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Heavy metal toxicity: An update of chelating therapeutic strategies
概要
目的
本レビューでは、重金属の毒性、現在利用可能な治療法、およびその管理のためのキレーション療法の役割と有効性について説明する。
概要
重金属は様々な生物学的プロセスに必要であるが、過剰になると有害になる。具体的には、フリーラジカルを発生させ、抗酸化物質レベルを低下させることで酸化ストレスを誘発する。また、重金属はタンパク質やDNAの確認を変化させ、その機能を阻害する。金属毒性の治療には、キレーション療法が一般的に用いられている。キレーションは、中心となる金属原子/イオンとリガンドとの相互作用により、複雑なリング状構造が形成される化学的プロセスである。リガンドにはドナーイオン/分子があり、このイオン/分子は一対の電子を持ち、一価から多価になることがある。各金属はリガンドとの反応性が異なるため、各金属に応じたキレート剤が必要となる。キレート剤と抗酸化剤との併用療法は予後の改善につながった。
結論
重金属中毒は、鉱業、製錬、工業、農業、下水廃棄物などのため、一般的な健康問題である。重金属は適切なキレート剤で処理することにより、効率的に体内から排泄することができる。
略語
Cr、クロム、Pb、鉛、Cd、カドミウム、Hg、水銀、Cu、銅、Zn、亜鉛、As、ヒ素、Fe、鉄、Co、コバルト、Mn、マンガン、DMSA、ジメルカプトコハク酸。DMPS、2,3-Dimercapto-Propanesulphonate; BAL、英国の抗ロイサイト; Cana2-EDTA、ナトリウム-カルシウムEDTA; DFO、デフェロキサミン; BBB、血液-脳関門; WD、ウィルソン病
1. 序論
1.1. 重金属
これらは密度が5g/cm3を超える無機元素である[1]。一般的な重金属の例としては、クロム（Cr)鉛（Pb)カドミウム（Cd)水銀（Hg)銅（Cu)亜鉛（Zn）などがある。また、物理的・化学的性質が類似しているため、ヒ素（As）もこのグループに含まれる。あまり一般的でない重金属には、鉄（Fe)コバルト（Co)マンガン（Mn）がある。重金属は、その毒性により、必須重金属と非必須重金属の2つのグループに分類された。
(1) 必須重金属とは、低濃度では無害か、または比較的無害度が低い重金属（Zn、Cu、Fe、Co）のことである。(2) 非必須重金属は、低濃度でも毒性が強い（Cd、Hg、As、Crなど）。
1.2. 生物学的プロセスにおける必須重金属の役割
必須重金属は、様々な生物学的プロセスにおける補酵素である。例えば、Cu、Zn、Fe、Coは、酸素利用、細胞増殖、多数の酵素反応、生体の二分子合成、免疫などに重要な役割を果たしている[2-5]。鉄はヘモグロビン、ミオグロビン、チトクロム（a、b、c)カタラーゼ、アコニターゼ、コハク酸脱水素酵素、アルデヒドオキシダーゼ、ペルオキシダーゼ、トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼおよびより多くの酵素で発見されている[4,5]。銅はチロシナーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、チトクロームc酸化酵素、セルロプラスミン、ドーパミン-β-hy-doxylase[2,6]に必要である。亜鉛は、タンパク質の折り畳み、構造や構成の変化、活性のほか、DNA合成、男性の生殖能力、成長ホルモンにも必要とされている[3,7]。コバルトはビタミンB12の合成に不可欠である[8]。
1.3. 重金属のホメオスタシス
必須重金属のホメオスタシスは、体内での金属イオンの取り込み、分配、貯蔵、排泄に関与するタンパク質トランスポーターのシステムを介して慎重に制御されている[9,10]。また、核生物の液胞系もまた、金属イオンを貯蔵し、分泌経路を介していくつかの細胞膜に輸送することで、金属の恒常性維持に重要な役割を果たしている。さらに、ペルオキシソーム、葉緑体、ミトコンドリアなどの小器官も金属イオンの貯蔵庫としての役割を果たしており、それぞれの輸送・貯蔵システムを利用して全体の恒常性維持に貢献している[9-15]。
銅は、Ctr1を含む多くのトランスポータータンパク質によって制御されている。
Ctr2,Atox1,CCS、Cox1,セルロプラスミン、ATP7A、ATP7B、me-tallothioneins。ATP7AとATP7B遺伝子の変異は、それぞれメンケス病とウィルソン病（WD）を引き起こした。メンケス病は銅欠乏症であるのに対し、WDは肝臓、脳、その他の臓器に銅が蓄積することを特徴としている[16,17]。
鉄の恒常性は、トランスフェリン、セルロプラスミン、ヘーヘスチン、フェルロポーチン、二価金属トランスポーター1（DMT1）によって制御されている。鉄の調節がうまくいかないと、鉄欠乏性貧血、ヘモクロマトーシス、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症を引き起こす可能性がある[17-19]。
亜鉛の恒常性は、様々な亜鉛トランスポーターファミリー（ZnTおよびZIP）とメタロチオネインの複合活性によって制御されている。ZnTファミリーは細胞内の亜鉛濃度を低下させるのに対し、ZIPファミリーは細胞外から細胞質に亜鉛イオンを輸入する[20,21]。
1.4. 重金属汚染
電子廃棄物[22]、化石燃料の燃焼[23]、都市廃棄物の処分、鉱業や製錬、肥料、農薬、下水の使用[24-26]などにより、水や土壌中の重金属汚染がここ数十年の間に急速に増加している。重金属は非生分解性の汚染物質であり、非必須重金属（As、Hg、Pb、Cd）の低濃度であっても、生きている動物にとっては致死的である可能性がある。
Zn、Cu、Feなどの必須金属は、それらが閾値レベルを超えるレベルで存在する場合、毒性を持つ可能性がある[14,27-29]。米国環境保護庁（USEPA）は、それらの残留性と不可逆的な毒性特性のため、Cr、Cd、Hg、Cu、Pb、およびヒ素を優先制御汚染物質としてリストアップしている。
1.6. 重金属の毒性
ヒトの体内に重金属が蓄積すると、様々な臓器、特に呼吸器系、神経系、生殖器系、消化器系に重篤な損傷をもたらす [13,14,30,31]。
1.6.1. 必須重金属毒性
Zn、Cu、Feなどの重金属は、様々な酵素やタンパク質の適切な機能に必要である。しかし、同じ金属が閾値以上のレベルで蓄積すると、毒性を持つようになる。これは、反応性窒素・酸素種（RNS; ROS）の発生を誘導し、その結果、血漿膜中の脂質の過酸化を引き起こす。遷移金属のFeとCuは、フェントン様反応を介してヒドロキシルラジカルのフォーメーションを触媒する[11,32]。また、これらの金属は、DNAやタンパク質と反応し、機能低下を引き起こす可能性がある。
さらに、RNSや活性酸素は電子輸送系を阻害する可能性がある。さらに、これらの金属イオンが細胞質に過剰に存在すると、細胞内の酸化還元平衡を阻害し、細胞質のpHやタンパク質のコンフォメーションの変化を誘発し、タンパク質の機能を阻害し、最終的には細胞機能障害やアポトーシスや壊死を引き起こす可能性がある。これらの金属イオンはまた、チオール、イミダゾール、タンパク質のカルボキシル基などの官能基の硫黄、ニトロゲン、酸素原子と相互作用する[28,33,34]。
金属は、シグナル伝達経路の調節、多くの転写因子の活性化/抑制、細胞分裂経路やアポトーシス/壊死経路の調節、ナトリウムおよびカルシウムイオンの恒常性を変化させることにより、細胞の成長、増殖、発生を妨害する[29,35-37]。これらの生体金属のメオスタシスの異常も神経障害と関連しており、これらの状態でのキレーション治療は予後を改善する可能性がある[38,39]。
1.6.3. 非必須重金属毒性
As, Cd, Hgは酸化還元不活性金属であり、スーパーオキシドジスムターゼの酵素活性を阻害したり、抗酸化物質を還元したり、タンパク質の-SH基と結合したりすることで酸化ストレスを誘発する。ヒ素は三価状態で存在し、酸化還元反応により酸化ストレスを誘導する。
また、多価状態のため、メチル化反応や酸塩基反応にも影響を与える。鉛はフリーラジカルの発生と細胞の抗酸化力の低下により酸化ストレスを誘発する。As、Cd、Hgへの出生前暴露は、神経発達障害や脳機能障害を引き起こす可能性がある[11,29,31,40,41]。
2. 金属キレート剤
キレーション療法は重金属中毒の主な治療法である。キレーションとは、配位子のイオン/分子が環状または環状構造の配位結合を介して中心の金属原子/イオンに結合するプロセスである。リガンドとは、金属原子/イオンと共有結合を形成するために一対の電子を供与することができる2つ以上の原子を有するイオンまたは分子のことである。配位子と共有原子との結合の性質に基づいて、配位子は3つのタイプに分類される。
A］単座（1個のドナー原子;例えば、Cl-、NH3,H2O)［B］二座（2個のドナー原子;例えば、C2O42-)および［C］多座（2個以上のドナー原子;例えば、EDTA）である。つの異なる原子を介して中心原子に結合することができるが、一度に1つの原子としか結合することができないリガンドは、アンビデンテートリガンド（例えば、SCN-）として知られている。
多座配位子は、5〜6員環錯体を形成し、これは、一座配位子-金属錯体よりも安定である。これらの錯体の安定性は、配位子と金属イオンの相互作用によって変化する。水銀や鉛の金属イオンは、酸素配位子よりも窒素や硫黄に対する親和性が高く、カルシウム原子に対する親和性は逆である。このような親和性の違いが，キレート剤の選択の基本原理である [31,39,41,42]。
2.1. 良好なキレート剤の特徴
良好なキレート剤は、化学的に不活性で毒性のない金属原子/イオンとのコンプレックスを形成する。
さらに、優れたキレート剤は、生体内の臓器との相互作用なしに容易に体外に排泄されることができる。また、それらは、細胞膜に入り込んで細胞内の有害金属を除去する能力を有する。
これらの薬剤は、経口、静脈内、または筋肉内に投与することができ、通常の体内リガンドよりも金属に対する親和性が高い。良好なキレート剤はまた、所望の体内金属よりも有毒金属に対する相対的に高い親和性を有し、内因性リガンドと競合することができる。
最後に、良好なキレート剤は、体液のpHでそのキレート特性を保持し、体内での分布は有毒金属のそれと同じである。神経毒性の場合、親油性が高く、低分子サイズのキレート剤はBBBを容易に越えることができるため好ましいとされている[31,39,41,43-45]。
2.2. 一般的なキレート剤
2.2.1. ジメルカプロール
この化合物は、英国のアンチ・ルイサイト（BAL）としても知られており、2つの-SH（スルフヒドリル）基と1つの水酸基を含み、ヒ素、水銀、鉛、金に限って使用されている。この化合物を用いたキレート化は、チオール基との金属原子/イオン結合を介して安定した金属-リガンド複合体を形成し、後に腎臓を介して排泄される。BALはAs(III)およびPb(II)と反応して安定な5員環複合体を形成する[39,41]。表1）。
2.2.2. 3-ジメルカプトプロパンスルホネート（DMPS）
この化合物はBALの水溶性アナログであり、ヒ素と水銀の毒性の管理に一般的に使用されている[46-48]。DMPSは1つのスルホン基と2つのチオール基を含んでいる。DMPSは水溶性のため、血液脳関門（BBB）を通過することが難しく、ラットの脳組織から水銀や鉛を再分配することができない。しかし、DMPS化合物は腎臓から沈着した水銀を除去する[41]。DMPSはジメルカプロールに比べて副作用が少ない[39,49]。
2.2.3. ナトリウム-カルシウムEDTA（CaNa2-EDTA）
この化合物は、主に鉛中毒の治療に使用される。一般的なキレート剤の一般名と化学式の一覧である。
この化合物のカルシウム原子は、金属イオンで置換されて水溶性複合体を形成し、腎臓を介して除去される[41,50]。動物では、CaNa2EDTAは脳の総鉛レベルを効果的に低下させない[51]。むしろ、軟部組織の貯蔵物から鉛を除去し、より少ない程度ではあるが、亜鉛、銅、鉄などの内因性金属の排泄を増加させる[39,50]。
2.2.4. デフェロキサミン（DFO）
有機化合物で、炭素数25個、3個のヒドロキサム酸基を含む。3価のイオンと強い結合を形成し、他の金属との親和性が低いのが特徴である。この性質を利用して、鉄やアルミニウムに対してより特異的なキレート剤となっている。鉄とアルミニウムイオンと結合してフェリオキサミンとアルミノキサミン化合物を形成し、それぞれ腎臓を経由して排除される安定な複合体となる。多重輸血やターラセミアなどの遺伝性疾患では鉄過剰症になることがあり、DFOは医薬品として使用されている[18,39,41,52]。
2.2.5. ペニシラミン
この化合物は、主に体内から余分なCuを除去するために使用される。ウィルソン病（WD）は、Cu代謝のまれな常染色体劣性疾患である。この病気では、Cu は肝臓、脳、および他の器官の組織に蓄積する。ペニシラミンはWDの治療に一般的に使用されているが、WD患者の20～30%に神経学的状態の悪化をもたらす。このような場合には、塩酸トリエンチンやテトラチオモリブデン酸塩が使用される[53-55]。また、ペニシラミンは、鉛およびヒ素の毒性の治療のための第二、第三のライン剤としても使用されている[39,43,44]。
2.2.6. ジメルカプトコハク酸（DMSA）
サクシマーとも呼ばれるこの化合物は、BALのアナログである。DMSAは2つのカルボン酸基と2つのチオール基を含み、チオール基は金属-リガンド反応に参加する。このコムパウンドは、鉛、水銀、ヒ素の毒性を治療するために使用される。FDAは、小児患者における鉛中毒の治療のためにDMSAを承認した[39,41,56,57]。表 1）。
2.2.7. DMSAアナログ
DMSAの新しい合成アナログ化合物が開発され、その金属結合特性が試験されている。一般的なDMSA類似体は、モノイソアミルDMSA（MiADMSA)モノシクロヘキシルDMSA（MchDMSA)モノメチルDMSA（MmDMSA）である。これらの類縁体はDMSAよりも優れた排泄効果を示した［39］。
2.2.7.1. MiADMSA
DMSA の C5 分岐鎖アルキルモノエステルであり、水溶性で親油性である。親油性であるため、細胞膜を通過して細胞内に入り、重金属を除去することができる[58,59]。最近の研究では、MiADMSAがヒ素[58,60]、鉛[61]、カドミウム、水銀[41]を効率的にキレートアウトすることが示されている。
2.2.7.2. MchDMSA と MmDMSA
MchDMSAはDMSAの環状炭素鎖類似体であり、MmDMSAは直鎖および分岐鎖のメチル基類似体である。いずれも親油性化合物であり、細胞内に浸透する能力を有する。これらのキレート剤はいずれも経口投与することができる。生体内研究では、MiADMSAとMchDMSAの共同投与は、カドミウムおよびヒ素レベルのカドミウムの有意な減少をもたらしたことを示した[39,41,62]。
3. 金属中毒とキレーション療法
3.1. 水銀中毒とキレーション療法
食品は、一般的なpopu-lationの水銀poisingの主な供給源である。魚や歯科用アマルガムは、メチル水銀暴露の主な供給源である。高い魚の消費量を持つ人々は、メチル水銀暴露のリスクが増加する可能性がある。胎児のBBBは、大人のものよりも少ないタイトであり、したがって、母胎の血液中の循環メチル水銀は、胎児の脳に侵入することができる。したがって、妊娠中の女性は、汚染水域から採取した魚の摂取を避けなければならない[63-65]。水銀の毒性は、頭痛、高血圧、振戦、不眠、神経反応の変化、認知機能の障害、筋萎縮と脱力、心臓と腎臓の機能障害を引き起こす可能性がある[39,44,66-68]。[39,44,66–68].
DMSAやDMPSなどのキレート剤は、腎臓を介して水銀を効率的に除去することができる。これらの薬剤は経口投与が可能であり、ジメルカプロールよりも毒性が比較的少ない。さらに、DMSAは、脳領域を含むメチル水銀の除去に優れているように見える。DMPSは脳内のメチル水銀レベルを回収することはできないが、腎臓から効率的に除去することができる[9,39,44,66,66]。9,39,44,66-68]（表1）。
3.2. 鉛中毒とキレート療法
一般の人々は、自動車やバッテリーの製造、再精錬、製錬などの鉛関連産業によって、鉛とその化合物にさらされている。鉛はいくつかの生物学的プロセスを阻害し、神経系、心臓、腎臓、消化管に有害であり、神経系が最も影響を受ける。鉛はまた、子供の脳の発達を阻害し、認知障害を引き起こす。子供たちは、消化管での高い吸収とBBBの透過性のために、低レベルであっても鉛への暴露に対してより敏感である。鉛はCa2+関連の活性を変化させることにより神経伝達に影響を与え、これは興奮毒性をもたらす [69,70]。また、鉛はグリア細胞（アストロサイトおよびオリゴデンドロサイト）活性にも影響を与え、脱髄を引き起こす [40,71]。鉛毒性の臨床症状には、頭痛、貧血、腹部痛、重度の場合は痙攣、昏睡、死亡が含まれる [27,39,72,73]。
サクシマー、BALおよびCaNa2EDTAは、主に鉛のキレートに使用される。CaNa2EDTAは細胞外の鉛を除去するだけであり、BALと併用することで効果が高まる。ラットモデルでは、亜急性鉛毒性に対してCaNa2EDTAとMiADMSAを併用することで、単剤治療に比べて生化学的にも臨床的にも良好な結果が得られた。α-リポ酸とチオールキレート剤を併用すると，ラットの酸化ストレスと脳内鉛濃度が低下することが報告されている[39,40,50,72-75]。(表1)に記載されている。
3.3. カドミウム中毒とキレート療法
人体へのカドミウム暴露は、主に充電式ニッケルカドミウム電池とタバコの使用が原因である。非喫煙者におけるカドミウム暴露の主な経路は食品である。低レベルであってもカドミウムへの暴露は腎臓を損傷し、骨や骨折にも影響を及ぼす可能性がある[76,77]。カドミウム暴露の慢性的影響には、肺障害、骨折、肝機能障害、腎機能障害、生殖機能障害が含まれる可能性がある。カドミウムはアセチルコリンエステラーゼ活性を阻害することで神経系に影響を与える[39,71]。さらに、急性吸入暴露により、インフルエンザ様症状（発熱、悪寒、体の痛み、筋肉痛、関節痛）や肺障害を引き起こす可能性がある。
カドミウムの毒性は、EDTA、DMPS、およびDMSAで治療される。これらのうち、3つのキレート剤であるEDTAが選択される薬である。動物実験では、DMPSよりもDMSAの方が効果的にカドミウムを除去した。試験管内試験および生体内試験での研究では、細胞内のカドミウムを移動させる上でEDTAの方がDMSAよりも優れた効果があることが示唆されている[39,49,78,79,79]。[39,49,78,79]. さらに、EDTAの有効性はまた、腎毒性から保護するグルタチオン[80]などの抗酸化剤の併用により改善される。また、EDTAの効果は、ビタミンEやビタミンCとメチオニン、マンニトール[81]、チアミン[82]、亜鉛[83]などの抗酸化剤[31]の併用によっても増強される可能性がある。
3.4. ヒ素中毒とキレーション療法
食品や飲料水は、ほとんどの人がヒ素に曝露する主な原因となっている。慢性的な曝露は、角質肥大症や色素沈着の変化などの皮膚病変をもたらし、皮膚がんやその他のがんのリスクを増加させる可能性がある。ヒ素粉塵への慢性暴露は、末梢神経障害、末梢血管疾患および肺がんをもたらす [39,40,67,84-86]。
DMSA、DMPS、ペニシラミンなどのキレート剤は、慢性ヒ素毒性において一般的に使用されている。モノシクロヘキシルおよびモノイソアミルDMSAのような長炭素鎖アナログとDMSAを併用すると、DMSA単独と比較してヒ素負荷を熱量化する際の効率が改善されることが示された[40,67,87]。しかし、最近の無作為化プラセボ対照臨床試験では、慢性ヒ素中毒におけるDMPSの使用に対して満足のいく結果が得られた[46]。
3.5. 鉄中毒とキレーション療法
環境への鉄の曝露は、主に鉱業、製造装置、および地方自治体や産業排水を通じて発生する。鉄の汚染は、配管の腐食、地下水システムからの給水、雨水を介した大気からの供給に対応しても発生する。土壌や地下水は、鉄を含む人間の農業廃棄物や産業廃棄物によって汚染されている。鉄鋼部門からの大気汚染は、粒子状の鉄と酸化鉄を含んでいる。鉄毒性の一般的な症状は、嘔吐、下痢、吐き気、腹痛、脱水、嗜眠である[39,88,89]。鉄は通常よく調節されているが、ある状態では、(a)偶発的な過剰摂取、(b)貧血患者における反復輸血、(c)過剰な鉄治療、(d)遺伝的状態（ヘモクロマトーシスまたはターラセミアなど）によって鉄中毒が引き起こされることがある。
鉄キレート剤としては、デフェロキサミン、デフェラシロックス、デフェリプロン、クリオキノールなどが挙げられる。デフェロキサミン、デフェラシロックス、デフェリプロンは、それぞれ六座酸塩、三座酸塩、二座酸塩である。クリオキノールは、BBBを横断することができる小型の親油性分子である。Fe、Cu、Znなどの金属イオンをキレートすることで神経保護作用を示する[39,90-92]。クリオキノールは鉄に対する選択性が曖昧なため毒性がある。定期的に輸血を受けているβ-タラセミア患者には、デフェロキサミン治療が推奨されている[18,93]（表1）。
3.6. 銅中毒とキレーション療法
銅の汚染は主に製造業、鉱業、農業、自治体や工業排水などで発生する。急性銅毒性の症状としては、嘔吐、低血圧、黄疸、胃腸障害を伴う腹痛などがある。長期的な銅への暴露は、肝臓、脳、腎臓を損傷する可能性がある[12,39]。銅毒性とウィルソン病の治療にはペニシラミン療法が一般的に使用されているが[53,55]、ウィルソン病の治療にはテトラチオモリブデン酸塩とトリエンチンも処方されている[44,94]（表1）。
4. キレーション療法の副作用
キレーション治療の期間中、一部の患者では症状の悪化が報告されている。一般的な副作用には、発熱、吐き気、頭痛、嘔吐、高血圧・低血圧、胃腸障害、筋肉痛、注射部位の痛み、灼熱感などがある。重篤な健康被害には、心不全、呼吸困難、呼吸不全、低血圧、恒久的な腎障害、痙攣または痙攣、および低血中カルシウムが含まれる[44,95,96]。治療中は、キレート剤の多量投与を長期間続けると、必須金属の濃度が低下する可能性もあるため、金属濃度に応じた適切な量の薬剤を定期的に投与することが重要である。キレート剤の選択は、金属とリガンドの親和性に応じて指定する必要がある。キレート剤の高用量投与は、体液中の有害金属を急激に増加させ、患者のさらなる悪化を引き起こす可能性がある[39,43]。
5. キレート剤との併用療法
金属毒性の治療にはキレート処理による補助的な抗酸化剤治療が有用である。鉛ポイジングにおけるDMSAとα-リポ酸の併用処理は、酸化ダメージを改善することが判明している[97,98]。さらに、亜鉛と組み合わせたCaNa2EDTAは、改善されたキレート能力を示した。亜鉛とセレンは非必須金属に対する保護能力を示している[39,99,100]。MiADMSAと酸化防止剤（好ましくはチオール部位を有する）との共添加は、慢性ヒ素毒性に対するキレート処理においてより優れた効率を示している[101]。ビタミンEとDMSAまたはMiADMSAの共投与は、より良い結果を示している[97]。
一般的なキレート剤と抗酸化剤（ビタミンEやC、チオール基、亜鉛、セレンなど）の共投与は、脂質の過酸化を最小限に抑え、抗酸化活性を低下させることで酸化ストレスを軽減する。この治療プロトコルは、キレート剤の投与量を減らし、起こりうる副作用を最小限に抑え、より良い臨床的回復を提供するのに役立つ[39,41,102]。
6. 急性重金属中毒に対する代替療法
6.1. 血漿交換/プラズマフェレシス
血漿交換療法は、高い金属毒性がある場合の緊急時の代替療法として使用することができる。いくつかの研究では、血漿交換は無機水銀に対して最も効率的であり、中毒の初期段階でキレーション療法と併用すると有用であることが示されている [103,104]。[103,104].
6.2. 血液透析
この治療プロトコルは水銀毒性の治療に使用されてきたが、効果がないことが判明した[104]。
6.3. 誘発性発汗（またはサウナ療法
発汗は毒素を排泄するための自然なプロセスの一つである。汗の中には、Cd, Ni, Pb, Al, Mn, Coの濃度が増加していることがわかった[105]。
7. 結論
本レビューでは、重金属の毒性、その副作用、および重金属曝露を治療するためのキレート剤の使用の可能性について述べる。重金属への曝露は、鉱業、製錬、工業および農業活動に従事している人や下水に接触している人によく見られる。これらの金属は酸化ストレスを誘発し、酵素やタンパク質の活動を阻害する。さらに、これらの金属への長期暴露は、アポトーシスを介して細胞死を引き起こす可能性がある。また、重金属はシグナル伝達経路に影響を与え、DNA、脂質、タンパク質、酵素、カルシウムイオン、ナトリウムイオンのホメオスタシスの変化を引き起こす。
キレーション剤による金属中毒治療は標準的なプロトコルである。しかし、BALやEDTAはそれ自体の毒性があるため、現在では使用が制限されている。DMSAとDMPSの経口投与は、他のキレート剤よりも毒性が低く、腎臓を介して水銀と鉛を効果的に除去する。ペニシラミンは銅中毒の治療に一般的に使用されている。鉄中毒の治療にはデフェリプロンとデフェラシロックスが推奨されているが、これは毒性が少なく有益な結果を得ることができるからである。併用療法の治療プロトコルは、キレート剤の投与量を減らし、可能性のある副作用を最小限に抑え、より良い臨床成績を得るのに役立つ。
8. 限界
本レビューでは、日常的に使用されているキレート剤のみを取り上げているが、現在臨床試験中の新薬の中には、動物実験で良好な結果が得られているものもある。また、ヒ素、カドミウム、鉛、水銀、鉄、銅などの毒性とその治療法についても取り上げた。このレビューは、適切な薬剤を選択する際の参考になるとともに、選択された金属に対する毒性が低く、特異性の高い薬剤を設計する際の参考になる。