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pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32638045/
応用微生物学とバイオテクノロジー doi.org/10.1007/s00253-020-10708-7
Received: 2020年4月9日／改訂：2020年5月23日／受理。2020年 5 月 31 日
要旨
う蝕、慢性炎症性疾患、糖尿病、肥満など多くの疾患は、コントロールされていない砂糖の消費と関連している。人工甘味料は、いくつかの歯や体の病気の予防のための砂糖代替物として、食品や医薬品産業で一般的に使用されている。また、単純な砂糖の消費を制限するのに役立つ可能性があるため、体重にも好影響を与える。
キシリトールは、一般的に甘味料として使用されている糖アルコールである。キシリトールは、主に植物から化学的に、あるいは農業バイオマスのヘミセルロースを酵母や細菌で発酵させて、天然あるいは人工的に調製されるものである。
このポリオールは、歯の表面に大きな抗歯垢効果をもたらし、歯肉の炎症を抑えることができる。また、ごく初期の段階で病原性Streptococcus mutansとStreptococcus sanguiの増殖レベルを低下させるため、う蝕の予防薬として使用されている。キシリトールはカルシウムイオンと結合し、歯のエナメル質を再石灰化させ、骨粗鬆症を予防する効果がある。
抗菌・抗炎症作用により、呼吸器や中耳の病気を治療し、抗生物質や手術では治らない病気の予防にもなる。キシリトールは、便秘、糖尿病、肥満、その他の体の症状や病気を軽減し、消化や免疫系を刺激する効果も明らかにされている。しかし、過剰に摂取すると過敏性腸症候群、下痢、腎臓結石症などの副作用を引き起こす可能性がある。
キシリトールの体内への導入には様々な方法があるが、中でもチューインガムは主要な位置を占めている。本総説では、このポリオールが人体に及ぼすプラスとマイナスの影響について包括的に分析することを目的としている。
キーポイント
- キシリトールの健康効果は口腔衛生にとどまらない。
- キシリトールは、免疫系、消化、脂質、骨の代謝を効率的に促進する。
- キシリトールは血糖値や肥満のコントロールに役立ち、耳や呼吸器の感染症を軽減する。
- キシリトールは、抗生物質や手術で治すことのできない病気を治療する。
キーワード キシリトール.人工甘味料 . 口腔内細菌叢 .う蝕 . 代謝性疾患 . 健康管理. 予防効果
はじめに
世界的な砂糖消費量の増加は，う蝕，歯肉炎，メタボリックシンドローム，肥満，糖尿病の悪化などの健康問題を引き起こす（Burt 2006; Wolnerhanssen and Meyer-Gerspach 2019; Wolnerhanssen et al 2019）．このため、消費者は糖アルコールのような健康的な甘味料を求めるようになっている。これらのポリオールは、果物や野菜などの多くの天然物に含まれているほか、人工甘味料として食品や医薬品に添加されている。一般的に使用されるポリオールは、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、ラクチトール、マンニトール、イソマルトである（Rice et al. 2019）。これらは、その良好な物理化学的特性から、食品や医薬品の製造に広く使用されている（Ortiz et al.2013）。キシリトールは炭素数5の糖アルコールで、白色の結晶性炭水化物であり、一般に人工甘味料として使用されている（図1）。19世紀後半に同定され、天然には多くの食用植物（果物やベリー類など）やキノコ類に含まれている。また、ブナ材やカバノキ材など、キシランを多く含む植物原料から産業界で人工的に製造されている（El-Marakby et al.2017）。
世界保健機関によると、う蝕は口腔内の病原性微生物（主にStreptococcus mutansとStreptococcus sobrinus）の有病率と、摂取した発酵性炭水化物の量に関連して広く広がっている病気である（Petersen 2004）。齲蝕予防を最大化するための戦略として、もちろん砂糖代替物の使用も予見される（Mäkinen 2011）。キシリトールは、口腔内の病原性細菌の増殖を抑制または減少させる大きな可能性を持っている。その抗菌性により、様々な予防歯科用医薬品や製品で有名になっている。臨床研究により、キシリトールは天然由来の生理的糖アルコールとして、有効なう蝕制限甘味料として使用できることが明らかになった（Honkala et al.2014; Mäkinen 2011; Silva et al.2009）。
第二次世界大戦中、北欧諸国は深刻な砂糖不足に直面した。そこで、砂糖の代用品として使われたのがキシリトールである。その後、歯科医師が虫歯予防や口腔内の健康増進のためにキシリトールを使用するようになった
過去数十年間、研究者は主にキシリトールや他の人工甘味料の口腔ケアへの影響に注目していたが、抗高血糖作用は最近になって研究されている（Wolnerhanssen et al.2019）。キシリトールはヒトにとって有益な特性を多く持っており（図2）（Chukwuma and Islam 2017）、例えば、最小量のインスリンの放出に関与している。糖尿病を患い、血流中の高いグリセミック指数を克服するために超低炭水化物ダイエットを行う人々にとって、良い砂糖の代用品と考えられている。キシリトールはインスリンホルモンを細胞内に取り込む必要がないため、糖尿病患者にとって良いエネルギー源と考えられている。特に「低炭水化物」食と表示された多くの食品に含まれている。犬を除く哺乳類では無毒の化合物と考えられている。
現在、キシリトールは世界中で研究され、人工甘味料として世界的に受け入れられている（Peterson 2013）。キシリトールやその他のポリオールは、さまざまな食品への使用が認められており、その多くに共通の呼称、例えば、キシリトール（E 967）、イソマルト（E 953）、ラクチトール（E 966）、マルチトール（E 965）、マンニトール（E 421）、ソルビトール（E 420)
(Tennant 2014）。
キシリトールとは？
キシリトールとは、ギリシャ語で木を意味する「Xylo」と、糖アルコールを表す接尾語「itol」に由来する言葉である。キシリトールは、植物に自然に存在し、一部の細菌や菌類によって生産されるアルコール化合物である（Ortiz et al.2013）。一般に、糖アルコールまたは多価アルコールに分類される。化学式は、5つの炭素骨格CH2OH(CHOH)3CH2OHからなる（図1）（Granstrom et al.2007）。物理的には、白色の固体、結晶、または粒状構造からなり、水に溶ける。
キシリトールは、その前駆体であるキシロースと同様に、果実、野菜、植物原料中にごく微量に存在する（Olennikov et al.2009; Shanaida et al.2017; Ur-Rehman et al.2015 ）。主に食品添加物や医薬品の製造原料として使用される白樺材などの植物から商業的に得られる（Riley et al.）植物製造からの廃棄成分の回収は、経済的にも社会的にも重要である（Fierascu et al.2020）。
キシリトールは、化学的またはバイオテクノロジー的プロセスによって生産することができる（図2）（Rice et al.2019）。化学的生産では、大掛かりな機械と高価な化学薬品を使用するため、基本コストが高くなる。バイオテクノロジー法は農業廃棄物を利用するため、経済的にキシリトールを生産できる可能性がある。前駆体のキシロースは、酵素加水分解によって農業バイオマスから生産され、主に酵母または細菌株によってキシリトールに変換することができる（Carneiroら2019、Felipe Hernandez-Perezら2019、Jain and Mulay 2014、Stoklosaら2019、Ur-Rehmanら2015）。ヘミセルロース加水分解物は、キシリトールの生産のための主要な原料である（Felipe Hernandez-Perezら、2019；Seneら、2011；Yuanら、2020）。組み換え大腸菌は、キシリトールの優れた生産者であることが明らかにされている（Abd Rahman et al.2020; Yuan et al.2020）。
Zymomonas mobilis ATCC ZW658株は、グルコースとキシロースを共利用する能力を持ち、親株に比べキシロース利用率が1.65倍に増加した（Sarkar et al.）また、小麦茎加水分解物をキシロース源としてキシリトールを効率的に生産する組換え酵母Saccharomyces cerevisiaeの株が構築されている（Reshamwala and Lali 2020）。また、バイオテクノロジーを駆使した酵母Yarrowia lipolyticaを持続可能な炭素源として用いた、キシリトールを含む付加価値の高い機能性糖の生合成も、最新の研究において有望な動向の1つである（Bilal et al.2020; Xu et al.2019).
キシリトールビークル
キシリトールは、製剤がないため用途が制限されているが、常用すれば安全で効率的な虫歯予防物質と考えられている。キシリトールは、とりわけ、キャンディー、チューインガム、お菓子、シロップから摂取することができる（Jones 2000）。より良い臨床効果を得るためには、キャンディーやチューインガムから5～6g、1日3回以上の摂取が必要であると、多くの研究が提案している（Milgrom et al.2009a）。キシリトールの臨床試験のほとんどは、ほとんどロゼンジまたはチューインガムで、就学児童の歯の虫歯を評価している（Lynch and Milgrom 2003）。キシリトールの効果的な結果を得るためには、ほぼ2つの乗り物が適切であり、幼児にとって安全である。乳歯萌出期にキシリトールシロップを外用し、キシリトールの有効性を評価する研究が多く行われている（Milgromら2009b）。
キシリトールの供給方法として一般的なのはチューインガムである（Soderling 2009b）。キシリトールは、酸の除去を促進し、リン酸カルシウムを取り込んで歯の再石灰化として作用する。ガムを噛む時間は、食後20分と決められている。また、キシリトール入りのグミを定期的に食べることで、学校に通う子どもたちのむし歯の原因となる細菌を減らすことができるという研究結果も発表された。キシリトールからなるグミベア・スナックを食べることは、ミュータンス連鎖球菌の増殖レベルを下げる役割を果たすことが十分に報告されている（Ganterら2020; Nayakら2014）。
キシリトールからなる洗口液は、バイオフィルムの発生を抑えることができる。また、ごく初期の段階でS. sanguisとS. mutansの増殖レベルを低下させることができる。中でもS. mutansのコロニーはキシリトール洗口液に非常に敏感である。米国では、キシリトールは人工甘味料として少量非臨床で仕掛けやいくつかの食品、ビタミン剤などの子供向けサプリメントに使用されている（El-Marakby et al.2017）。一方、過去の文献では、低用量のキシリトール入り歯磨き粉が最も効果的かどうかという議論もあった。
しかし、フッ素とキシリトールの相乗効果は否定できない。新しいキシリトールビークル、例えばキシリトール放出ダミーや小児用キシリトールシロップに関する研究が行われている。(Milgrom et al. 2009a)。キシリトール10％配合のフッ素入り歯磨き粉は、4216人の子どもを対象に分析したフッ素入り歯磨き粉のみと比較して、う蝕を13％減少させた（Duane 2015）。無糖ガムを噛むと、リンス、タブレット、キャンディなどの代替品を用いた噛まないコントロールと比較して、より効果的にう蝕の増分が減少した（Newton et al.2019）。したがって、この物質は、特にカンジダ症の患者において、ガム、歯磨き粉、抗菌マウスウォッシュの有効成分として使用することができる（Talattofら、2018年）。
人工甘味料入り清涼飲料水は、糖質のほとんどがそのような飲料から得られるため、カロリー摂取量を変えずに甘味を代替するものとして登場し、また、各種ヨーグルト、プリン、アイスクリームなどの糖質の代替に甘味料が用いられることが多い（Sylvetsky et al.2011）。キシリトール飲料水添加剤を7ヶ月間摂取させたところ、犬の歯垢が5.1%、歯石の蓄積が14.9%減少した(Lowe and Anthony 2020)。天然甘味料は、単純な砂糖の消費を制限するのに役立つと考えられるため、体重に良い影響を与える（Mooradian et al.2017）。飲料に存在するキシリトールは、固形食品に存在する場合よりも低いレベルで副作用（下痢など）を引き起こすことに注意する必要がある（Mäkinen 2016）。
キシリトールの抗プラーク性、抗歯周病性、再石灰化性
バイオフィルムの形成は口腔内の自然なプロセスだが、歯周病やう蝕の発生を防ぐためには定期的なブラッシングの管理下におく必要がある（Verkaik et al.2011）。歯垢は、細菌、唾液タンパク質、食物物質によって生成されるバイオフィルムである（Badetら、2008）。
Lactobacillus、S. mutans、S. sobrinus、およびActinomyces viscosusは、摂取した食物から糖分を発酵させて酸を産生する口腔内細菌叢の4大要素である（Thabuis et al.、2013）。この酸は、歯のエナメル質のミネラルを部分的に溶かし、その後、口腔内細菌に感染して空洞を形成することがある。口腔内の細菌はポリオールを発酵させないため、ポリオールの使用によって口腔内の酸が増加することはない。
キシリトールは歯垢除去効果が高いため、むし歯の予防薬として利用されている。キシリトールは歯垢の微生物によって発酵されない（Takahashi et al.2003）。口腔内細菌叢はキシリトールを代謝できないことが研究で証明されている。キシリトールを毎日使用することで、歯垢中のS. mutansのコロニーが著しく減少することが示されている。キシリトールは細菌の増殖を減少させる。S. mutansは、エネルギーを消費するサイクルで細胞内にキシリトール糖を運び、この現象が増殖の抑制、ひいては歯垢の抑制につながる（Alves et al.2013）。キシリトールは、さらにホスホエノールピルビン酸によってキシリトール5リン酸に変換される。この現象により、細胞内空胞が生成され、細胞膜が分解される。したがって、S. mutans菌は自らの死滅に関与している。そして、S. mutansはキシリトール-5-リン酸も脱リン酸化し、この脱リン酸化糖分子は細胞外に排出される。この排出は、キシリトールの代謝によるエネルギー寄与を伴わないエネルギー消費で行われる。
その結果、キシリトールは、細菌を飢えさせることによってミュータンス連鎖球菌の増殖を減少または抑制する（ElMarakby et al.2017）。S. ミュータンス菌の歯垢に対するキシリトール、キシリトールプロバイオティクス、フッ素入り歯磨き粉の抗菌効果は、13～15歳の子供で観察された（Arat Maden et al.2017年）。したがって、フッ化物と他の適切な成分を組み合わせた歯磨き粉を定期的に使用することで、いくつかの口腔疾患を予防することができる。キシリトールを定期的に摂取している人についての研究がある。彼らのプラークサンプル検査では、プラークの粘着性が大幅に低下し、S. mutansがバイオフィルムを形成するために産生する細胞外多糖が大幅に減少することが示された（Burt 2006）。キシリトールの抗う蝕能は、主に歯垢とう蝕原性細菌に対する効果に関連している（El-Marakby et al.2017）。
キシリトールを常用した結果、多数の効果が現れる。最初の効果は、キシリトール耐性になるS.ミュータンスにおいて非常に選択的である。第二の効果は、歯垢がキシリトールにさらされると、アンモニアと多くの塩基性アミノ酸の濃度が上昇することだ。その結果、歯垢の酸が中和される。こうして、キシリトールは抗プラーク作用を示すようになったわけである（Maguire and Rugg-Gunn 2003）。
カンジダ症は、主にカンジダ・アルビカンスによって引き起こされる、ヒトの間で最も一般的な真菌感染症である（Talattof et al.2018）。糖分の摂取はC. albicansの増殖を促進するため、キシリトールは口腔粘膜のカンジダ症のリスクを低下させることができ、C. albicansに対するキシリトールの最小阻害濃度は20×104μg/mLであることが判明している（Talattof et al.2018年）。
また、キシリトールは歯科組織のミネラル化を促進する役割を担っている。複数の臨床研究および実験室研究で、キシリトールガムを定期的に摂取することで、う蝕が再石灰化されることが報告されている。チューインガムや大きなキシリトール錠剤として摂取する場合、唾液の流量を増加させる。キシリトール入りチューインガムは、う蝕で損傷した歯部に対して良好な抗バイオフィルムおよび再石灰化能を示した（Gargouri et al.2018）。キシリトールおよびソルビトールを含有するチューインガムは、歯肉の炎症を軽減する役割も果たす（Shyamaら、2006年）。このようなガムは、再石灰化の可能性を高める。キシリトールを含むガムは、再石灰化および歯垢形成の減少に関して優れた効果を示した（Steinbergら、1992）。このような非糖類甘味料物質による実験では、いずれも再石灰化が注目されているが、再石灰化のプロセスは、リン酸やカルシウムを豊富に含む唾液の流れが促進されることで発生する。
プロポリスを強化したキシリトールチューイングガムの効率は、柔らかく脱灰した象牙質の再石灰化効果によってin vitroで立証された（Gargouri et al.2020）。
口腔内、鼻咽頭、腸内細菌叢に対するキシリトールの効果
バイオフィルムの制御は、う蝕や歯周病などの口腔感染症の予防に極めて重要である。キシリトールは、口腔内のバイオフィルム形成に不可欠なヒト唾液中の細菌β-グルコシダーゼを阻害することにより、口腔内のバイオフィルム形成を減少させることができる（Teixeira Essenfelder et al.2019）。
S. mutansはキシリトールを取り込むことができ、その後、フルクトースホスホトランスフェラーゼ系を利用して、これらの微生物の糖化過程を阻害することができる。細菌の細胞内では、この糖の分子がリン酸化され、代謝できないキシリトール-5-リン酸が生成される（Teixeira Essenfelder et al.2019）。
キシリトールとマルチトールのチューインガムを30日間補給すると、口腔病原微生物であるS.ミュータンス、S.ソブリヌス、アクチノミセス・ビスコサスの存在が著しく減少し、その効果は、口腔細菌が発酵できないこれらのポリオールによるプラークのpH上昇と直接関連し、同様に口腔の健康全般を改善できる（Thabuis et al.2013）。キシリトール入りチューインガムは、ソルビトール入りガム群と比較して、S. mutansおよびS. sobrinusの数を有意に減少させた（Bahadorら、2012年）。
キシリトールとイソチアゾリノンの日常的な使用は、緑膿菌ATCC 9027および黄色ブドウ球菌ATCC 6538バイオフィルムに対して用量依存的に顕著な抗菌効果を示し、in vitroでの望ましくないバイオフィルムの減少に適用できる（Zhou et al.2019）。とりわけS. aureusおよびC. albicansに対する高レベルの抗菌活性は、チモール、カルバクロール、および他の芳香族テルペノイドなどの優勢な成分を含む植物の精油によって示された（Kozlowskaら、2015；Marcheseら、2016）。チューインガムにおけるキシリトールとメントールなどの精油成分の複合的な累積効果を調査することは興味深い（Santos et al.2014）。プロバイオティクス（Lactobacillus reuteri）とキシリトールを含むチューインガムが、S. mutansのカウントと歯肉のスコアにプラスの効果をもたらすことが明らかになった（Kaur et al.2018年）。
また、キシリトールの抗カリオジェニック効果の研究中に、口腔衛生や発酵性糖質の曝露頻度などの要因をコントロールする必要がある（Janket et al.2019）。しかし、キシリトールとソルビトールやスクラロースなどの他の甘味料との対比では、有意な差はなかった（ J a n k e t a l . 20 19 ）。キシリトールは、S. mutansによるグルコースの利用とこの病原性微生物の歯面への付着を阻止するグルコシルトランスフェラーゼをイニヒビすることができる（Janket et al.）S. mutansとS. sobrinusに対するキシリトール、スクロース、およびそれらの組み合わせの効果がin vitroで研究されている（Salli et al.2016）。1%のスクロースを添加すると細菌株の程度が有意に増加したが、キシリトールの濃度（2～5%）を増やして行った研究では、スクロースの存在下でも細菌数が減少することが示された。
キシリトール含有チューインガムは、健康な成人男性70名の短期研究の場合、総唾液細菌の増加を抑制した（竹内ら、2018）。
キシリトールは、唾液中のS.ミュータンス菌数、乳酸菌を減少させる。口腔内マイクロバイオームにおいて有益な他の種はほとんどない（Badet et al.2008）。ある研究では、キシリトールを摂取することで、乳酸菌は口腔内のマイクロバイオームで未確認となり、S. mutansは口腔内でごくわずかしか観察されなくなったそうである。つまり、キシリトールには抗齲蝕作用や抗歯垢作用があり、口腔内細菌叢に優れた効果をもたらすことが証明された。慢性歯周炎に関与するこれらすべての細菌コロニーの増殖を抑制する（Rafeek et al.2019）。
緑茶とキシリトールからなる洗口液と緑茶単独（14日間、1日2回）の効果の比較に関する、子どもを対象とした無作為化臨床試験の最近の研究成果である。唾液中のS.mutansとLactobacillusのコロニー数は、緑茶とキシリトールのマウスウォッシュの投与により、より有意に減少することが明らかになった（Hajiahmadi et al.2019）。
また、キシリトールは、鼻咽頭微生物叢の増殖にも影響を与える。これは、S. pneumoniaeなどの鼻咽頭細菌によって引き起こされる呼吸器系の病態に注目する際に重要であると思われる。これらの細菌は、口腔内でS. mutansがキシリトールに反応するのと同じように、キシリトールに反応する。この記述を評価するために、いくつかの上咽頭細菌をキシリトール糖からなる培地で培養する研究が行われた。この研究の結果、キシリトールは増殖期のS. pneumoniaeとS. mitisの増殖レベルを著しく低下させることが分かった（Sakallioglu et al.2014）。この効果は、増殖培地中のキシリトールの濃度が高くなるにつれて高まった。また、β溶血性連鎖球菌の増殖は、5%のキシリトール濃度でのみわずかに抑制されることが観察された。しかし、Haemophilus influenzaeとMoraxella catarrhalisについては抑制効果が認められなかった（Kontiokari et al.1995）。キシリトール（5％および10％）は、慢性鼻副鼻腔炎の場合、黄色ブドウ球菌やS. epidermidis、バイオフィルムの形成に関与する緑膿菌のような病原性細菌のバイオマスを著しく減少させた（Jain et al.、2016）。
ラットの薬性鼻炎の実験モデルにおいて、15日間のキシリトール溶液の塗布は、病理組織学的に評価した鼻粘膜に対して、基準薬であるモメタゾンと同等の効果を示した（Cam et al.2019）。
腸内細菌叢は、食事物質から多くの生理活性化合物を形成し、全身の代謝を維持することができる（Ruiz-Ojedaら、2019、2020）。例えば、より良いグルコース代謝は、より多くのプレボテラの量と関連する食物繊維の助けによって誘導することができる（Kovatcheva-Datchary et al.2015）。いくつかの食品添加物や誘導体と同じように、腸内に存在する微生物叢と関連した後、宿主の代謝にいくつかの効果を生み出すことができる。そこで、腸内細菌叢に対するキシリトールの影響を調べるため、マウスモデルを用いた研究を行った。マウスに40mg/kgのキシリトールを投与したところ、腸内細菌叢に大きな変化が起こった。キシリトールはマウスの腸内細菌叢に大きな変化をもたらした(Tamura et al. 2013)。その結果、腸内細菌叢ではBarnesiella属が有意に減少し、Feacalibaculum属が有意に増加することが確認された。Barnesiella属とFeacalibaculum属は、マウスの腸内細菌叢にも、ヒトの腸内細菌叢にも存在することが確認されている。この研究では、キシリトールは腸内細菌叢または腸内に存在する細菌コロニーの変化を誘発する可能性があるが、脂質代謝には影響を与えないと結論付けた（Uebanso et al.2017）。
う蝕の予防におけるキシリトール
う蝕は、家族に高いコストを伴う口腔に影響を与える最も一般的な感染症の1つである。研究によると、ほとんどの発展途上国で依然として重大な健康上の懸念であり、就学児童の60～90％および多くの成人に影響を与えている（Riggs et al.2019）。アクセス可能な形態の予防物質（具体的にはキシリトール）の利用可能なスペクトルを広げることは、現在、大いに関係がある。齲蝕予防におけるポリオールのポジティブな効果は、その分子内のOH基の数に依存するかもしれないことが示唆された：エリスリトール≧キシリトール＞ソルビトール（Mäkinen 2010）。一部の著者によると、6～16歳の子供の永久歯の虫歯の有病率は70％を超え、その強度は2,86指数SIC – 5,20 ± 0,26である。永久歯の虫歯の最も高い増加は、6-7年（2.91倍）と11-12年（1.37倍）の年齢層で観察される（Chukhray 2018）。う蝕は多因子疾患であり、歯科バイオフィルムを形成する好酸性微生物および好酸性微生物による発酵性炭水化物の利用に依存する。強度の虫歯を持つ子供の口腔の自然な保護機構が低下していることが確立されている。特に、IgA分泌量は約2.4g/L、リゾチーム（29.44L/g）、ラクトバチルス濃度（41.02％）、すべての人が正常値を下回っている（Cherepyk 2017）。3歳時にショ糖を大量に摂取すると、ミュータンス連鎖球菌のコロニーが増加し、う蝕のリスクが高まる可能性がある。いくつかの研究では、スクロースのような精製糖は、子どもはもちろん、大人でもう蝕を発症する大きな原因であると結論づけている。S. mutansは、ショ糖を中心とした糖の代謝の過程で、主に酸を産生する。この酸が歯質膜とエナメル質の界面に拡散することで、pHの急速な低下が促され、結果として脱灰のプロセスが促進される。さらに酸はエナメル質や象牙質層に拡散し、そこにあるミネラルを溶かする。
S. mutansは、歯の表面に歯垢として知られるバイオフィルムを形成し、感染性心内膜炎の原因ともなる（Lemos et al.）S. mutansは1924年にJ. Clarkeによって初めて齲蝕病巣から分離された。しかし、1960年代半ばまでにのみ、う蝕の重要な病因とみなされるようになった（Lemos et al.2019）。キシリトール糖は、S. mutansの増殖を抑え、その結果、う蝕の発生を抑える可能性がある。
キシリトールは細菌の代謝を乱し、特にそのエネルギー生産を乱す。これはエネルギー消費サイクルのプロセスを誘発し、この現象により細菌の細胞死が起こる。キシリトールは歯垢の形成を抑制することができる。エナメル質と象牙質の脱灰を減少させる（Lyら、2006）。また、口腔内の細菌の付着やバイオフィルムの産生を抑制する効果もある（Ammons et al.2011）。1970年代にフィンランドで、さまざまな動物モデルを用いて、キシリトールによる最初のう蝕予防が研究された。ヒトにおける最初のキシリトール関連の研究は「トゥルク砂糖研究」と呼ばれ、キシリトールの摂取により歯垢が減少することが実証された。フィンランドでは、口腔内の健康状態を改善することでむし歯を治療するために、初めてキシリトールがチューインガムに配合された。
キシリトールのう蝕予防剤としての使用は、多くの公的規制当局から支持されている（Kitchens 2005; Mäkinen 2011）。キシリトール含有食品および口腔衛生補助剤は、齲蝕関連細菌の増殖を減少させることにより、歯垢の増加を抑制することが示されている（Mäkinen 2011）。キシリトールワイプの適用は、う蝕原性細菌、特にS.ミュータンスを減少させる有用な補完物となり得るため、小児のう蝕予防のための補助的口腔衛生ツールとして考えられる（Kayalvizhi et al.2018 ）。
しかし、キシリトールの最も効率的なビークルまたは送達モードは、チューインガムであると考えられている。成人集団でキシリトール含有チューインガムを1年間使用した場合の齲蝕予防効果は、歯牙レベルの齲蝕疾患の減少が23％であった（Cocco et al.2017）。また、キシリトールを高配合したチューインガムを半年間使用したところ、ハイリスク児のう蝕予防に有効であることが証明された（Campus et al.2013）。
その他、キシリトール成分やフッ化物を含む歯磨き粉や洗口液も、う蝕予防のための専門的な薬剤として使用されている。キシリトールとフッ化物を含む歯磨き粉は、フッ化物のみを含む歯磨き粉よりも効果的である可能性がある（Duane 2015）。う蝕は主に学校に通う幼い子供に発生するため、子供のう蝕の治療にはキシリトール入りのキャンディー、グミ、ガム、トローチがより良い、魅力的な選択肢となる。
キシリトールは、d-グルシトールやd-マンニトールに比べて耐容性が高いポリオールで、その安全な最高用量は通常1日あたり20～70gである。う蝕抑制に推奨されるキシリトールの量は、成人で1日あたり約10gだが、子供はより少量摂取する必要がある（Mäkinen 2016）。研究者たちは、キシリトール入りのキャンディーやトローチを摂取した後のう蝕予防を研究した後、十分な対照群を設けた臨床研究の必要性を明らかにした（Antonio et al.2011）。システマティックレビュー（Marghalani et al. 2017）では、プラセボ、無治療、または他の予防戦略と比較して、小児のう蝕を減らすためのキシリトールの効果を検討し、無作為化試験における効果量が小さく、その予防効果が不確かである非常に低いレベルのエビデンスが明らかにされた。いずれにせよ、現在までのすべての研究・調査から、キシリトール製品は、う蝕の治療、ミュータンス連鎖球菌の増殖抑制、歯垢の除去、ひいては口腔内の健康増進に非常に有益で役立つと結論付けられている（Janakiram et al.2017）。
キシリトールとインスリン
キシリトールの投与により、血漿中のインスリンの急速な放出が誘導されることが研究で明らかになった。この研究は、犬で行われた（0.4g/kgのキシリトール、静脈内投与）。その結果、血漿中のインスリンが速やかに上昇することが確認されたが、インスリンの放出が促される手順やメカニズムはまだ曖昧なところがある。キシリトールはD-キシルロース-5-リン酸を経由してペントースリン酸経路に入る。したがって、グルコースと相互の代謝経路を共有している。研究チームはさらに、キシリトールの投与量と経口投与による投与方法を変えて、インスリンの効果も確認した。
その結果、キシリトールの経口投与は静脈投与よりもインスリン分泌に大きな影響を与えることがわかった（葛谷ら、1969年）。ヒトおよび一部の哺乳類を対象とした別の研究(Kuzuya et al. 1971)では、キシリトールとグルコースを等量ずつ静脈内投与した。その結果、種によってインスリン反応に大きな差があることが観察された。ヒトでは、キシリトールに比べてグルコースは血漿インスリンを明確に増加させた。一方、ウシとヤギでは、グルコースとキシリトールはともに血漿インスリンを近似した程度に著しく増加させた。馬では、グルコースとキシリトールを投与すると、かえってインスリンの放出がやや悪く、緩慢であった。ウサギもグルコースとキシリトールに対して同じ程度のインスリン放出が見られた。ラットでは、グルコースはキシリトールに比べて血漿中に高いインスリン放出量を示した（Kishoreら、2012）。しかし、イヌでは、他のすべての哺乳類とは少し異なる結果が得られた。キシリトールは、グルコースと比較して、明らかに高いインスリンのピークを示した。この種差の理由は説明できなかった（Kuzuya et al.1971）。
炭水化物の利用について検討し、内因性インスリン分泌抑制時のグルコース利用との比較を行っている。実験は28人の健康なボランティアを対象に行われ、さらに5つのグループ（ソルビトール、フルクトース、グルコース、キシリトール、生理食塩水）に分けられた。その結果、ソルビトール、フルクトース、キシリトールはインスリン分泌を抑制している間、グルコースと比較して酸化され、グリセミック指数は実質的に上昇しないことが判明した（de Kalbermatten et al.1980）。したがって、キシリトールの低血糖およびインスリン分泌の影響は有益である（Janket et al.2019）。
キシリトールと炎症
キシリトールは、炎症反応に対して抑制効果を発揮する。炎症に関わる重要かつ重要なプロセスは、腫瘍の形成や転移の際に起こる血管新生である。炎症反応の抑制・軽減を担う天然化合物については、多くの研究が行われている。キシリトールは、炎症反応を抑制することができる天然化合物の1つである。キシリトールは、リポポリサッカライド（LPS）によって引き起こされる炎症性サイトカインの発現を抑制することができる。炎症と血管新生は、相互または共通のシグナル伝達経路を共有していることが発見されている。キシリトールは、ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）の浸潤、移動、チューブ形成を阻害する役割を担っている。ラットを用いたin vivo試験で、キシリトールはマウスのマトリゲル・プラグ・アッセイでも血管新生を阻害することが示された。ラットにキシリトールを投与することで、血管内皮増殖因子（VEGF）、マトリックスメタロプロテアーゼ-2（MMP-2）、塩基性線維芽細胞増殖因子（BFGF）のmRNA発現が減少した。このようなキシリトールの抗炎症および抗血管新生作用は、NF-κB経路およびAkt活性化経路の阻害を介して発揮される可能性がある。これらの結果は、キシリトールが炎症や血管新生に対して有益な役割を持つことを示した（Yi and Kim 2013）。
Porphyromonas gingivalisは、歯の病変を引き起こす原因菌として最も多く確認されている細菌である。P. gingivalisが分泌するLPSは、歯周炎を発症させる主な要因である。LPSによって誘導される炎症性サイトカインは、歯肉組織の破壊に重要な役割を果たす。キシリトールは炎症性サイトカインの産生を抑制し、P. gingivalisによるLPSの分泌を減少させることができる。キシリトールによる前処理は、炎症を引き起こすサイトカインの発現を抑制することができる（Han et al.2005）。また、キシリトールはTNF-αやIL-1βの遺伝子発現を抑制し、ひいてはタンパク質合成を抑制する。研究では、LPSによって誘発されるNF-κB経路の活性化も、炎症反応に関与するキシリトールによって抑制され得ることが示された。また、キシリトールはP. gingivalisの増殖も抑制する効果を示した。
これらの知見を総合すると、キシリトールは歯科病理だけでなく、LPSをトリガーとする炎症性サイトカインの発現を抑制する優れた臨床効果が期待できる（Han et al.2005）。キシリトールを含む製剤は、顎顔面外科における化膿性疾患の内因性中毒の包括的治療に有効に使用されることが知られている（Medvid 2011）。
肥満およびメタボリックシンドロームの予防におけるキシリトール
肥満は、心血管疾患、メタボリックシンドローム、脳卒中、動脈硬化、さらにはがんなど、いくつかの疾患の主要な危険因子であることから、全世界で重要な健康上の関心事となっている。肥満は、食事と栄養組成に関わるいくつかの環境要因によって引き起こされる。高脂肪を含む食事は、肥満、脂質異常症、高血糖などのメタボリックシンドロームを引き起こす原因となっている。キシリトールは、低カロリー糖として医薬品に使用されている。キシリトールを摂取すると、血糖値がわずかに上昇し、インスリンの急激な放出が起こり、糖尿病患者でも健康な人でもインスリンの放出により血糖値が克服されることがある。したがって、糖尿病患者は、他の炭水化物食品の代わりに砂糖の代用品として、またエネルギー源としてキシリトールを取り込むことが推奨される。肝臓で、キシリトールはまずリン酸化され、次に代謝ペントースリン酸経路を経て、キシルロース-5リン酸に変換される。このキシリトールの代謝物であるキシルロース-5-リン酸は、プロテインホスファターゼ2A（PP2A）という別の酵素の活性化を介して、核輸送活性や糖質応答要素結合タンパク質（ChREBP）のDNA結合活性を活性化する役割を担っている。ChREBPは、アセチルコエンザイムAカルボキシラーゼ（ACC）や脂肪酸合成酵素（FAS）などの脂肪生成酵素に関連する遺伝子を誘発・刺激する転写因子として一般に知られている。
その結果、この肝臓での脂肪生成の増加は、肥満や狭窄をもたらす。したがって、その場合、高脂肪食と組み合わせたキシリトールの過剰摂取は、脂肪生成遺伝子を活性化し、人の肥満を誘発し、最終的にはメタボリックシンドロームを引き起こすことになる。しかし、キシリトールの糖質・脂質代謝への長期的な影響については、まだ十分に解明されておらず、そのメカニズムを明らかにするためには、さらなる調査・研究が必要である。なぜなら、キシリトールは食後高血糖の軽減、ひいては糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームの軽減に有用であるなど、いくつかの有益な効果で適切な用量で使用されてきたからである（Amo et al.）キシリトール摂取により胃排出が有意に遅くなることが確認されたため、空腹感や食物摂取を防ぐことができる（Janket et al.2019）。キシリトール糖の血中グリセミック指数への影響は、他の糖類と比較して非常に低いため、とりわけ心疾患や糖尿病を発症させる天然糖類の代替品としてキシリトールが有益であることを示している（Soderling 2009a）。
キシリトールと他の病気の予防
口腔疾患、肥満、メタボリックシンドロームなど既に述べた疾患以外に、いくつかの研究では、キシリトールが他の疾患、例えば、肺炎や中耳炎などの呼吸器系疾患も予防できることが示された（Lee and Park 2014）。
肺炎の原因菌はS.pneumoniaである。この細菌は、β-ラクタム系抗生物質やペニシリンに対して日々耐性を獲得している。肺炎は、主に幼い子どもがかかる病気である。現在開発されている抗生物質やワクチンは、病原体がそれらに耐性を獲得しているため、この病気を克服する可能性はない。この病気を克服するためには、代替の予防治療や治療法が必要である。炭素数5の糖アルコールであるキシリトールが、この病気を治療する可能性があることが研究で示された。肺炎球菌が産生するリン酸キシリトールというキシリトールの誘導体が、この病気の治療薬になることがわかった。
S. pneumoniaの増殖を抑制する可能性を持っている。その結果、これらの耐性菌の増殖は、キシリトールを使うことで止めることができる（Palchaudhuri et al.2015）。
米国で幼児の間で最もよく見られる中耳炎は、急性中耳炎として知られている。この感染症では、細菌が鼓膜のすぐ後ろの中耳に粘り気のある液体を作り出す。その際、激しい痛みを伴うことがある。発熱や耳の分泌物が出ることもあるが、急性中耳炎では重篤な合併症は認められない(Uhari et al. 2000)。この病気の治療はややコストが高く、病原体が抗生物質耐性を獲得することもある。また、小児の中耳炎を管理する上で、手術は不適切かつ費用のかかる選択肢である。したがって、キシリトールは適切な選択肢であると考えられる。
キシリトールは多くの果物、特にイチゴ、ラズベリー、プラム、ローワンベリーに自然に含まれている。人工的には、ガム、グミ、キャンディー、錠剤などに含まれている。であるから、子供たちは口腔感染症や中耳炎を治療するために、簡単に楽しくキシリトールを摂取することができる。
また、幼児用の薬として、キシリトールシロップもある。キシリトールはガム、シロップ、トローチなどで投与することができ、これらの製品は重度の呼吸器感染症や副作用もなく、幼児の急性中耳炎を解消することができる（Azarpazhooh et al.2016）。また、別の研究では、若年者がキシリトール内溶液を毎日2～5g摂取している場合、急性中耳炎の発症率は非常に低いことが報告されている。これらすべての研究にもかかわらず、キシリトールは世界レベルで一貫して使用されていない（Vernacchio et al.2014）。
キシリトールは、バリア機能を改善し、潜在的な皮膚病原性微生物の増殖を抑制することが報告されている。非消化性有機化合物として、キシリトールは大腸に入り、そこでAnaerostipes種などの大腸微生物叢によって発酵され、酪酸を生成する（Salli et al.2019）。糖アルコールは、いくつかのプレバイオティクス特性を有している（Mäkinen 2016）。キシリトールは骨密度を改善し、免疫系を調節することができ、その抗菌作用と合わせて、気道感染リスクの低減に寄与する。肺嚢胞性線維症の入院患者において、エアロゾル化キシリトール（15％、5ml）を1日2回、2週間使用した場合の安全性と有効性が証明されている（Singh et al.、2020）。低カロリー甘味料であるキシリトールは、満腹感を高める作用があるため、体重管理に貢献する可能性がある（Salli et al.2019）。
成人におけるキシリトールの安全性と最終的な有害作用
キシリトール糖は多くのポジティブな効果を有するにもかかわらず、その摂取は通常、成人の過敏性腸症候群（IBS）と関連している。また、キシリトールの摂取により、異常な鼓腸が観察されることもある（Mäkinen 2016）。したがって、キシリトールの摂取は人間の健康にも悪影響を及ぼす可能性がある。医療費という経済的な面でも負担になると考えられている。糖アルコールが重度の便秘や慢性の便秘の治療に有用であることが分かっているが。例えば、D-グルシトールは多くの市販製剤に利用されている（Mäkinen 2016）。糖アルコール物質の過剰使用と関連した浸透圧性下痢に主眼を置いた先行研究はない。糖アルコールに関連する困難さを論じた研究もほとんどない。ゆっくりと吸収されるポリオールや炭水化物を摂取することによって観察される浸透圧性下痢は、病気としてではなく、腸内にポリオールが存在する際の消化管のやや気取らない生理化学的反応と考えられることに注目する必要がある（Mäkinen 2016）。個体が炭水化物やポリオールの溶液を摂取すると、それに反応して体内の水分が腸の内腔に引き込まれ、この現象が浸透圧性下痢を引き起こす（Grillaud et al.2005）。浸透圧性下痢は膵臓の病気などでも見られる（Oku and Nakamura 2007）。また、穀物、穀類、野菜、特定の果物などを大量に食べた場合にも、深刻な浸透圧効果が見られることに注目する必要がある。健康な人であれば、余分に大量に摂取すると、例えばビタミンC、マグネシウムを含む塩類、一部の抗生物質は、浸透圧性下痢や腸の病気の急性症例を引き起こす可能性がある（Mäkinen 2016）。キシリトールは、大量に摂取しても十分に耐容性がある。
感受性が高い人は、キシリトールの摂取量が多くても消化できるように適応する必要があるが、より多くの量を許容できるように適応することで、キシリトールは酵素ポリオール・デヒドロゲナーゼの活性レベルを高めることができる。この酵素は、キシリトールの体内への吸収を促進するのに有効である。キシリトール糖は体内でゆっくりと吸収され、代謝される。インスリン分泌の変化を最小限に抑えることができる。
キシリトールは体内でカルシウムイオンや他の陽イオンと結合することができる。この現象は、歯のエナメル質の再石灰化に寄与する。キシリトール-カルシウムの複合体は、腸壁全体でカルシウムの吸収を促進する。このことは、キシリトールが骨粗鬆症の予防に有益であることを示している（Vasilescu et al.2011）。
しかし、いくつかの研究では、長期的なキシリトール摂取の場合、尿路結石の危険因子が増加することが報告されており、これは代謝性アシドーシスを引き起こす可能性のある浸透圧性下痢に起因すると考えられる（Janket et al.2019）。
小児におけるキシリトールの安全性と最終的な副作用
キシリトールは、小児のう蝕および急性中耳炎（AOM）の予防に有用な選択肢である。ある研究（Vernacchio et al. 2007）では、AOMを予防するために1日5回、小児にキシリトールを投与した場合の効率について述べている。このような利点があるにもかかわらず、キシリトールが幼児の急性中耳炎の治療に世界的に最良の選択肢とは考えられていないのは、2つの重要な理由があるからである。一つは、5回投与という非現実的なスケジュールで、それを守るのが難しいこと。もう1つの実際の理由は、幼児、特に乳児の急性中耳炎を治療する際に、キシリトールがいくつかの胃腸の副作用を生じる可能性があることである（Mäkinen 2016）。小児におけるキシリトールの副作用を確認するために行われた研究（Vernacchio et al.2007）である。研究者は、生後6～36ヶ月の小児に1日5回、キシリトールを投与することを行った。被験者はキシリトール溶液に非常によく耐えた。30人中、胃腸の副作用が出たのは3人だけであった。副作用が発現した被験者は、通常、乳幼児であった。小児で観察された副作用は、過剰なガス、緩い便、および下痢の発生で構成されていた。下痢の発生率は、保護者から報告された小児の他の副作用と比較して、より顕著であった（Vernacchio et al.）したがって、この研究は、乳児がキシリトール溶液を毎日摂取している間は、消化器系の副作用を発症する可能性がより高いという結論に達した。しかし、これらの観察結果を承認するためには、さらなる研究が必要である。
キシリトールの過剰摂取は、腸管内腔にキシリトールが蓄積され、水分の滞留を招き、その結果、幼児に下痢を引き起こす原因となる。また、他の研究では、キシリトールの過剰摂取は、ガスや膨満感の発生につながることが示された（Storey et al.）吸収されないキシリトール溶液は、二酸化炭素に代謝された後、排出される。1985年に欧州連合の食品科学委員会が発表した報告書では、50gのキシリトール水溶液を摂取すると下痢を起こす可能性があると述べられている。また、キシリトール入りの甘味料を過剰に摂取した場合、小児に下剤の副作用を引き起こす可能性があることも確認されている。
キシリトールの過剰摂取は、腸管内腔にキシリトールが蓄積され、水分の滞留を招き、その結果、幼児に下痢を起こさせる原因となる。また、他の研究では、キシリトールの過剰摂取はガスや膨満感の発生につながることが示されている（Storey et al.2007）。吸収されないキシリトール溶液は、二酸化炭素に代謝された後、排出される。1985年に欧州連合の食品科学委員会が発表した報告書では、50gのキシリトール水溶液を摂取すると下痢を起こす可能性があると述べられている。また、キシリトールを含む甘味料を過剰に摂取した場合、小児に下剤の副作用を誘発する可能性があることも確認されている。
結論
キシリトールは、糖アルコールと呼ばれる生体分子の炭水化物の一種に属し、甘味料として使用されている。天然にはごく微量にしか存在しない。商業的には、化学的またはバイオテクノロジー的プロセスによって製造された植物から廃棄された成分を回収することによって、キシリトールが生産されている。
チューインガムは、キシリトールを人体に送り込むためのさまざまな媒体の中で、主要な位置を占めている。この生体分子は、虫歯予防、歯の再石灰化、歯垢除去、抗歯肉炎など、幼児の口腔内の健康増進に優れた可能性を持っている。また、キシリトールは、抗生物質耐性菌の増殖抑制の分野でも期待されている。この糖アルコールは優れた抗炎症作用を持ち、慢性炎症性疾患を効率的に治療することができるため、特に中耳炎や肺炎などの呼吸器系疾患の治療に積極的な役割を果たすことが期待される。また、キシリトールは哺乳類の血漿中のインスリンを分泌させ、肥満や他の代謝症候群を軽減させる作用がある。キシリトールを過剰に摂取すると、下痢や便が緩くなるなどの副作用が出ることがある。しかし、いくつかの研究により、人間の健康に対して多くの有益な効果があることが実証されている。キシリトールは、抗生物質や手術では治らないさまざまな病気を予防・治療することができる。しかし、キシリトールの有用性をより深く知るためには、さらなる研究が必要である。
倫理規範の遵守
利害関係 著者らは、競合する利害関係がないことを宣言する。