の産業用途で使用されている[27]。一般的な鉛暴露源は、年齢や地理的な場所によって異なる。1970年以前に建設された住宅には鉛を含む塗料が使用されている可能性があり、大人や子供が吸入するハウスダストの一因となっている[28]。地域住民は、空気および土壌の汚染により、鉛の身体への負担が大きい[29]。世界的に見ても、高い鉛レベルは、電子廃棄物のリサイクル、鉛の採掘、製錬に関連している[30]。子どもたちは、手から口への行動が頻繁に行われるため、鉛の粉塵を摂取する。また、老朽化した住宅では、配管内に鉛パイプやはんだがある場合があり、大人や子どもは水を介してこれらを摂取する。工業用鉛精錬所およびゴミ焼却炉は、副産物として鉛を地域の大気中に放出する。鉛への曝露は、吸入または摂取による曝露が主な経路であり、世界的にも国内的にも依然として広範囲に及んでいる。

高齢者では、鉛曝露の主な原因は内因性である可能性がある。鉛の排泄は比較的遅く、蓄積が一般的である[31]。初期および中年期には、鉛は骨に隔離され、骨はハイドロキシアパタイト構造のカルシウムに取って代わる[32]。骨格には鉛の体内負担の70~95%が含まれており、ここでは数十年にわたって鉛が残存する可能性があり[32]、これは暴露評価研究に利用できる。骨粗鬆症による骨量の減少を経験した成人は、血液中に鉛を放出する。高齢者では、血液中の鉛の40~70%は以前に体内に蓄積されたものに起因する可能性がある [32]。過去の高曝露期間中に体内に入った鉛は、数十年後に生物学的に活性化する可能性がある。

脳および神経細胞への鉛の輸送

血流に鉛が吸収され、脳へ到達する

鉛が体内に入ると、細胞や組織に吸収される。吸入された鉛粒子は、肺で局所的な損傷を引き起こす。粒子径にもよるが、30~40%は血液中に吸収される[31]。成人は摂取した鉛の10~15%しか吸収しないが、妊婦や子供は摂取した鉛の50%を吸収する[31]。食事(低鉄、低カルシウム、低リン、または亜鉛)や遺伝子多型(デルタアミノレブリン酸脱水酵素およびヘモクロマトーシス遺伝子)などの個人レベルの要因が、腸管吸収率に影響を与える[33]。有機鉛は皮膚から吸収され、この経路は職業的環境で最も頻繁に観察される[31]。鉛は主に肺、消化管、または皮膚表面での吸収を介して血流に入る(図2)。

図2 鉛(Pbカドミウム(Cdマンガン(Mn)の脳内輸送

鉛(Pbカドミウム(Cdマンガン(Mn)の脳への輸送。鉛、カドミウム、マンガンは腸や肺から体内に入り、血液中に分布して脳に運ばれる。また、カドミウムとマンガンは嗅覚神経系を介して脳にも到達する。鉛は血液脳関門を通過し、脳に蓄積される。3つの金属はすべて、血液-脳脊髄液(脳脊髄液)バリアの構成要素である脈絡叢に蓄積する可能性がある。画像はMind the GRAPH(https://mindthegraph.com/)で作成した。


細胞内への鉛の輸送

吸収された鉛は血液中を循環する。鉛は、鉄や銅などの必須金属を運ぶように設計された二価金属輸送体をハイジャックすることで細胞に入る [34]。鉛は胎盤関門を通過し、鉛は乳児の臍帯血中で母体の血液と同程度のレベルで検出されることがある[35]。血液脳関門(BBB)は、血流中の水溶性化合物から脳を物理的に分離し、輸送は厳重に制御されている。鉛はカルシウム[36]の代わりにBBBを通過し、脳内に蓄積する。また、鉛は血液脳脊髄液関門に影響を及ぼすこともある[37]。鉛は血流中に分布し、脳に運ばれる。

鉛治療とアルツハイマー病を結びつける実験研究

鉛の治療と一般的な神経毒性

鉛は、非特異的な脳障害を引き起こす神経毒性物質として知られている(図3)。まず、鉛は酸化還元不活性金属であり、チオールを枯渇させ、抗酸化防御システムにダメージを与えることで酸化ストレスを引き起こす[38]。過度の酸化ストレスは小胞体ストレス、ミトコンドリア損傷、最終的には神経細胞のアポトーシスを引き起こす[36]。ニューロンは、鉛曝露に関連したカルシウムによる過剰活性化から興奮毒性の損傷を受ける [36]。鉛は必須金属の恒常性レベルを破壊し、正常な金属シグナル伝達を変化させる [34]。これらの作用が一緒になって神経炎症を引き起こす [36]。同様の損傷は、オリゴデンドロサイト、ミクログリア、アストロサイト、および脳血管内皮細胞などの支持細胞にも起こる [36]。鉛曝露は、脳および脳領域においてエピジェネティックな変化およびエピジェネティックな調節因子の変化を引き起こす[39-41]が、これは早期の鉛曝露の潜在的な影響を媒介する可能性がある。鉛は、脳内で酸化ストレス、小胞体ストレス、神経炎症、アポトーシス、エピジェネティックな変化、励起毒性、および必須金属の破壊を誘導する。

図3. カドミウム、鉛、マンガンのアルツハイマー病に対する一般的な神経毒性作用(黄色)とアルツハイマー病特異的な毒性(橙色)のメカニズム。

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可能な介入の選択肢(緑)と暴露経路と体内分布(水色)が強調表示されている。223]からの引用。


鉛の治療とアルツハイマー病の経路の調節障害

アルツハイマー病のメカニズムと症状は、鉛処理を行った動物モデルで観察される。鉛の影響は種、時期、用量、曝露期間によって異なるが、アルツハイマー病に関連する障害は一貫している。一般的に、鉛で処理されたモデル動物は、アミロイドβタンパク質前駆体、アミロイドβ(アミロイドβ)およびタウの脳レベルが上昇し、学習および記憶行動が変化した。

マウスとラットの研究により、鉛曝露の感受性の時期と分子標的が明らかになった。生後1~20日目に0.2%の酢酸鉛に曝露されたC57BL/6Jマウスでは、生後6ヶ月でエピジェネティックメディエーターを標的としたmiRNAの発現が変化し[42]、生後7ヶ月ではタウのタンパク質およびmRNAレベルが上昇していた[43]。同様の効果は、成体の鉛処理では観察されなかった [43]。酢酸鉛に曝露されたマウスは、曝露の発生時期に基づいてモリス水迷路で様々な結果を示した[44]。生後8~9週齢で50mg/kgの酢酸鉛を腹腔内注射した雄ラットでは、脈絡叢のアミロイドβ1-40レベルが3倍になり、低密度リポ蛋白質受容体-1のRNAとタンパク質レベルが低下した[45]。母体の飲料水PND1-30の鉛にさらされた両性のラットは、学習のためのテストでより悪いパフォーマンスを持っていた、短期記憶、および海馬と高いタウの発現におけるシナプスの数が減少したと相関する長期記憶、を持っていた。 母体の飲料水PND1-21に含まれる非常に低いレベルの鉛(0.1%)に曝露されたラットでは、前脳と小脳のタウタンパク質の増加とタウの高リン酸化が認められ、細胞骨格の安定性障害と神経機能障害を引き起こした[46]。マウスおよびラットにおける早期の鉛曝露は、記憶障害およびアルツハイマー病関連病理をもたらした。

鉛で処理したトランスジェニックアルツハイマー病感受性マウスは、環境による遺伝子の相互作用を調べるために使用される。アミロイド前駆体タンパク質(APP)トランスジェニックマウスを50 mg/kgの酢酸鉛経口投与で6週間処理した場合、脳脊髄液、大脳皮質、海馬でアミロイドβ1-40とアミロイドβ1-42が上昇し、モリス水迷路テストでの空間学習の障害に対応していた[47]。微小管関連タンパク質タウ(MAPT)トランスジェニックマウスをPND 1-20の間に0.2%の鉛酢酸水で処理したところ、鉛に関連してMAPTおよびMAPTを標的とするmiRNAであるmiR-34cの発現が変化した [48]。同様に早生鉛で処理したMAPTトランスジェニックマウスでは、PND20でAPPの遺伝子発現が低下し、PND50でAPPを標的とするmiR-106bが増加し、APPタンパク質の発現が低下した[49]。PND1~20の間に10倍の低用量処理(0.02%酢酸鉛)を施したMAPTトランスジェニックマウスは高齢化し、中年期(PND350)では処理による差は認められなかったが、晩期(PND600)ではAPP遺伝子発現、タンパク質発現、およびアミロイドβレベルが上昇していた[50]。後期の鉛処理(生後18~20ヶ月の間に曝露)では、APP遺伝子発現、タンパク質発現、およびアミロイドβレベルへの影響は観察されなかった[50]。鉛処理したマウスは、MAPT遺伝子をノックアウトした場合にのみ、生後7ヶ月のモリス水迷路試験で不良な成績を示した[51]。遺伝子感受性と鉛処理の両方を持つマウスは、初期にはアルツハイマー病病理を悪化させ、後期には潜伏効果を示した。

サルにおける鉛のユニークな長期暴露モデルは、アルツハイマー病に関連する神経変性の最も強力な証拠を提供した。雌のマカファシキュラリスは、PND1-400から1.5 mg/kg/日の酢酸鉛に曝露され、23歳で生け贄にされた[39]。鉛に曝露された老齢霊長類は、APP、アミロイドβの過剰発現を示し、病理学的神経変性の亢進を示した[39]。同じコホートでは、早期の鉛曝露は、タウmRNA、タウタンパク質、その転写調節因子(Sp1とSp3および部位特異的なタウ過リン酸化と関連していた[52]。早期の鉛曝露は、高齢になるとアルツハイマー病関連の分子経路に遅れて影響を及ぼす。

鉛曝露とアルツハイマー病の疫学的研究

アルツハイマー病における死後脳の鉛濃度

アルツハイマー病症例とコントロールからの死後の脳組織は、金属の全体的および部位特異的なレベルを比較することができる。前頭皮質と脳室液をマイクロ波で消化し、誘導結合プラズマ質量分析法(ICP-MS)[53]を用いて金属濃度を測定した。コントロールは症例よりも年齢が高く、年齢が鉛レベルと関連していることはよく知られているが、いずれの組織においても、鉛濃度の違いは観察されなかった[53]。設計上、死後の組織は疾患の発生後に収集されるため、金属の違いは疾患の原因または結果である可能性がある。

鉛曝露と認知機能低下、認知症、アルツハイマー病の疫学的研究

鉛のバイオマーカーマトリックスの特性は、研究のデザインと解釈のための重要な要素である。鉛の測定に使用される一般的な組織と、体内でのそれぞれの崩壊速度は、血液(半減期30日膝蓋骨(半減期10~15年脛骨(半減期10~30)である[54]。測定時期や種類によって関連性が異なる場合がある。早期および中期では、血液中の鉛は外因性曝露を反映していると予想されるが、後期では、血液中の鉛は、隔離された内因性骨鉛の放出に起因している可能性がある。疫学的関連は、曝露バイオマーカー測定の時期および種類によって異なる可能性がある。

ヒトの横断的疫学研究 [55] [表1] では、鉛への曝露は神経変性と関連している。臨床的にアルツハイマー病が確認された小規模なマッチドケースコントロール研究では、鉛への職業的曝露はアルツハイマー病のオッズ(オッズ比=1.12,95%Cl:0.63-2.00)がわずかに高かったが、統計的に有意ではなかった [56]。この示唆に富む観察は、関連する転帰を調査するために、より大規模なサンプルを用いた集団ベースの研究に触発された。Veteran’s Affairs Normative Aging Study(NAS)の男性(平均年齢66.8歳)では、脛骨鉛は認知力、特にパターン記憶および空間推論の低下と関連していた [57]。脛骨の鉛との関連は、より大きなNASサンプルで再現され、同様の所見は膝蓋骨の鉛と血液の鉛にまで拡大された [58]。その後まもなく、50~70歳の男女を対象としたボルチモア記憶研究では、血液中の鉛は認知とは関連していなかったが、脛骨の鉛は同時に認知低下と関連していることが報告された [59]。血液、脛骨および膝蓋骨で測定された鉛暴露は、マッチドケースコントロール研究 [60]で臨床的に診断された筋萎縮性側索硬化症と関連しており、大規模ケースコントロール研究 [18]ではパーキンソン病とも関連しており、鉛暴露は複数の神経変性プロセスと関連している可能性があり、アルツハイマー病または認知症に特異的ではないことが示唆されている。

表1 鉛曝露とアルツハイマー病または認知機能低下の疫学文献概要

 

疫学的証拠は、曝露と疾患の間の時間的関係を評価するための縦断的研究の使用によって強化されている。少なくとも2つのMini-Mental State Exam(MMSE)スコアが利用可能なNASでは、1つの四分位間範囲(IQR)(骨量20μg/g)で高い膝蓋骨の鉛濃度はMMSEスコアの0.24ポイント低下と関連していた(95%CI:-0.44,-0.05) [61]。18年間の最大5反復認知測定の追跡NAS分析では、膝蓋骨の鉛のIQRが高いほど、1年あたりのMMSEスコアが0.016ポイント低い(95%CI:-0.032, -0.0004)[62]と関連していた。重要なことは、MMSEにおけるこれらの差は認知パフォーマンスを反映しており、臨床的な有意性を示すものではないということである。レトロスペクティブな生態学的研究におけるケベック州のアルツハイマー病の臨床例では、出生地の住宅の土壌中の鉛のレベルが市の平均値と比較して高かった [63]。鉛と認知機能の低下またはアルツハイマー病の縦断的研究では、研究集団全体での再現が必要であるが、早生期または中生期の鉛への暴露が認知機能の低下のより速い速度と関連していることが示唆されている。

鉛曝露に関する現在の疫学的研究は、曝露測定の範囲が限られている [64]。成人の骨の累積鉛推定値は、中年期にまで及ぶ。脳には毒性物質に対して特に脆弱な時期があり、脆弱な時期の暴露はアルツハイマー病のリスクを高める可能性がある。新しい暴露方法には、ターゲットを絞ったレーザーアブレーションにより、金属暴露のタイミングをピンポイントで特定できる歯の鉛が含まれている[65]が、早期の人生で発生する暴露を含む[66]。アルツハイマー病の将来の臨床研究では、鉛曝露対策が組み込まれる可能性がある。アルツハイマー病は後期の認知症の中で最も一般的な形態であり、認知症症例の70%を占める[4]が、診断には特定の臨床的または病理学的特徴が必要である。多くの鉛暴露研究は集団ベースのサンプルで実施されており、アルツハイマー病と鉛暴露との関連を厳密に検証するためには十分な症例を観察するためには、大規模な研究サンプルが必要である。

鉛の要約

鉛への曝露は、現在および以前の工業用途により広範囲に広がっている。鉛は、摂取、吸入、または皮膚吸収され、血流中を移動し、BBBを越えることができる。鉛は非特異的な脳障害を引き起こす強力な神経毒であり、酸化ストレス、小胞体ストレス、ミトコンドリア損傷、興奮毒性、ホメオスタティックな金属シグナル伝達の変化、炎症、そして最終的にはニューロンのアポトーシスを引き起こす。動物モデルでは、鉛治療は記憶障害だけでなく、アミロイドβPP、アミロイドβ、タウの変化を含むアルツハイマー病関連の病理を引き起こす。高齢者では、鉛曝露は認知状態の低下や認知の縦断的な低下と関連している。アルツハイマー病に対する鉛曝露リスクを具体的に評価するためには、ヒトの臨床サンプルにおける前向きなエビデンスが必要である。

カドミウムとアルツハイマー病

カドミウムの導入

カドミウムの総合的な健康影響

カドミウムはヒトでは必須の生理機能を持たず、国際がん研究機関(International Agency for Research on Cancer)によってグループIの発がん性物質に分類されている[67]。低レベルのカドミウムへの長期暴露は、腎障害、骨粗鬆症、高血圧、肺機能低下、糖尿病のリスクを増加させる[68]。ヒトでの証拠はまだ限られているが、最近カドミウムは神経毒性物質として浮上してきている。

現在のカドミウム暴露レベル

ほとんどの人がカドミウムに曝露されており、曝露は最も一般的に血液と尿のバイオサンプルで測定される。血液中のカドミウム濃度は現在の暴露(約 75 日間 [69-72])を表し、尿中のカドミウム濃度は腎臓への長期滞留による累積暴露(10-15 年 [73])を表す [74, 75]。一般集団(1歳以上)では、カドミウムの幾何平均血中濃度は0.32μg/Lであり、幾何平均尿中濃度(6歳以上)は0.19μg/gクレアチニン(0.19μg/L)である[76]。低鉄がカドミウムの吸収を増加させるため、カドミウムレベルは一般的に男性よりも女性の方が高く、カドミウムレベルは非喫煙者よりも喫煙者の方が高い[74,75]。

カドミウム暴露源

カドミウムは地殻中に自然に存在する青白色の金属であり、カドミウムは環境的に難分解性である。カドミウムの人為的発生源には、採掘と精錬、化石燃料の燃焼、廃棄物の焼却と処分、リン酸塩肥料の製造と応用が含まれる[75]。食事は主要なカドミウム暴露源[68]であり、タバコの喫煙は非喫煙者と喫煙者にとっては別の重要な源である。汚染された食品の摂取と空気中のカドミウムの吸入は、暴露の主要な経路である。

脳および神経細胞へのカドミウムの輸送

カドミウムの血流への吸収と脳への移動

吸入・摂取源からのカドミウム曝露は、消化管や肺と接触する(図2)。カドミウムはこれらの組織に取り込まれ、血流に入る。通常の条件下では、成人では少量のカドミウムしかBBBを通過できない[77]。脈絡叢は、血液-脳脊髄液バリアの構成要素であり、脳脊髄液への血液毒性物質のアクセスを制限し、内部中枢神経系の恒常的環境を維持している[78]。脈絡叢は脳内のカドミウム蓄積の主な部位である[78]。

嗅神経系は脳へのカドミウムの直接輸送経路であり、したがってBBBをバイパスしている可能性がある。嗅粘膜と嗅球のカドミウム濃度は、マウスへのカドミウムの経鼻投与で増加した [79]。嗅球中のカドミウム濃度の増加は、嗅神経からの臭気誘発神経伝達物質の放出と、嗅上皮から嗅球への軸索突起の減少をもたらした[80]。カドミウムを投与されたマウスは、海馬依存性の空間学習と記憶、嗅覚記憶のパフォーマンスが低下していた[81]。カドミウムは嗅覚系を経由して中枢神経系に直接通過し、海馬と嗅球における成体の神経新生を阻害することで、持続的で不可逆的な損傷を引き起こしている。

細胞内へのカドミウム輸送

二価必須元素の輸送系は、カドミウムの細胞内取り込みに役割を果たしている。カルシウム、鉄、および亜鉛の輸送系(例えば、二価金属トランスポーター-1(DMT1カルシウムトランスポーター-1,およびカルシウムチャネル)は、カドミウムを輸送する[82]。カドミウムの腸管吸収は主にDMT1を介して行われ、他の金属、特に鉄の体内貯蔵量に依存する。鉄欠乏は、DMT1を介したカドミウムの腸管吸収を増加させる[83]。DMT1,カルシウム輸送体、および亜鉛輸送体は、脳の神経細胞および血管内皮細胞で発現している[84,85]。

カドミウム治療とアルツハイマー病との関連実験研究

カドミウム治療と一般的な神経毒性

毒性学的研究では、カドミウムが神経毒性を発揮する生物学的メカニズムが裏付けられている。神経細胞における酸化ストレス、神経炎症、アポトーシスを介した直接的な影響は十分に定義されている。また、カドミウムはBBBの透過性を変化させ、他の神経毒性物質と相互作用することで神経毒性を誘発し、アミロイドβ凝集とタウ神経原線維のもつれ産生を引き起こす可能性がある。カドミウム曝露に続く発病過程は、認知障害とアルツハイマー病の病理学的な結果をもたらす(図3)。

カドミウムは酸化ストレスを間接的に誘導する酸化還元不活性金属である[38]。カドミウムは、グルタチオンやメタロチオニンなどのチオール類のスルフヒドリル基に対して高い親和性を持つ[86]。急性高レベル暴露または長期持続的低レベル暴露は、抗酸化防御システムを妨害する[87]。カドミウムは神経細胞[86]および脳内皮細胞[88]において酸化ストレスを誘導する。低用量のカドミウムでは、グルタチオンの解毒が活性化される。高用量では、酸化ストレスが続くとグルタチオンの枯渇が起こる。カドミウムは、若いラットにおいて酸化ストレスに依存した神経炎症と神経発達障害を引き起こし、鉛、カドミウム、およびヒ素の混合物への曝露によって増強される [89]。アセトアミノフェンの過剰摂取後にグルタチオンレベルを上昇させるために通常使用される薬であるN-アセチルシステインをラットに投与したところ、記憶障害、チオバルビツール酸反応性物質(脂質過酸化のマーカー)の増加、海馬、小脳、視床下部アセチルコリンエステラーゼ活性の低下など、カドミウムの毒性効果が逆転した[90]。カドミウム治療は脳に酸化ストレスを誘発し、抗酸化剤による治療はカドミウム神経毒性を改善した。

カドミウム誘発性酸化ストレスは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPKプロテインキナーゼB(Akt哺乳類ラパマイシン標的(mTORCD95/APO-1(Fas)/Fasリガンド(FasL)などの神経変性シグナル伝達経路を開始し、神経細胞のアポトーシスを引き起こす [91-93]。これらのシグナル伝達経路は、ニューロンの成長、増殖、および生存に不可欠であり、脳のシナプス可塑性および学習と記憶の形成において中心的な役割を果たしている [94]。

メタロチオネインと微量金属もまた、シグナル伝達経路を介してカドミウム神経毒性に役割を果たしている。メタロチオネインは、低分子量のスルフヒドリルに富んだ金属結合タンパク質であり、細胞内の遊離カドミウムイオンを結合させることで、カドミウムの毒性から保護することができる[95]。メタロチオネイン-IIIは、アルツハイマー病患者の脳ではダウンレギュレーションされている[96]。カドミウムへの長期暴露によるメタロチオニン-IIIの産生不足は、神経細胞のアポトーシスを引き起こす [97]。カドミウム暴露は細胞内カルシウム恒常性を破壊し、細胞外カルシウム流入を増加させ、MAPKおよびmTORシグナル伝達経路の活性化を介して神経細胞のアポトーシスを誘発する [98]。カドミウムはまた、脳微小血管内皮を損傷し、BBBの透過性を増加させ、脳のイオンバランスと栄養の取り込みを混乱させる [99]。カドミウム治療は、神経細胞において酸化ストレス、神経炎症、アポトーシスを誘導する。

カドミウム治療とアルツハイマー病経路の制御異常

動物実験では、カドミウム曝露とアミロイドβ凝集およびタウ神経原線維のもつれ蓄積との生物学的な関連性が支持されている[100]。APP/プレセニリン-1(PS1)トランスジェニックマウスの飲料水に2.5mg Cd/kg/dayのカドミウムを投与すると、アミロイドβ1-42が増加し、α-セクレターゼタンパク発現が低下し、可溶性アミロイドβPPα(sアミロイドβPPα)が減少した[101]。カドミウム処理マウスでは、学習・記憶能力の低下と脳内の老人性プラーク沈着が認められた。カドミウムに関連した学習・記憶障害は、α-セクレターゼの阻害とアミロイド原性アミロイドβPP処理(β-セクレターゼ経路を介したアミロイドβPP代謝)の促進に起因すると考えられ、その結果、アミロイドβ1-42の蓄積と老人性プラーク沈着につながると考えられている[101, 102]。

試験管内試験でのカドミウム処理は、タウの微小管結合ドメインの第3リピート(R3)フラグメントの凝集を誘導した[103]。R3はタウのフィラメント形成過程の核形成に重要である[104]。カドミウムはヒスチジン残基のイミダゾール基の窒素原子に結合することでCd-tau二量体を形成し、タウ凝集の核形成過程に影響を与える[103]。周囲のR3ペプチド鎖へのカドミウムイオンの静電打撃は、コンフォメーション変換を促し、R3ダイマーとの相互作用を強化し、伸長ステップを介して強化された凝集を導くことができる[103]。カドミウム処理はアミロイドβ産生とタウのもつれを増加させる。

コリン作動性ニューロン毒性は、もう一つの潜在的なカドミウム-アルツハイマー病経路である。カドミウム暴露はコリン作動性ニューロンの細胞死を増加させ、アセチルコリンエステラーゼの変化と前脳基底部コリン作動性ニューロンの変性をもたらす[105]。アルツハイマー病に見られる記憶障害は、前脳基底部のコリン作動性ニューロンの変性によるコリン作動性神経伝達の損失と関連している[106]。前脳基底部のコリン作動性マウス神経芽腫細胞株SN56において、カドミウム治療は、ムスカリンM1受容体の遮断(ラットとヒトの記憶喪失に関係神経毒性アセチルコリンエステラーゼ-Sの過剰発現、神経保護的アセチルコリンエステラーゼ-Rのダウンレギュレーション、およびアミロイドβとタウの蛋白質レベルの上昇を媒介として、アポトーシスを誘導した。

カドミウム暴露とアルツハイマー病の疫学的研究

アルツハイマー病の死後脳カドミウム濃度

ヒト集団におけるカドミウム暴露と アルツハイマー病 との関連を調べた研究は限られている。死後の脳組織を使用した研究では、アルツハイマー病の脳組織はカドミウムの高い濃度を持っていたことがわかった(海馬:0.547 g/g乾燥重量(d.w. 大脳皮質:0.518 g/g d.w.)は、カナダ東部のサンプルでは年齢をマッチさせた対照の脳サンプル(海馬:0.472 g/g d.w.、大脳皮質:0.496 g/g d.w.)と比較して高いカドミウム濃度を示したが、英国のサンプルでは認められなかった [107]。アルツハイマー病患者と除染されていない高齢者対照者の死後脳サンプルを用いた最近の研究では、前頭皮質のカドミウム濃度は対照者(30 ng/g)よりもアルツハイマー病患者(20 ng/g)の方が低かった [53]。アルツハイマー病患者(平均年齢=78歳)は非健常者対照(平均年齢=88歳)よりも若かったため、この所見は注意して解釈されるべきである。アルツハイマー病患者405人と対照群424人を対象とした8件の研究を含むメタアナリシスでは、カドミウムの循環濃度(全血、血清、または血漿のいずれか)がアルツハイマー病で有意に高いことが明らかになった(標準化平均差=0.62(95%CI,0.12,1.11)対対照群)[108]。この同じメタアナリシスでは、循環鉛濃度はアルツハイマー病患者では低かったと報告されている。繰り返しになるが、死後の脳組織からの所見は、アルツハイマー病の危険因子、特に年齢による交絡の対象となることに注意すべきである。

カドミウム暴露と認知機能低下、認知症、アルツハイマー病の疫学的研究

カドミウム曝露と アルツハイマー病 リスク(有病率または発生率)を関連付ける疫学研究は、関連する曝露データの欠如、発生率または有病率の低さ、発症の遅さなどの方法論的な課題のために、ほとんど実施されていない(表 2)。代わりに、いくつかの研究では、将来の アルツハイマー病 リスクの初期指標として認知を調査しており、彼らは一貫してカドミウム暴露と高齢者の認知機能の低下との関連を報告している [109-111]。米国国民健康・栄養調査(NHANES)2011-2014年の高齢者2,068人を対象とした横断的研究では、全血中に測定されたカドミウム暴露(中央値=0.35μg/L)と認知機能の低下との間の有意な関連が示された[111]。以前のNHANES研究(NHANES-3)では、尿中カドミウム、カドミウム曝露の長期的なバイオマーカー、および注意力と知覚の測定値(記号桁置換試験)との間の関連が、非喫煙者のみで報告されたが、全人口では報告されていない[109]。

表2 カドミウム曝露とアルツハイマー病または認知機能低下に関する疫学文献要約

ヒト集団におけるカドミウムとアルツハイマー病の関連性の可能性は、アルツハイマー病の偶発的な死亡率を調査した2つの研究によって支持されている。NHANES 1999-2004 サイクルでは、血中カドミウムの上位 4 分位(>0.6 μg/L)の参加者は、下位 4 分位(≤0.3 μg/L)の参加者と比較して 3.83(95% CI、1.38,10.6)の調整後ハザード比を持っていた [112]。カドミウム暴露の長期的なバイオマーカーである尿中カドミウムは、尿中カドミウムの増加0.51μg/Lあたりのアルツハイマー病死亡率が58%高いことと関連していた[113]。どちらの研究もアルツハイマー病症例の過小評価と、死亡率が低い(平均7.5年の追跡期間で1.1-1.3%のアルツハイマー病リスク)ために検出力が低い(すなわち、偽陽性が多い)可能性があるために制限されていた[113]。競合リスクは死亡率研究におけるもう一つの課題であり、高曝露者はアルツハイマー病で死亡する機会を得る前に他の原因で死亡する可能性が高い。

カドミウムのまとめ

カドミウムの暴露は、主に食事やタバコの摂取源から発生する。吸入されたカドミウムは、嗅球を通して脳に入ることができる。カドミウムはまた、血液脳脊髄液関門を介して脳に入ることができる。脳内の動物モデルでは、カドミウムは酸化ストレス、神経炎症、神経細胞のアポトーシスを引き起こす。また、カドミウムはBBBの透過性を変化させ、アミロイドβ凝集を引き起こし、タウ神経原線維のもつれを生成することで神経毒性を誘導する。ヒトの老化研究では、カドミウムは認知機能の低下と特に臨床的なアルツハイマー病と関連している可能性がある。しかし、環境カドミウム暴露とアルツハイマー病との病態生理学的な関連は、脳へのカドミウム輸送の不確実性を考えると限定的である。

マンガン(MN)とアルツハイマー病

マンガンの紹介

マンガンの総合的な健康効果

マンガンは、環境中で5番目に豊富な金属であり、地球全体では12番目に豊富な元素である[114]。マンガンは、骨の成長、血液凝固、免疫応答、炭水化物代謝、脳機能などの適切な成長と生理的プロセスに必要な必須微量金属である[115]。マンガンは、アルギナーゼ、ピルビン酸カルボキシラーゼ、グルタミン合成酵素、マンガンスーパーオキシドジスムターゼ(MnSOD; SOD2)などの正常な細胞機能酵素の補酵素である。ヒトの健康におけるマンガンの重要性にもかかわらず、過剰なマンガンは神経毒性があり、高レベルのマンガンへの暴露は脳に蓄積し、マンガン症として知られる不可逆的なパーキンソン症候群を引き起こす可能性がある[116-118]。高レベルのマンガンへの暴露は、認知機能の障害をもたらし、アルツハイマー病の病因に寄与する[119]。

現在のマンガン暴露レベル

成人のマンガンの適切な摂取量は、女性では1日1.8mg、男性では2.3mgである[120]。マンガン曝露は、いくつかの異なる検体で測定することができる。一般集団におけるマンガンレベルの正常範囲は、血液中4~15μg/L、尿中1~8μg/L、および血清中0.4~0.85μg/Lであるが、曝露のバイオマーカーとしての尿および血清マンガンの有用性は限られている[121,122]。血中マンガン濃度は約40日の半減期を持ち[123]、女性の性、若い年齢、およびアジア系の出身者で高くなる[124,125]。

マンガン暴露源

一般の人のマンガンの主な摂取源は食事である。マンガンは、全粒穀物、米、ナッツ類、葉野菜などの植物性食品に豊富に含まれている。肉、魚、鶏肉、卵、および乳製品を含む動物性食品は、この栄養素を欠いている[126]。マンガンの1日の摂取量は通常2~6mgの範囲であり、そのうち~1~5%は通常吸収される[127]。必須栄養素と強力な毒性物質としてのマンガンの二重の役割のため、全身のマンガンレベルは、ホメオスタシス機構[128]を介して金属の腸管吸収と排泄を調節することによって厳密に制御される。これまでのところ、ヒトにおける高食事性マンガン摂取によるマンガン毒性は報告されていない[129]。

マンガン毒性は、一般的に飲料水または空気中の高い暴露レベルに起因する。マンガンは、工業プロセスや商用製品に広く使用されている。マンガンへの過度の職業暴露は、鉱業、溶接、鉱石加工、乾電池製造、および有機化学的殺菌剤の使用において最も一般的である[130-133]。マンガン毒性は、全非経口栄養療法を受けている患者 [134,135]、肝性脳症の患者 [136]、およびエフェドロン(メタサイノン)の乱用者 [137]など、排泄系の障害または未発達な状態からも生じうる。

脳および神経細胞へのマンガンの輸送

マンガンの血流への吸収と脳への移動

マンガンは、脳をはじめとする様々な体の組織に吸収されて運ばれる。食事性マンガンは腸から吸収され、BBBを越えることができる。血液-脳脊髄液関門もまた、脳のマンガン取り込みの主要なインターフェイスである可能性がある[138]。空気中のマンガンは、肺系を通って全身循環に、または嗅覚神経系を通って脳に吸収される。鼻-脳経路はBBBを迂回し、脳との直接接触を可能にする;したがって、空気中のマンガン曝露は神経毒性の主要な懸念事項となっている[139]。BBB、脳脊髄液、または鼻脳経路を介した3つの主要な経路が脳にマンガンを輸送する一方で、マンガンが脳に吸収されて分布するメカニズムはよく理解されていない。

細胞内へのマンガン輸送

マンガンの本質的でありながら毒性のある性質から、マンガンの体内濃度を適切に維持するためには、正確なホメオスタシス機構が必要である。いくつかのトランスポーターが脳内へのマンガンの輸送に関与しているが、それらのほとんどは鉄や亜鉛などの他の必須金属も輸送しており、生理学的な文脈で厳密にテストされていない。

最近の遺伝子研究により、溶質キャリアファミリー30,メンバー10(SLC30A10,SLC39A14,SLC39A8)の3つの金属イオン輸送体がマンガンの恒常性維持に不可欠であることが明らかになった。SLC30A10の機能喪失突然変異は、血中マンガン濃度の上昇、肝臓と脳へのマンガン蓄積、およびパーキンソン病の患者で報告されている[140-142]。SLC30A10欠損マウスでは、血液、肝臓、脳にマンガンが過剰に蓄積する[143]。SLC30A10は細胞表面に局在するマンガン排出トランスポーターであり、パーキンソン病の原因となる変異はその細胞内輸送および排出活性をブロックする[144, 145]。同様に、SLC39A14の変異は、血中マンガン濃度が高く、脳内にマンガンが蓄積しているが肝臓には蓄積していない患者、および若年発症ジストニア-パーキンソン病の患者で報告されている[146]。Slc39a14欠損マウス[147-149]は、脳内のマンガン蓄積を含むこれらのヒトの表現型を再現しているが、肝臓では再現していない[147-149]。一方、SLC39A8の機能喪失変異は、血液中の重度のマンガン欠乏症患者で報告されている[150-152]。また、SLC39A8誘導性グローバルノックアウトマウスおよび肝臓特異的ノックアウトマウスでは、血中および複数の組織でマンガン濃度が異常に低下したことが報告されている[153]。SLC39A8は細胞表面のマンガン取り込みトランスポーターであり、疾患に関連した突然変異はその取り込み活性を阻害することがわかった[154]。まとめると、SLC30A10,SLC39A8,およびSLC39A14はマンガンレベルを維持するために必要であるが、脳のマンガン恒常性および輸送におけるそれらの役割はほとんど不明のままである。

マンガンと鉄は原子質量、半径、電子構造が類似しており、輸送機構を共有している。DMT1はマンガンの主要な輸入業者である[155-157]。しかし、DMT1を欠損したベオグラードラットは、野生型ラットと同程度の脳内マンガン濃度を示した[158]ことから、DMT1はマンガンの主要な脳内トランスポーターではない可能性が示唆された。食事性鉄欠乏はラットの嗅覚上皮におけるDMT1の発現を増加させ、その結果、ラジオ標識54Mnの単回投与後に血中マンガンが上昇した[159]。食事性鉄欠乏は、DMT1のアップレギュレーションを介してマンガンの取り込みを増加させ、ラットとヒト神経細胞株の嗅球でアポトーシスを増強させる[160]。鉄の輸出業者であるフェロポルチンもまた、細胞から鉄とマンガンの両方を輸出することができる[161, 162]。フェロポルチンを欠損したフラットアイアンマウスはマンガン代謝に障害があり[163]、脳内にマンガンや鉄を含む他の金属を蓄積する[164]。フェロポルチンは鉄に加えてマンガンを輸出し、ドーパミン作動性SH-SY5Y細胞におけるマンガン誘発毒性および酸化ストレスから保護する[165]。神経細胞はトランスフェリン取り込み機構を介してマンガンを獲得する可能性がある[166]。DMT1はFe2+やMn2+などの2価金属を輸送するが、Fe3+やMn3+などの3価金属の取り込みにはトランスフェリン-トランスフェリン受容体(Tf-TfR)系が関与している[167,168]。

マンガンとアルツハイマー病との関連実験研究

マンガン曝露と一般的な神経毒性

マンガン誘発性神経毒性はよく研究されている。その背景にあるメカニズムには、酸化ストレス、ミトコンドリア機能不全、オートファジー機能不全、細胞内有毒代謝物の蓄積、およびアポトーシスが含まれる[169-171]。ミトコンドリアは、アルツハイマー病を含む加齢に関連した神経変性疾患において重要な役割を果たしている[172]。ミトコンドリアの機能不全は、ミトコンドリアの活性酸素種産生を介してアルツハイマー病の発症に関与している[173,174]。マンガンは脳のミトコンドリアに蓄積するが、その排出は非常に遅い[175,176]。MnSODはミトコンドリアに位置する強力な抗酸化酵素である。MnSOD活性は老化過程で低下する[177]。過剰なマンガンはMnSOD活性を損なう可能性があり、その結果、活性酸素種の産生が増加し、最終的にはミトコンドリアの機能不全につながる[178]。

マンガンとアルツハイマー病経路の調節障害

マンガン曝露による一般的な神経毒性に加えて、マンガンはアルツハイマー病病理に関与している。酸化ストレスとアミロイドβ病理との因果関係を調べるために、部分的にMnSOD欠損マウス(MnSODノックアウトの1対立遺伝子)を、二重に変異したヒトAPPを過剰発現するマウスと交配させた[179]。MnSODの部分欠損は酸化ストレスを誘導し、脳のアミロイドβレベルとアミロイドβプラークを増加させた[179]。対照的に、MnSODの過剰発現は、アミロイドβに対する抵抗性を改善し、プラーク形成を遅らせたり、プラーク分解を増加させたりし、アルツハイマー病表現型を著しく減衰させた[180]。さらに、APP/PS1マウスモデルでは、年齢に依存して脳内にアミロイドβが蓄積し、MnSOD活性の低下に伴うミトコンドリア機能の低下が加速している[181]。これらの研究は、マンガンが誘発されたミトコンドリア機能不全とアルツハイマー病の病態生理における酸化ストレスとの間の密接な関係を示唆している。

マンガンは、Cu2+およびZn2+イオン[183, 184]と同様に、常磁性プローブとしてMn2+イオンを用いたアミロイドβ/ミセル研究[182]で実証されたように、アミロイドβ1-40のN末端のリガンドに特異的に結合する。ミリモルからマイクロモルの範囲でアミロイドβ1-40のN末端に結合するMn2+イオン間の弱い結合親和性が核磁気共鳴分光法を用いて確認された[185]。アミロイドβに結合する追加の金属Mn2+イオンの発見は、アルツハイマー病におけるCu2+とZn2+イオンの以前によく定義された役割よりも、より複雑なアルツハイマー病の金属化学を明らかにした。高レベルのマンガンは、培養ニューロンとげっ歯類の脳の両方でアミロイドβに関連した神経毒性を誘導する[186]。安定的に野生型PS1とスウェーデン変異APP(APPsw)の両方を発現するマウスN2a神経芽腫細胞をマンガンで処理した場合、用量依存性の神経毒性とアミロイドβレベルの増加につながった[186]。さらに、高レベルのマンガンは、アルツハイマー病のAPP/PS1マウスモデルにおいて、アミロイドβに関連した認知障害を誘発した[186]。この研究はさらに、障害されたアミロイドβ分解に関連する可能性のあるメカニズムを実証した;高マンガンは、アミロイドβPPの発現を変化させることなく、アミロイドβ分解に関与する2つの主要な酵素、ネプリリシンおよびインスリン分解酵素の発現を減少させる[186]。さらに、マンガンキレート剤は脳内のマンガン濃度を低下させ、ADモデルのアミロイドβペプチドの減少とともにADモデルの認知機能を回復させたことから、マンガンキレート療法がアルツハイマー病病因の介入のための可能性のある戦略であることが示唆された[186]。さらに、マンガンへの曝露はタウの高リン酸化を引き起こす可能性があり[187]、これはアルツハイマー病における重要な臨床構造変化の1つである神経原線維のもつれの形成につながる可能性がある。マンガンはアミロイドβと親和性があり、高レベルのマンガンへの暴露は脳内でのアミロイドβの蓄積を加速させ、それによってアミロイドβ神経毒性を増加させ、疾患の進行を加速させる可能性がある。

3.3~5.0mg/kgのマンガンを週1回、10ヶ月間投与したシノモルグスザルにおいて、前頭皮質遺伝子発現プロファイリング実験が行われた[188]。マンガン処理は、合計6,766個の遺伝子のうち61個の遺伝子をコントロールと比較してアップレギュレートさせた。最も高度にアップレギュレートされた遺伝子は、アルツハイマー病に関連するAPPファミリーのメンバーであるアミロイドβ前駆体様タンパク質1(APLP1)であった[188]。免疫組織化学はAPLP1の発現増加を確認し、マンガン処理された前頭前野においてアミロイドβびまん性斑を明らかにした[188]。前頭皮質によって媒介される神経学的機能は、マンガン曝露動物において影響を受け、これらの同じ動物における視覚空間的連想学習障害の更なる説明を提供する[189]。マンガン誘発性神経毒性は、アミロイドβPPと重鎖フェリチンのトランスレーショナル阻害に起因している可能性が高く、過剰な鉄の蓄積と神経毒性のある酸化ストレスを悪化させている[190]。

マンガン曝露とアルツハイマー病の疫学的研究

アルツハイマー病の死後脳マンガン濃度

正常なヒトの脳におけるマンガンの生理的濃度は、5.32~14.03 ng Mn/mgタンパク質であると推定されており、これは20.0~52.8 μM Mnに相当する[191]。哺乳類では、マンガン誘発性神経毒性は、脳内のマンガン濃度が~3倍上昇したときに発生し、これは15.96~42.09 ng Mn/mgタンパク質または60.1~158.4 μM Mnに相当する[191]。これらの計算は、脳内のMnレベルが狭い生理的範囲内で厳密に制御されなければならないことを示唆している。

アルツハイマー病患者と健常対照者の脳内マンガン濃度を測定した研究はほとんどなく、さまざまな結果が報告されている。1つの以前の研究では、機器中性子放射化分析[192]、広大な範囲の材料[193]の金属濃度を決定するための核プロセスを使用して、アルツハイマー病および高齢化参加者のヒトの脳内のマンガン濃度を測定した。すべての脳領域のマンガンレベルは、両方のグループ[192]で大脳基底核で検出された最高のマンガンレベルでコントロールとアルツハイマー病被験者(0.261μg/g対0.245μg/g)の間で異なっていなかった。対照的に、頭頂皮質と小脳[194]の2つの脳領域では、金属濃度は、様々な微量元素[195]を定量するための確立された方法であるICP-MSによって測定された。マンガンの高いレベルは、対照群と比較してアルツハイマー病脳の頭頂皮質で観察された[194]。

異常なマンガン濃度は、アルツハイマー病で指摘されており、その病因の役割を果たしている可能性がある。アルツハイマー病脳は集中的な酸化ストレス下にあり[196]、MnSODはアルツハイマー病の進行に役割を果たしている。MnSODはアルツハイマー病患者の大脳皮質と海馬に局在している[197]が、MnSODがアミロイドβプラークの形成に関連していることを示唆している。アルツハイマー病患者の脳では、MnSODの発現は増加しているが、酵素活性は低下している[198]。まとめると、これらの研究は、脳のマンガンおよびMnSODの変化がアルツハイマー病の病理に寄与している可能性を示唆している。

マンガン曝露と認知機能低下、認知症、アルツハイマー病の疫学的研究

研究では、マンガン曝露と認知機能との関連を調べた(表3)。マンガンは通常、血液、毛髪、飲料水、または空気中で測定された。毛髪[199]、血液[200-202]、または毛髪と血液のバイオマーカー[203]の両方を使用した研究では、成人のマンガンレベルと認知機能障害との間の有意な関連が報告されている。

表3 マンガン曝露とアルツハイマー病または認知機能低下に関する疫学文献要約

職業上のマンガンの設定では、露出は環境の設定よりも通常高い。職業暴露を持つ者は、注意と集中力、記憶、視覚空間機能、言語学習、および幹部と他の認知機能の障害を報告しており、マンガン血中濃度は認知機能[202]との用量効果関係を持っている。ケベック州の環境マンガン暴露に続いて、マンガン血中濃度が高い女性は視覚記憶のスコアが低く、マンガン血中濃度が高い男性は視覚と言語テストのスコアで初期学習と想起、またはその両方が不良であった [200]。マンガン鉱山地区内に住むメキシコの農村部の2つのコミュニティでは、マンガン血中濃度の高さはMMSEの認知機能の低レベルと関連していた [201]。また、メキシコの鉱山地区では、大気中のマンガン濃度が成人の注意力障害と関連していた [204]。ブラジルのフェロマンガン合金工場の環境では、母親の毛髪マンガンはRaven’s Progressive Matrices [203]で測定された非言語認知能力と否定的に関連していた。ブラジルのフェロマンガン精錬所の近くにある2つのコミュニティでは、毛髪と爪のマンガン濃度は視覚的ワーキングメモリと知能と逆に関連していた [199]。マリエッタとイーストリバプール、オハイオ州、米国に居住する成人を対象とした横断的研究では、産業用ソースからの高レベルの環境空気中マンガンに曝露されていたが、マンガン曝露は作業記憶、視覚空間記憶、および言語能力の低下と関連していた [205]。これらの研究を合わせると、高レベルのマンガンへの暴露は成人の認知能力の低下につながることが示唆されている。

マンガン曝露とアルツハイマー病との関係を具体的にテストした研究はほとんどなく、結果は一貫性がなかった。レトロスペクティブな生態学的研究では、ケベック州のアルツハイマー病の臨床例では、出生地の住宅の土壌中マンガン濃度が市の平均値と比較して高かった [63]。40人の中国の高齢者では、全血中マンガン濃度は認知機能(MMSEおよびClinical Dementia Rating Scaleスコア)および血漿アミロイドβと相関していた [186]。これらの結果は、高マンガン曝露がアルツハイマー病の病態や認知機能障害に関与している可能性を示唆している。対照的に、836例の症例と1,254人の健常対照者を含む17の研究に基づくメタアナリシスでは、アルツハイマー病患者は対照者と比較して血清マンガン濃度が低いことが明らかになった[206]。この研究では、軽度の認知障害を有する患者は対照群と比較して血清マンガン値が低いことも明らかになった。これらの所見は、マンガンがアルツハイマー病の危険因子である可能性を示唆している。しかし、含まれた研究のほとんどがサンプルサイズが小さく、サンプリング方法や金属分析が異なっており、食事性マンガン分析が行われていなかったため、これらの知見は注意して解釈されるべきである。

マンガンとアルツハイマー病-パーキンソン病の重複症例との潜在的な関連性

マンガンはアルツハイマー病の病理学[119,186]に影響を与え、マンガンはパーキンソン病[207,208]との十分に確立された関係を持っている。アルツハイマー病とパーキンソン病の両方が重なるケースでは、マンガンの寄与についてはほとんど知られていない。アルツハイマー病とパーキンソン病は、病理学的および臨床的特徴において実質的に重複する2つの最も一般的な神経変性疾患である。軽度の認知機能障害は、アルツハイマー病への進行リスクとパーキンソン病への進行リスクに関連している[209, 210]。臨床的には、アルツハイマー病患者の約30%がパーキンソン病を発症し[211]、これらの患者の高い割合でレビー小体を有する[212]。パーキンソン病患者の50%以上が最終的に認知症を発症する [210]。アルツハイマー病症例の50%まではレビー小体へのα-シヌクレイン凝集を示し[213-215]、アルツハイマー病またはパーキンソン病患者の脳脊髄液も同様のα-シヌクレインレベルを有する[216]。レビー小体-アルツハイマー病を伴う認知症患者は、典型的にアルツハイマー病のみの患者よりも加速した認知機能障害を示す[217, 218]。レビー小体とアルツハイマー病の病態を伴う認知症を発症するトランスジェニックマウスは、アミロイドβ、タウ、およびαシヌクレインの病態の劇的な亢進に関連した認知機能の低下を示す[219]。

ATP13A2(PARK9)遺伝子は、パーキンソン病とアルツハイマー病の混合症例にマンガンを結びつける興味深い因子である。ATP13A2の変異は、常染色体劣性の若年性パーキンソン病であるKufor-Rakeb症候群の患者で同定され、超明確なアップゲイズ麻痺と認知症を特徴としている[220]。ATP13A2は、マンガンを含む金属の細胞内への輸送に関与していることが示唆されている[221]。ATP13A2の過剰発現は、細胞内マンガン濃度を低下させ、マンガン誘発性神経毒性および細胞死から細胞を保護する[221]。レビー小体型疾患の患者は、すべてのレビー小体型疾患の症例において、α-シヌクレインおよびアミロイドβの増加と相関するATP13A2タンパク質レベルの低下を有していた[222]。パーキンソン病とアルツハイマー病の病因におけるマンガンの役割を考えると、パーキンソン病とアルツハイマー病の重複症例にマンガンを結びつける潜在的なメカニズムを決定するためのさらなる研究が必要である。

マンガンの概要

マンガンは、主に食事から摂取する必要不可欠な金属である。しかし、吸入による高レベルの金属への暴露は、脳内マンガン蓄積とマンガン症として知られるパーキンソン病様の障害を引き起こす可能性がある。食餌性マンガンはBBBを通過するが、吸入されたマンガンは嗅覚輸送経路を介して吸収され、その結果、脳内に金属が蓄積される。動物モデルでは、過剰なマンガンは、障害されたMnSODを介して酸化ストレスを引き起こし、アミロイドβ蓄積とタウリン酸化を含むアルツハイマー病病理を引き起こす。ヒトの疫学研究では、マンガンはアミロイドβを結合し、臨床アルツハイマー病との前向きな関連はまだ実証されていないが、上昇したマンガン曝露は認知機能の低下と関連している。マンガンへの極端に高い暴露は、特定の神経変性疾患であるマンガン症と関連している。マンガン暴露の神経学的効果は、追加の必須金属のレベルに依存する。

結論

認知症と関連する認知症は現在のところ不治の病であり、公衆衛生上の大きな課題となっている。現在、世界中で5,000万人の認知症患者がいると推定されており、2050年には1億5,200万人に達すると予測されている[3]。アルツハイマー病および関連する認知症は、高齢化した集団で発症する可能性が高い。高齢化人口の増加に伴い、特に発展途上国での疾病負担は甚大なものとなっている。アルツハイマー病と関連する認知症に対する無作為化薬理試験はほとんど成功しておらず[5]、試験研究者は疾患の危険因子を特定することの重要性を強調している[7]。修正可能な危険因子を特定することは、アルツハイマー病と関連する認知症の予防に不可欠であり、公衆衛生に大きな影響を与えるであろう。アルツハイマー病と関連する認知症の危険因子として考えられるのは、鉛、カドミウム、マンガンなどの重金属への曝露である。

金属である鉛、カドミウム、マンガンは自然に発生し、環境中に残留する。鉛とカドミウムは、人体に必要な生物学的目的を持たない非必須金属であり、暴露レベルの増加に伴って重篤な悪影響が観察されている。一般住民は主に鉛系塗料のハウスダストや鉛管からの飲料水を介して鉛にさらされており、一般住民は主にタバコの喫煙や食事を介してカドミウムにさらされている。マンガンは正常な生理学的プロセスに不可欠な金属であり、一般の人々は主に食事を通じてマンガンにさらされている。有害影響は、低すぎるか高すぎるかのいずれかであるマンガンの暴露で発生する可能性がある。

鉛、カドミウム、およびマンガンへの暴露は、私たちの環境でユビキタスであり、私たちの体内に格納されている。鉛、カドミウム、およびマンガンは、カルシウムと鉄のための通常の輸送と同様に、内因性の二価金属トランスポーターシステムを使用して、細胞内や体内の周りに輸送することができる二価金属である。高齢者は、鉛がより一般的に市販品に使用されていた時代からの歴史的な鉛曝露を骨に抱えている。高齢者はまた、腎臓でのカドミウムの長い半減期に起因するカドミウムの高い身体負担を保持している。マンガンも同様に組織、特に骨では半減期がかなり長く、脳に蓄積する。

鉛、カドミウム、およびマンガンは、アルツハイマー病の病理に寄与するために複数の経路を介して作用する神経毒性物質であることがよく知られている。細胞および動物モデルシステムでは、鉛、カドミウム、またはマンガンの治療は、ニューロンにおいて酸化ストレス、神経炎症、およびアポトーシスを誘導する。さらに、これらの金属で処理された動物モデルでは、記憶障害と同様に脳内のアルツハイマー病関連の病理学的特徴(アミロイドβとタウのもつれ)が観察されている。ヒトの疫学的研究では、鉛、カドミウム、マンガンが成人の認知機能障害と認知機能低下に関連していることが一貫して示されている。縦断的なヒト疫学研究では、特にアルツハイマー病の鉛やマンガンへの暴露を評価していない。米国NHANESからのデータを使用して2つのヒト研究では、カドミウム暴露とアルツハイマー病死亡率との間の可能性のあるリンクを報告した。鉛、カドミウム、およびマンガンは、神経細胞の毒性経路を特徴としているが、モデルシステムでは、アルツハイマー病関連の病理学と記憶障害を引き起こし、高齢者の認知機能の低下に関連付けられているが、ヒトでは、これらをアルツハイマー病にリンクする証拠は非常に限られている。これらの暴露に起因するリスクの割合を確認し、推定するために、質の高い時間経過の暴露データとアルツハイマー病の偶発例を持つより多くの縦断的な疫学研究が必要である。

高齢者は、加齢に伴い、鉛、カドミウム、マンガン関連の認知機能の低下が加速する。鉛、カドミウム、マンガンへの広範で世界的な曝露を考えると、アルツハイマー病と関連する認知症のリスクのわずかな増加でさえも、疾病の負担に大きな人口影響を与えることになるだろう。鉛、カドミウム、マンガンへの曝露に起因する可能性のあるアルツハイマー病と関連する認知症のリスクを低減するために、曝露管理を検討すべきである。既知の神経毒性物質と疑われるアルツハイマー病および関連する認知症の危険因子である鉛、カドミウム、マンガンへの曝露レベルを修正することは、疾病予防のための公衆衛生上の優先事項であるべきである。