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Habitual use of vitamin D supplements and risk of coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection: a prospective study in UK Biobank
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7929381/
オンラインで2021年1月29日に公開
Hao Ma, Tao Zhou, Yoriko Heianza, and Lu Qi
www.nature.com/articles/d42859-021-00052-9
概要
背景
これまでの研究では、ビタミンDの補給が急性呼吸器感染症のリスク低下に関連していることが明らかになっている。また、ビタミンDの不足が新型コロナウイルス019（COVID-19）感染症のリスクを高めることが示唆されている。
研究目的
ビタミンDサプリメントの習慣的な使用とCOVID-19感染リスクとの前向きな関連性を調査し、そのような関連性が、循環しているビタミンDと遺伝的に予測されるビタミンDのレベルの違いによって異なるかどうかを評価することを目的とした。
方法
本研究では、UK BiobankのCOVID-19検査結果の記録を持つ成人8297人を対象とした（2020年3月16日から 2020年6月29日まで）。ビタミンDサプリメントの使用、循環ビタミンDレベル、および主な共変量をベースライン（2006～2010）で測定した。遺伝的に予測されるビタミンDレベルを遺伝的リスクスコアで評価した。
結果
共変量の調整後、ビタミンDサプリメントの習慣的な使用は、COVID-19感染のリスクを34%低下させることと有意に関連していた（OR, 0.66; 95% CI, 0.45-0.97; P = 0.034）。ベースライン時の血中ビタミンD濃度や遺伝的に予測されるビタミンD濃度は，COVID-19感染リスクとは関連しなかった。ビタミンDサプリメントの使用とCOVID-19感染リスクとの関連性は，循環ビタミンDレベルまたは遺伝的に予測されるビタミンDレベルの違いによって変化しなかった（P-interactions = 0.75および0.74，それぞれ）。
結論
今回の結果から、ビタミンDサプリメントの習慣的な使用はCOVID-19感染のリスク低下に関連することが示唆されたが、逆相関が残余交絡や選択バイアスによるものである可能性も否定できない。これらの結果を検証するためには，さらなる臨床試験が必要である。
キーワード：ビタミンDサプリメント，COVID-19，SARS-CoV-2，循環型ビタミンD濃度，遺伝的リスクスコア
はじめに
1079ページの対応記事を見てほしい。
重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）を原因とするコロナウイルス感染症2019（COVID-19）が、世界的に大パンデミックしている。7月上旬の時点で、COVID-19の感染者は全世界で1,160万人を超え、53万9,000人近くが死亡している。
ビタミンDの不足は、COVID-19感染症の重症化のリスクを高めることに関係しているという新たな証拠がある（1,2）。ビタミンDは脂溶性ビタミンであり、転倒や骨折の予防に重要な役割を果たし、腸でのカルシウム吸収を促進する(3)。人間は、太陽光の照射、食事、栄養補助食品などからビタミンDを摂取する(4)。さらに、ビタミンDは免疫系においても重要な働きをしている可能性が示唆されており(5, 6)、特に急性気道感染症の予防に効果があるとされている。これまでの観察研究では、ビタミンDの血中濃度が低いことと、急性気道感染症にかかりやすいこととの間に一貫した関連性があることが示されている(7, 8)。また、ビタミンDを補給することで、急性呼吸器感染症の発症リスクが有意に低下することが多くの臨床試験で示されている（9-11）。特に、いくつかの研究では、ビタミンDサプリメントの使用がCOVID-19感染症のリスク低下につながる可能性が示唆されている（12-14）。しかし、このような関連性を評価した前向きな研究はない。
本研究では、UK Biobankの一部の記録を対象に、ビタミンDサプリメントの習慣的な使用とCOVID-19感染リスクとの関連を前向きに調査することを目的とした。また、このような関連性が、循環ビタミンDまたは遺伝的に予測されるビタミンDのレベルの違いによって異なるかどうかを評価した。
方法
研究対象者
UK Biobankは、英国に住む37～73歳の50万人以上の参加者からなる大規模な集団ベースのコホート研究である。研究デザインの詳細については，以前に述べたとおりである(15)。参加者全員が書面によるインフォームド・コンセントを提供し、本研究はNational Health Service National Research Ethics Serviceによって承認された。今回の分析は、22カ所の評価センターでのCOVID-19検査結果の記録を持つ参加者に限定した（2020年3月16日から 2020年6月29日の間）。ビタミンDサプリメントの使用、血清ビタミンD、およびタバコに関するデータが不完全な参加者は除外した（16,17）。合計8297名の参加者が最終的な分析対象となった（補足図1）。
UKバイオバンクは，North West Multi-Center Research Ethics Committee（REC参照：11/NW/0,3820）から倫理的承認を受けた。すべての参加者は、ヘルシンキ宣言の原則に基づいて実施された研究に登録する前に、書面によるインフォームド・コンセントを得た。
曝露評価
本研究では、ビタミンDサプリメントの使用が主な対象となった。ビタミンDサプリメントの使用に関する情報は、ベースラインのタッチパネル式質問票（2006年～2010）で収集した。参加者には「あなたは以下のいずれかを定期的に摂取しているか？参加者は、タッチスクリーンの質問票（UK Biobank Field identifier: 6155 and 6179）を通じて、2つのサプリメントリストから1つ以上の回答を選択した。質問票には、ビタミンA、ビタミンB、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、葉酸、マルチビタミン、カルシウム、亜鉛、鉄、セレン、グルコサミン、魚油、”答えたくない”、”上記のいずれでもない “など、個々のビタミン、ミネラル、その他のサプリメントが記載されていた。参加者が「答えたくない」を選択した場合、これを欠損変数として扱い、分析から除外した。ビタミンDを使用しているかどうかは、「いいえ」を0,「はい」を1としてコード化した。
過去の研究で品質管理に合格した6つの一塩基多型（SNP）を用いて，循環型ビタミンD濃度の遺伝的リスクスコア（GRS）を作成した（補足表1）(18)．ビタミンDに関するGRS（GRS-VD）の算出には、重み付け法を用いた。各SNPは，リスク対立遺伝子の数に応じて0，1，2に再コードされ，各SNPには，以前のゲノムワイド関連解析のメタアナリシスで得られた循環型ビタミンDに関する重み付けされたリスク推定値（β係数）が掛けられた。遺伝的リスクスコアは，GRS=（β1×SNP1+β2×SNP2+…+β6×SNP6）×（6／β係数の総和）の式で算出した。GRS-VDスコアは、1.2から12.0の範囲であった。UK Biobank研究における遺伝子型判定、インピュテーション、品質管理に関する詳細な情報は、以前に記述した(19)。本研究では、性別の不一致や、遺伝子データの欠損率／ヘテロ接合性が高い参加者を除外した結果、7549名の白人参加者の遺伝子データが入手できた。
血清ビタミンD（nmol/L）は，DiaSorin Ltd.のLIASON XLを用いた化学発光免疫測定法により測定した。LIASON XLを使用した。校正と品質管理はUK Biobankが行った。血液サンプルはベースライン（2006～2010）で採取した。解析では、循環型ビタミンD濃度（単位：nmol/L）を3つのカテゴリーに分類した。<25nmol/L未満（欠乏症)25〜50nmol/L（不全症)50nmol/L以上（充足症）の3つに分類した（20）。これらの測定に関する詳細な情報は、UK Biobankのウェブサイト（https://biobank.ctsu.ox.ac.uk/showcase）に掲載されている。
共変量評価
タッチスクリーン式の質問票を用いて、ベースライン時（2006-2010）の潜在的な交絡因子として、年齢、性別、人種（自称)評価センター、教育レベル、Townsend deprivation index[TDI;TDIは失業率、非自動車保有率、非住宅保有率、世帯過密度に基づく複合的な窮乏度の指標であり、Townsend indexのスコアが高いほど窮乏度が高いことを意味する(21)]、身体活動、喫煙状況、アルコール摂取量、食事摂取量（赤身肉摂取量、野菜摂取量、果物摂取量、魚摂取量）を評価した。肥満は、BMI（体重（kg）÷身長（m2）で算出）≧30kg/m2と定義した。健康的な食事のスコアは、赤身肉の摂取量が2回/週以下（中央値)野菜の摂取量が4回/週以上（中央値)果物の摂取量が2.5回/週以上（中央値)魚の摂取量が2回/週以上（中央値）で評価した。高血圧は、自己申告による高血圧の既往、収縮期血圧140mmHg以上または拡張期血圧90mmHg以上、または降圧剤の服用と定義した。高コレステロールは、自己申告による高コレステロールの既往歴があるか、コレステロール治療薬を服用している場合とした。糖尿病は、UK Biobankの糖尿病診断アルゴリズム（22）により評価した。心血管疾患は、自己申告による冠状動脈性心臓病または脳卒中の既往歴と定義した。癌は、自己申告による癌の罹患歴と定義した。慢性閉塞性肺疾患（COPD）は、COPD診断のための英国バイオバンク・アルゴリズム（https://biobank.ctsu.ox.ac.uk/showcase/label.cgi?id=42）により評価した。喘息は、UK Biobank の喘息診断アルゴリズム（https://biobank.ctsu.ox.ac.uk/showcase/label.cgi?id=42）により評価した。遺伝データに関する解析では、最初の10個の遺伝的主成分、ジェノタイピングアレイ、3次血縁関係についても調整した。共変量の詳細については、「補足の方法」にも記載した。
COVID-19感染症の確認
主要評価項目は、COVID-19感染のリスクである。UK Biobankから提供されたCOVID-19検査結果の記録（2020年3月16日～2020年6月29日の間）を使用した。COVID-19の検査対象となったサンプルの大部分は、鼻・喉の複合スワブからのもので、PCRを行うためにウイルスに適した培地（バランスドソルト溶液）で輸送された。UKバイオバンクにおけるCOVID-19検査結果の記録に関する詳細な情報は、以前に記載されている（http://biobank.ndph.ox.ac.uk/showcase/exinfo.cgi?src=COVID19_availability）。
統計解析
ビタミンD摂取者と非摂取者のCOVID-19感染率を比較する際には、ロジスティック回帰モデルを用いてORを算出した。これらのモデルでは、いくつかの潜在的な交絡因子が調整されたが、その中には、研究施設、検査室（COVID-19関連サンプルを処理した検査室）および出身地（COVID-19サンプル採取時に患者が入院していたかどうか)血液型ハプロタイプ 年齢（50歳未満、50～59歳、60歳以上)性別、人種（白人、混血、アジア人、黒人、中国人、その他)教育年数（15年未満、15年以上)TDI、喫煙状況（未経験、過去、現在)適度な身体活動（150分以上/週、150分未満/週)適度な飲酒（女性。>適度な飲酒（女性：0以上14g/d以下、男性：0以上28g/d以下)その他のサプリメントの使用（「はい」または「いいえ」)健康的な食事のスコア、肥満（「はい」または「いいえ」)高血圧（「はい」または「いいえ」)高コレステロール（「はい」または「いいえ」)心血管疾患（「はい」または「いいえ」)がん（「はい」または「いいえ」)COPD（「はい」または「いいえ」)ぜんそく（「はい」または「いいえ」）。同様のロジスティック回帰モデルを用いて、他の個別サプリメント（ビタミンA、ビタミンB、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、葉酸、マルチビタミン、カルシウム、亜鉛、鉄、セレン、グルコサミン、魚油）を使用した参加者と使用しなかった参加者のCOVID-19感染率を比較した。今回の研究では，すべての共変量の欠損率が低かった（すべての共変量の欠損率が3.2%以下）ため，欠損データは，カテゴリー変数では指標カテゴリーの欠損，連続変数では平均値でコード化した。ビタミンDサプリメントの使用とCOVID-19感染リスクとの関連性が、循環ビタミンDまたは遺伝的に予測されるビタミンDのレベルの違いによって変化するかどうかを評価するために、ビタミンDサプリメントの使用と循環ビタミンDまたは遺伝的に予測されるビタミンDのレベルの違いとの間の相互作用を、モデルに乗算の相互作用項を加えることで評価した。すべての統計解析は，SAS version 9.4（SAS Institute Inc）およびSPSS 22.0を用いて行った。すべての統計検定は2辺法で行い，P < 0.05を統計的に有意であるとした。
結果
ビタミンDサプリメントの使用状況に応じた参加者のベースライン特性
ビタミンDの使用状況に応じた参加者のベースライン特性を表1に示した。ビタミンDサプリメントを使用していない参加者と比較すると、ビタミンDサプリメントを習慣的に使用している参加者は、年齢が高く、非白人、女性、非喫煙者である可能性が高く、健康的な食生活をしている可能性が高く、ベースラインでのTDIはやや高く、肥満と心血管疾患の有病率は低いが、がんやCOPDの有病率は高いという結果になった。また、ビタミンDサプリメントの使用者は、他のサプリメントをより多く摂取する傾向があった。さらに、非使用者と比較して、ビタミンDの習慣的使用者は、循環ビタミンDのレベルが有意に高かった[それぞれ56.0（20.8）対47.0（21.1)P＜0.001]。遺伝的に予測されるビタミンDレベルは、ビタミンD使用者と非使用者で同様に観察された[それぞれ7.6（1.8）対7.5（1.9）;P=0.12]。研究センターおよび研究所に関する情報を補足表2に示す。
表1 ビタミンDサプリメントの使用状況に応じたベースライン時の参加者の特徴
| 非ユーザー | ビタミンDユーザー | P値 | |
|---|---|---|---|
| 参加者の数 | 7934 | 363 | |
| 年齢、y | 57.4±8.6 | 59.1±8.1 | <0.001 |
| 男 | 3964（50.0） | 141（38.8） | <0.001 |
| ホワイツ1 | 7335（92.8） | 316（87.5） | <0.001 |
| 社会経済的要因 | |||
| 教育の年、y | 14.3±5.2 | 14.4±5.3 | 0.77 |
| TDI | −0.8±3.3 | −0.4±3.6 | 0.03 |
| ライフスタイルの要因 | |||
| 身体活動時間≥150分/週1 | 4655（60.6） | 216（61.0） | 0.89 |
| 現在の喫煙者 | 1028（13.0） | 34（9.4） | 0.045 |
| 適度な飲酒者 | 3412（43.0） | 156（43.0） | 0.99 |
| 健康的な食事スコア（SD） | 2.2（1.1） | 2.6（1.1） | <0.001 |
| 病気の要因 | |||
| 肥満 | 2471（31.1） | 86（23.7） | 0.003 |
| 糖尿病 | 766（9.7） | 31（8.5） | 0.48 |
| 高血圧 | 4871（61.4） | 225（62.0） | 0.82 |
| 高コレステロール | 2158（27.2） | 94（25.9） | 0.59 |
| 循環器疾患 | 861（10.9） | 26（7.2） | 0.03 |
| 癌 | 812（10.2） | 55（15.0） | 0.003 |
| COPD | 281（3.5） | 21（5.8） | 0.03 |
| 喘息 | 1137（14.3） | 55（15.2） | 0.66 |
| その他 | |||
| 他のサプリメントは1を使用します | 3752（47.4） | 342（94.5） | <0.001 |
| 循環ビタミンD、nmol / L | 47.0±21.1 | 56.0±20.8 | <0.001 |
| GRS-VD 2 | 7.5±1.9 | 7.6±1.8 | 0.12 |
| 元 | 0.09 | ||
| 非入院患者 | 2406（30.3） | 95（26.2） | |
| 入院患者 | 5528（69.7） | 268（73.8） | |
| 血液型（血液型ハプロタイプ）1 | 0.68 | ||
| A（AA、AO） | 3471（44.3） | 151（42.5） | |
| B（BB、BO） | 820（10.5） | 40（11.3） | |
| AB（AB） | 271（3.5） | 16（4.5） | |
| O（OO） | 3282（41.8） | 148（41.7） | |
データは平均±SDまたはN（%）。ビタミンDの使用者と非使用者の間の特性の比率または平均値を比較するために、カテゴリー変数にはカイ二乗検定を、連続変数には一般線形モデルを適用した。略語は TDI, Townsend deprivation index, COPD, Chronic obstructive pulmonary disease, GRS-VD, genetic risk score for vitamin D.
1データ欠損のため、数字の合計が8297にならないことがある。
2白人参加者7549人の遺伝子データが得られた。
COVID-19の感染状況に応じた研究参加者のベースライン特性を補足表3に示した。
ビタミンDサプリメントの習慣的な使用とCOVID-19感染リスクとの関連性
COVID-19検査結果の記録がある8297人の参加者では、全体の16.6%（1378/8297人）がSARS-CoV-2の陽性反応を示した。未調整モデルでは、ビタミンD使用者は非使用者と比較してCOVID-19感染のリスクが有意に低いとは言えなかった（OR，0.78;95%CI，0.57-1.05;P=0.105）。しかし、年齢、性別、人種、研究施設、研究所、出身地（外来または入院)血液型ハプロタイプ、教育年数、TDI、喫煙、適度な飲酒、身体活動、健康的な食事のスコア、他のサプリメントの使用についてさらに調整すると、関連性が強化され、ビタミンDサプリメントの習慣的な使用とCOVID-19感染リスクとの間に有意な逆相関が認められた（OR,0.67,95%CI,0.46-0.98,P=0.038）。さらに、ベースラインの疾患状態（肥満、糖尿病、高血圧、高コレステロール、心血管疾患、がん、喘息、COPD）および循環ビタミンDを調整しても、結果に大きな変化は見られなかった（OR,0.66,95%CI,0.45-0.97,P=0.034,表2）。
表2 ビタミンDサプリメントの使用とコロナウイルス感染症2019のリスクとの関連性
| 非ユーザー、n = 7934 | ビタミンDユーザー、n = 363 | P値 | |
|---|---|---|---|
| ケース、n（％） | 1329（16.8％） | 49（13.5％） | |
| 未調整 | 1（参考） | 0.78（0.57–1.05） | 0.105 |
| モデル1 | 1（参考） | 0.67（0.46–0.98） | 0.038 |
| モデル2 | 1（参考） | 0.67（0.46–0.98） | 0.040 |
| モデル2+ベースライン循環ビタミンDレベル | 1（参考） | 0.66（0.45–0.97） | 0.034 |
ロジスティック回帰モデルを用いて、OR値と95%CIを算出した（n=8297）。モデル1は、年齢層、性別、人種、研究施設、研究所、出身地（外来または入院)血液型ハプロタイプ、教育年数、Townsend deprivation index、喫煙、適度な飲酒、身体活動、健康的な食事のスコア、その他のサプリメントについて調整した。モデル2ではさらに、モデル1をベースに、肥満、糖尿病、高血圧、高コレステロール、心血管疾患、がん、喘息、慢性閉塞性肺疾患を調整した。
ベースラインの循環ビタミンD濃度とCOVID-19感染リスクとの間には、有意な関連性は認められなかった。ビタミンD欠乏症（25nmol/L未満）の参加者と比較して、調整後のORは、ビタミンD充足症（25～50nmol/L）の参加者で1.04（95%CI,0.84～1.28)ビタミンD充足症（50nmol/L以上）の参加者で1.05（95%CI,0.84～1.31）であった（補足表4）。遺伝的に予測されるビタミンDレベル（GRS-VD）は、COVID-19の感染リスクとは関連せず、最高区と最低区を比較した調整ORは1.15（95%CI，0.92-1.44;補足表5）であった。ビタミンDサプリメントの使用とCOVID-19感染リスクとの関連性は、循環ビタミンDまたは遺伝的に予測されるビタミンDのレベルの違いによって変化しなかった（P-interactions = 0.75および0.74;補足図2）。
他のサプリメントの習慣的な使用とCOVID-19感染リスクとの関連性
また、COVID-19の感染リスクと、ビタミンA、ビタミンB、ビタミンC、ビタミンE、葉酸、マルチビタミン、カルシウム、亜鉛、鉄、セレン、グルコサミン、魚油など、個々のサプリメントの習慣的な使用との関連性を分析した。しかし、その他の個々のサプリメントの使用とCOVID-19の感染リスクとの間には、有意な関連性は認められなかった（図1）。
図1. COVID-19感染のリスクに対するその他のサプリメント使用のOR
ロジスティック回帰モデルを用いて、ORと95%CIを算出した。結果は、年齢層、性別、人種、研究施設、研究室、出身（外来または入院)血液型ハプロタイプ、教育年数、タウンゼント剥奪指数、喫煙、適度な飲酒、身体活動、健康的な食事のスコア、肥満、糖尿病、高血圧、高コレステロール、心血管疾患、癌、喘息および慢性閉塞性肺疾患、循環ビタミンD濃度、ビタミンDサプリメントの使用で調整した。 n = 8281。COVID-19,新型コロナウイルス感染症。
考察
この前向き研究では、ビタミンDサプリメントの習慣的な使用が、ライフスタイル、社会経済的地位、パンデミックしている慢性疾患、および循環ビタミンDレベルとは無関係に、COVID-19感染のリスク低下と関連していることが観察された。ベースライン時の血中ビタミンD濃度や遺伝的に予測されるビタミンD濃度は、COVID-19感染のリスクとは関連しなかった。ビタミンDサプリメントの使用とCOVID-19感染リスクとの関連は、循環ビタミンDレベルまたは遺伝的に予測されるビタミンDレベルの違いによって変化しなかった。
我々の知る限り、本研究は、ビタミンDサプリメントの習慣的な使用とCOVID-19感染リスクとの関連を調査した初めての前向き疫学研究である。今回の結果は、他の急性気道感染症のリスクに対するビタミンDサプリメントの有益な効果が既に報告されていることからも支持される（9-11）。最近のいくつかの研究では、ビタミンDサプリメントの使用とCOVID-19感染症との間に潜在的な関係があることを示す証拠が示されている（12-14,23）。最近の集団ベースの研究では、血漿25(OH)ビタミンD濃度の低さがCOVID-19感染症のリスクの高さと有意に関連していることが示された(12)。また、別の研究では、北緯がCOVID-19による死亡率や入院率の上昇と関連していることが示された(23)。このような結果は、ビタミンD欠乏症の有病率が南部よりも北部の方がはるかに高いことが原因と考えられている（23,24）。さらに、あるレトロスペクティブな観察研究では、ビタミンDの不足とCOVID-19感染症の重症度との関連性が示されている（1）。また、別の研究では、ビタミンDがCOVID-19患者のサイトカインストームを抑制することで、COVID-19の重症度を低下させる可能性が示されている(2)。
ビタミンDサプリメントの習慣的な使用とCOVID-19感染のリスクとの間に観察された逆相関を説明するために、いくつかの潜在的なメカニズムが提案されている。
- 第一に、ウイルスは細胞接合部の完全性を乱すことでヒトに影響を与える可能性があるが(25)、ビタミンDは細胞接合部を維持し、その結果、感染のリスクを低下させる可能性がある(6)。
- 第二に、ビタミンDは、複数の抗菌ペプチドを誘導することで、細胞の自然免疫を高め、ウイルスの複製率を低下させる可能性がある(26-28)。
- また、ビタミンDは、炎症性サイトカインと抗炎症性サイトカインに影響を与えるサイトカインストームを減少させることで、細胞の免疫を強化する(29-31)。
- さらに、ビタミンDが不足すると、レニン・アンジオテンシン系（RAS）を介して肺の線維化が引き起こされることが明らかになっている（32）。SARS-CoV-2は、ACE 2の機能をダウンレギュレートし(33)、それによってRASの調節を狂わせ、急性呼吸窮迫症候群を引き起こす可能性がある。したがって、ビタミンDがRASのバランスを整え、肺障害を軽減する役割を果たしている可能性がある。
UK Biobankでの以前の結果(34)と同様に、今回の研究でも、循環ビタミンDレベルとCOVID-19感染リスクとの間に有意な関連は見られなかった。注目すべきは、循環ビタミンDレベルが食事の変化や季節の変化に大きく影響されたためであると考えられる(4)。したがって、中央値で10.0年の追跡期間を経て、ベースラインの循環ビタミンDレベルとCOVID-19感染リスクとの間に関連がないことを観察しても驚くことではない。さらに、遺伝的に予測されるビタミンDレベルとCOVID-19感染リスクとの間にも有意な関連は見られず、GRS-VDのこのような無効な関連は、遺伝的要因が循環ビタミンDのごく一部しか占めていないという事実によって一部説明されるかもしれない（18）。
本研究の主な強みは、前向きなデザインと、ライフスタイル、社会経済的地位、および社会心理的要因の利用が可能であることである。本研究では、いくつかの潜在的な限界を注意深く考慮する必要がある。まず、本研究は選択バイアスの影響を受ける可能性がある。もしCOVID-19検査がビタミンD使用者の方が非使用者よりも可能性が高ければ、選択バイアスが生じるかもしれない。しかし、本研究の対象者において、ビタミンDサプリメントの使用とCOVID-19検査の受診との間に有意な関連は認められず（補足表6)このような選択バイアスが、ビタミンDサプリメントの使用とCOVID-19感染のリスクとの間に観察された逆相関に影響を及ぼす可能性は低いと考えられた。しかし、COVID-19検査は、春に病院で症状が出た参加者に限定されており、英国の全人口を代表していない可能性があることは認めている。したがって、この観察結果の解釈には注意が必要である。第二に、ビタミンDサプリメントの使用に関する情報は、COVID-19検査の中央値で10年前に収集された。つまり、今回の結果は、ビタミンDサプリメントの「これまでの」使用とCOVID-19感染のリスクとの関連を反映しているだけかもしれない。つまり，今回の結果は，ビタミンDサプリメントの「使用経験」とCOVID-19感染リスクとの関連を反映しているに過ぎず，追跡期間中のビタミンDサプリメントの使用状況の変化が結果に影響を及ぼす可能性を排除できない。本研究では、ビタミンDサプリメントの使用の安定性の評価が不足している。第3に、以前の研究では、ビタミンDサプリメントによる急性呼吸器感染症の予防効果は、循環型ビタミンDレベルが低い参加者の方が、循環型ビタミンDレベルが高い参加者よりも優れているように見えることが示されているため、現在の循環型ビタミンDレベルのデータがないことも本研究の制限事項となっている。第四に、ビタミンDサプリメントの使用は、使用していない場合と比較して、より健康的なライフスタイルや高い社会経済的レベルのマーカーとなる可能性がある。第5に、ビタミンDの使用者のほとんどが、他のサプリメントも摂取していた。しかし、他のサプリメントの使用とCOVID-19感染リスクとの間に有意な逆相関は認められなかった。したがって、ビタミンD使用者が非使用者に比べて他のサプリメントの使用率が高かったとしても、結果には影響しないかもしれない。そして最後に、以前の研究でも、循環ビタミンD濃度の低さがCOVID-19の重症度と関連することが示されている(1)。したがって、COVID-19の重症度に関するデータがないことも、本研究の限界のひとつである。
結論として、今回の研究では、ビタミンDサプリメントの習慣的な使用とCOVID-19の感染リスクとの間に逆相関が認められた。しかし，ベースラインの循環ビタミンDレベルや遺伝的に予測されるビタミンDレベルとCOVID-19感染リスクとの間に一貫した逆相関が認められなかったことから，観察された逆相関が残余交絡や選択バイアスによるものである可能性を排除することはできない。ビタミンDサプリメントの習慣的な使用とCOVID-19感染リスクとの間にこのような逆相関があることを検証するには、さらなる臨床試験が必要である。