COVID-19における腸-肺軸

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微生物叢(免疫)

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Gut-Lung Axis in COVID-19

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7979298/

概要

COVID-19は,重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)を原因とする呼吸器系のパンデミック感染症である。このウイルスのリボ核酸(RNA)は、便を含むCOVID-19患者の多くの部位で検出され、宿主の腸内細菌叢との相互作用の可能性が示唆された。腸内細菌叢は、免疫や炎症にも大きな役割を果たしている。また、腸-肺軸を通じて肺機能にも影響を与えている。最近では、感染症や病原性における宿主のマイクロバイオームの重要性が報告されている。腸と肺のマイクロバイオームを理解することで、新たな治療法への門戸が開かれることであろう。

1. はじめに

世界は、「COVID-19」と名付けられた重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)による呼吸器系の新たなパンデミック感染に直面している[1]。2019年12月に中国の武漢で最初に始まり、2021年3月1日までに全世界で1,100万人以上の患者が確認され、213カ国以上に影響を与える世界的な広がりを見せている。21世紀に入ってからは、SARS-CoVと中東呼吸器症候群(MERS)-CoVという、SARS-CoV-2とほぼ同じ臨床症状を示す2つのコロナウイルスのアウトブレイクが発生している[2-5]。SARS-CoVおよびSARS-CoV-2ウイルスは,宿主細胞への侵入口と考えられているアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)受容体に付着する。このACE2受容体は,肺,消化管,心臓,腎臓などのさまざまな臓器に発現しており,コロナウイルスの標的となっている[6]。主に,SARS-CoV-2は呼吸器に感染し,重篤な呼吸器感染症を引き起こす。しかし,COVID-19患者の便からはコロナウイルスのウイルスRNAが検出され,消化器系の感染症を引き起こすこともある[7-11]。これらの知見は、COVID-19感染症の特徴や発症メカニズムをより深く理解するために、マイクロバイオームや腸肺軸を考慮することの重要性を示唆している[12-15]。

この10年間で、いくつかの研究が、マイクロバイオーム、特に腸内マイクロバイオームが健康や病気において極めて重要な役割を果たしていることを示した[16, 17]。最近まで、多くの微生物(細菌、ウイルス、真菌)が呼吸器系でも確認されており、これらの微生物が肺に存在するという概念は病理学的に完全に間違ったものであった[18]。肺のマイクロバイオームは、腸、皮膚、泌尿器系に比べて、まだ研究が進んでいない。これは、侵襲的サンプリング(気管支肺胞洗浄法)によるアクセスや口腔咽頭の汚染など、多くの困難があるためである。呼吸器系疾患や感染症の患者数が増加していることを受けて[19-21]、これらの疾患の病因における肺マイクロバイオームの役割や腸と肺のクロストークについて調査する研究者が増えている。

本研究では、COVID-19との関連で、腸と肺の微生物群集間の相互作用を考慮したマイクロバイオームの主要な役割と、免疫反応における腸-肺軸の重要性を強調した。最後に、プロバイオティクスを用いた新たな治療法の可能性を指摘した。

2. 肺のマイクロバイオーム

長い間、肺は無菌・無菌の臓器と考えられていた。最近では、次世代シーケンス(NGS)技術の開発により、これが事実ではなく、微生物が肺に生息し、腸内マイクロバイオームのような局所的なマイクロバイオームを形成していることがわかってきた[18, 22]。肺に生息する微生物の数は、腸や口腔ほど多くはないが、現在、肺マイクロバイオームは、それを構成するさまざまな微生物の多様性が個人ごとに異なる特定の生態系であると考えられている[23, 24]。肺マイクロバイオームは、よりダイナミックで一過性の生態系であり、その微生物は、主に口腔内から、また、吸い込んだ空気や消化管から(マイクロ吸引によって)得られる。肺マイクロバイオータの構成で最も頻繁に見られる系統は、Proteobacteria、Firmicutes、Bacteroidetesであり、属レベルでは、Pseudomonas、Streptococcus、Prevotella、Fusobacteria、Porphyromonas、Veillonellaが最も優勢であることがさまざまな研究で示されている[25-27]。

肺マイクロバイオーム研究の登場により、多くの研究が、健常者の肺の細菌群集と、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)嚢胞性線維症、線維性特発性肺疾患、肺がんなどの慢性肺疾患患者の肺の細菌群集との比較に焦点を当てている[19, 20, 27-29]。肺マイクロバイオームの組成と喘息との関連は、さまざまな研究で報告されている[29, 30]。子どもの大規模コホートを対象とした2つの主な研究では、子どもの環境と成長蓄積型の肺マイクロバイオーム組成の乱れが、喘息発症のリスクに影響することが実証されている[31, 32]。さらに、ウイルス感染、特にライノウイルスによる感染が、喘息の発生に一役買っている可能性もある[33, 34]。さらに、喘息児と健常児の間で細菌群集の違いが観察された。喘息児ではプロテオバクテリアとブドウ球菌が多く、健康児ではバクテロイデテス、ファーミキューテス、アクチノバクテリアが多いことがわかった[29, 30]。最近の研究では、肺内細菌叢の多様性が高いほど、喘息の発症リスクが低いことが示唆されている[34]。逆に、特定の細菌によるコロニー形成は、喘息の発生を増加させるだろう[33]。

近年、肺マイクロバイオームとCOPDとの関連について、いくつかの研究が行われている。9人のCOPD患者と9人の健常者のマイクロバイオームを比較した研究では,両群間の細菌群集の違いが示された[35]。別の研究では,ライノウイルス感染が肺のマイクロバイオームに及ぼす影響を調査した[36]。この研究では,COPD患者と健康な対照群の被験者にライノウイルスを感染させ,異なる時点でのマイクロバイオームを分析した。この研究の結果,健常者では細菌の多様性が減少していたが,COPD患者では,すでに肺のマイクロバイオームに存在しているHaemophilus influenzaeの増加が観察された。これらの知見は,ウイルス感染が呼吸器系マイクロバイオームに与える影響と,その二次的な細菌感染への潜在的な関与を説明するものであった[36]。

さらに、肺のマイクロバイオームは、腸のマイクロバイオームと同様に、免疫反応を制御する役割を果たしている[37, 38]。実際、肺マイクロバイオームの多様性が失われると、免疫学的なホメオスタシスのバランスが崩れ、慢性炎症性呼吸器疾患の発生に影響を及ぼす可能性がある[19, 24]。現在では、肺マイクロバイオームといくつかの呼吸器疾患との関連性が示されているが、呼吸器マイクロバイオータの役割についてはまだ十分に理解されていない。

3. 腸-肺軸

ここ数年、多くの研究により、腸内細菌叢の構成が私たちの健康に重要な役割を果たしていることが明らかになった[16, 17]。腸内細菌叢の重要な生理的役割は、健康や病気への影響を保存し理解することが不可欠な「無視された器官」と考えられるほど認識されている[39]。腸内細菌叢の不均衡は,代謝性疾患[40],神経変性疾患[41],非感染性疾患[42],感染症[43]など,多くの疾患の原因となっている。しかし,これらの疾患の病因におけるマイクロバイオームの影響は,腸内マイクロバイオームの構成が複雑であるため,まだ解明されていない。ヒトの消化管は、出生時に、急速に発達する微生物の生態系によってコロニー化される。微生物相は人生の早い時期に形成されるが,生存中に変化することもあり,その変化は年齢,食事,地理的位置,抗生物質の摂取,その他の環境の影響に関連している[44-46]。微生物群集は,間違いなくヒトの発育,生理,免疫,栄養に重要な役割を果たしている[17, 20, 45, 46]。

腸内細菌叢が、免疫反応の開始、適応、制御に大きな役割を果たしていることはよく知られている[47, 48]。腸内マイクロバイオームは,短鎖脂肪酸(SCFA)などの代謝物を一定数産生している[49]。SCFAは,大腸内に存在する嫌気性細菌が炭水化物を発酵させて得られる産物である。SCFAは、アポトーシスの誘導、腫瘍細胞の細胞周期の阻害、エンドトキシンの浸潤に対する粘膜バリアーの保持などの抗炎症作用を有する[50]。免疫細胞の多くは腸内に存在するため,腸内細菌叢は,腸の免疫だけでなく,他の臓器の免疫反応にも重要な役割を果たしている。最近では,腸内細菌叢と,脳,肝臓,心臓,肺などの他の臓器との間に重要な関連性があることを示す証拠が増えてきている[13, 51-54]。最近の研究では、腸-肺軸と呼ばれる、腸内細菌と肺細菌のクロストークの証拠が注目されている[13]。腸内細菌叢の変化は、呼吸器系疾患への罹患率の上昇や、肺の免疫反応やホメオスタシスの変化と関連している[55]。

実際、炎症性腸疾患(IBD)などの慢性消化器疾患の患者は、肺疾患の有病率も高いことが多くの研究で示されている[56-58]。さらに、最近の研究では、乳児の気管支炎と糞便微生物叢の関連性が報告されており、著者らは、4つの異なる糞便微生物叢プロファイル(Escherichia、Bifidobacterium、Enterobacter/Veillonella、Bacteroides)を支配的な分類群として同定し、さらに、Bacteroidesと気管支炎の可能性の高さとの関連性を明らかにしている[59]。さらに、いくつかの研究では、幼少期の抗生薬物使用の影響が、腸内細菌叢の乱れや喘息のリスクの増加と関連しているとされている[60, 61]。Fujimuraらは,小児期のアトピーや喘息のリスク上昇に関連するヒト新生児の腸内細菌叢において,Bifidobacterium,Akkermansia,Faecalibacteriumの相対的な存在感が低いことを示している[47]。マウスを用いた最近の研究では,A型インフルエンザウイルスによる腸内細菌叢の乱れが二次的な細菌感染を促進することが明らかになり,細菌感染に対する宿主の肺の防御にSCFAが重要であることが強調された[62]。さらに,Wangらは,呼吸器系のインフルエンザ感染が腸管傷害を引き起こし,腸内細菌の増加とLactobacillusおよびLactococcusの減少という腸内細菌叢の組成の変化を認めている[63]。腸と肺のクロストークは確立されているが,腸が肺に影響を与えたり,逆に肺が腸に影響を与えたりするメカニズムは,まだ解明されておらず,その始まりに過ぎない。

4. COVID-19における腸内細菌叢の重要性

腸内細菌叢は多くの呼吸器疾患と関連しており、免疫に大きな役割を果たしていることから、新型コロナウイルス感染症に対する理解を深める必要がある。COVID-19は,主に重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)による呼吸器系の感染症です[1]。これらのコロナウイルスは,コロナウイルス科に属するウイルスで,ヒトや動物に病原性を持ち,その症状が風邪からより重篤な病気にまで及ぶ呼吸器感染症の原因となる。しかし、コロナウイルスは消化器系の感染症を引き起こすこともあるため、腸もCOVID-19の影響を受ける可能性がある[7, 64]。

実際、COVID-19患者の多くは、下痢や吐き気などの胃腸障害にも悩まされており、呼吸器系の症状の前に発症することもある[7, 9]。中国の研究によると、Panらは204人の患者の実験室、画像、履歴データを分析し、これらの患者の約半数が主に下痢、嘔吐、腹痛などの消化器症状を訴えていることを明らかにした[7]。さらに,いくつかの研究では,患者の便からウイルスのRNAが検出され,さらには生きたウイルスの存在が明らかにされている[8, 10, 65]。コロナウイルスが糞便中に検出されたことから、糞便-口腔ルートによる感染の可能性が示唆された[66]。さらに、別の研究の著者らは、COVID-19患者の腸内細菌叢を分析し、罹患した患者では、ビフィズス菌、ラクトバチルス、ユーバクテリウムが有意に減少する一方で、コリネバクテリウム(Actinobacteria)やルテニバクテリウム(Firmicutes)などの病原性細菌が有意に増加していることを明らかにした[67]。最近の研究では,腸内細菌叢が,健康な人のCOVID-19に対する素因の根底にある可能性が示唆されている.彼らはまず,COVID-19患者の血液プロテオミクスデータを解析し,COVID-19の進行を予測するためのプロテオミック・リスク・スコア(PRS)に基づいて,20種類のプロテオミック・バイオマーカーが疾患の重症度と関連している可能性を見出した[14]。また、機械学習モデルを用いて、腸内細菌叢とCOVID-19の重症度との関連を調べたところ、バクテロイデスやクロストリジウムが負の関係にある一方で、ルミノコッカスやブラウティアなど、炎症に関連する細菌のコアが見つかった。これらの研究はいずれも、SARS-CoV-2感染症における腸内細菌叢の関与を明らかにし、COVID-19の特徴とそのメカニズムをより深く理解する上での重要性を示している。さらに、腸内および肺のマイクロバイオームの多様性は加齢とともに減少し、免疫系が弱まり、バランスが崩れることがよく知られている[68]。これらの2つの要因が、高齢者における症例数の増加や、この年齢層におけるCOVID-19の重症度と相関している可能性がある。

また、COVID-19を含む呼吸器疾患における肺のマイクロバイオームと腸のマイクロバイオームとの関連性についての知識を考慮すると、プロバイオティクスの使用により、新たな治療アプローチの可能性が開けるかもしれない[15]。したがって、Lactobacillus spp.のような特定の菌株を呼吸器や消化管に投与することで、嚢胞性線維症や院内肺炎などのいくつかの病態に対して保護的な役割を果たす可能性がある[69]。Liuらは最近、動物モデルの腸の上皮細胞におけるコロナウイルス感染に対して、組換えLactobacillus plantarumに抗ウイルス作用があることを示した[70]。多くの研究が,腸と肺のバリアーのホメオスタシスの維持,アポトーシスの減少,制御性T細胞の増加,腸と肺における炎症性サイトカインの減少におけるLactobacillus rhamnosus GGの効果を報告している[71, 72].別の研究では、COVID-19についてはほとんど知られておらず、プロバイオティクスが抗ウイルス効果を持つことはよく知られているため、COVID-19におけるプロバイオティクスの使用を支持している[73]。しかし、COVID-19の死亡率や重症度の低下におけるプロバイオティクスの効果はまだ証明されていない[74]。COVID-19に対するプロバイオティクスおよびプレバイオティクスの効果について、さらなる研究が行われるべきである。

5. 結論と今後の展望

COVID-19という世界的な状況の中で、科学研究者たちは、ウイルス感染症を理解し、予防し、治療するための効果的な方法を見つけることに専念しており、それがSARS-CoV-2の病原性を克服するのに役立つかもしれない。COVID-19は主に呼吸器系の感染症であるが、消化管にも影響を及す[9, 11]。肥満、糖尿病、高血圧、心臓病などの慢性疾患のほとんどが腸内細菌叢の異常と関連していることはよく知られており[40, 49, 75]、COVID-19の合併症とも関連している[10, 14]、COVID-19を理解する上で腸内細菌叢は考慮すべき重要な部分である。ここ数年、マイクロバイオーム研究は、NGS技術のおかげで、健康や病気における腸、口、泌尿器、肺のマイクロバイオームの役割をよりよく理解できるようになった[17, 37, 48]。現在では,これらの微生物が私たちの免疫系に与える影響を解読することが,大きな課題の1つとなっている。しかし,細菌群に比べてウイルスはあまり研究されていないため,微生物群の構成要素の1つの特性が明らかにされていないことで,微生物群に対する理解がよりグローバルなものになっている。さらに、ヒトのビロムはまだ過小評価されているが、マイクロバイオームのダイナミックな動きをよりよく説明できる可能性がある。特に、COVID-19の例のように、ウイルスと病気の関連性を示す研究もある。人類が何十年にもわたって生み出してきた主要な環境障害に伴い、これらの微生物がいつでも非常に病原性の高いものになりうるということがより強く意識されるようになった。これらの要因を考慮すると、細菌やウイルスのコミュニティを分析して、微生物のコミュニティ、ビロム、および疾患の間の潜在的な関連性を示す、より多くのマイクロバイオーム研究が必要である。

COVID-19では、このような生物学的システムの複雑性を理解するために、オミックスデータを組み合わせた統合的なアプローチを行うことが興味深いと考えている。感染の異なる段階(無症状、軽度、重度の症状)にあるCOVID-19患者の鼻咽頭、口、腸などの異なる身体部位からのマイクロバイオームデータを組み合わせて研究する必要がある。これらのデータにより、COVID-19患者のマイクロバイオームシグネチャーを定義することができ、この疾患の発生とその進展を予測できる潜在的な分類学的バイオマーカーとして検討することができる。さらに、プロバイオティクスを用いて腸内細菌叢のバランスを取り、より多様な生態系を構築することで、免疫系を強化し、COVID-19の初期症状の一つである炎症を抑制することを提案した研究もある。腸-肺軸に関する研究が進めば、呼吸器疾患や感染症における宿主、腸、肺の微生物群の相互作用をより深く理解し、新たな治療法の開発につなげることができるであろう」と述べている。

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