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グリホサート系除草剤と発がんリスク:研究の潜在的なメカニズム、政策、研究手段のポストIARC決定レビュー

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Glyphosate-based herbicides and cancer risk: a post-IARC decision review of potential mechanisms, policy and avenues of research 

academic.oup.com/carcin/article/39/10/1207/5061168

 

要旨

除草剤グリホサートは、1970年代に最初に販売されて以来、現代農業で広く使用されるようになり、2016年現在、最も商業的に成功し、広く使用されている除草剤となっている。動物細胞には存在しない経路を標的とする主なメカニズムと、他の多くのより直接的な毒性のある除草剤よりも桁違いの安全性を示す規制研究にもかかわらず、グリホサートの安全性は、特に通常適用される界面活性剤との組み合わせを考慮した場合に、より微妙な健康リスクを示唆する研究が徐々に蓄積されてきたことにより、最近疑問視されるようになってきている。

現在、尊重されている国際的な規制機関や保健機関の公式見解は、グリホサートのヒト発がん性物質としての地位については依然として意見が分かれているが、2015年の国際がん研究機関(International Agency for Research on Cancer)の決定により、この化合物をカテゴリー2A(ヒトに対しておそらく発がん性がある)に再分類したことで、科学界のコンセンサス見解に大きな変化がもたらされた。

このレビューの目的は、従来の毒性研究ではほとんど検出されないであろうメカニズムを示唆する研究に特に焦点を当て、グリホサートのヒト発がん性物質および遺伝子毒性物質としての可能性に関する科学の現状を検討することである。

序論

グリホサートの除草能力は、1970年にジョン・フランツによって最初に発見された(1)。この特許は、1974 年に彼の雇用する企業であるモンサントに譲渡され、最初にラウンドアップというブランド名の処方で市場に導入された。

グリホサートベースの除草剤(GBH)の使用量は、グリホサート耐性遺伝子組み換え(GM)作物の導入に伴い増加した。世紀の変わり目までに、グリホサート耐性は農業における最も一般的な遺伝子組み換え形質であった(2)。GBHは、現在では元の特許保有者を超えて多くの化学会社によって製造されており、世界的に最も一般的に使用されている除草剤のクラスであり、米国だけでも農業用除草剤の使用量の半分以上を占めている(3、4)。

GBH は、グリホサート塩の水溶液に加え、浸透性と効力を高めるが、独自の効果をもたらす可能性のある界面活性剤を含む他のアジュバント化合物を含んでいる(5)。GBH は、グリホサート耐性のある遺伝子組み換え作物との相乗効果により、米国の農業分野にお ける遺伝子組み換え作物の経済的利益に大きく貢献している。これらの組み合わせを利用している農家では、非 GM 作物と比較して、作物の収量が最大 22%増加し、利益が最大 68%増加している(6)。

 

グリホサートの除草作用のメカニズムは、動物細胞には存在しないが、ほとんどの植物の生育に重要な芳香族アミノ酸代謝経路であるシキメート経路の阻害である(7)。具体的には、グリホサートは酵素であるエノールピルビルシキメート-3-リン酸合成酵素を阻害する(8、9)。

このように、グリホサートの作用機序は、動物が共線的に曝露される可能性のある除草剤としては特に望ましい形質である。しかし、重要なことに、この経路はいくつかの細菌や真菌にも存在し、成長に必要なものである(10)。1970 年代にこの化合物の初期登録のために規制当局に提出された独自のデータでは、毒性が低いことが報告されている。

癌リスクの上昇などの長期的な影響の重大なリスクは明らかにされておらず、その後の数十年間の多くの研究がこの評価に同意している(11、12)。しかし、ここ数年、特に慢性的な暴露による長期的なリスクが実際に存在する可能性があることを示す証拠を促進する研究が発表されている。

しかし、近年では、特に慢性的な曝露による長期リスクが実際に存在する可能性があるという証拠を示す研究結果がいくつか報告されている。その結果、毒性支持者と懐疑論者の間で不一致が生じ、最近の記憶の中で最も白熱した科学論争の一つとなって科学界を分断している。

 

マウスにおけるグリホサートの発がん性効果を報告した最も議論を呼んだ研究の一つが、2012年にGilles-Éric Séraliniによって発表されたものである(13)。この研究は、さまざまな面で広く批判された。観察された腫瘍の種類の適切な評価、試験された動物の数が少ないこと、病理学に関する重大な誤り、動物福祉のコンプライアンスの問題などが懸念された。

さらに、グリホサートではなく、遺伝子組み換え植物そのものを摂取した場合の影響については、特に異常な結論が出された(14)。他のグループは、Séralini氏の統計的手法に問題があり、より伝統的な統計分析を用いてデータを解析しても、腫瘍発生率の有意な上昇は認められないと主張している(15)。

結局、Séralini氏の問題は、不正行為の証拠がないにもかかわらず、そのグループの論文を最初に発表した雑誌が論文を撤回したことで幕を閉じた。撤回の主な理由は、統計的手法に重大な懸念があったことであるが、著者はダブルスタンダードが適用されていると懸念していた(16)。Séraliniグループは、論文を再発表したが、それ以上のレビューは行われなかった(17)。

 

Séraliniグループの2012年の論文の結果は、現在では主流の科学者からは一般的にディスカウントされているが、バイアスの疑惑は彼らを支持する人たちにも向けられている。Séralini氏の撤回に先立ち、Food and Chemical Toxicology誌の編集委員会で新たに創設された役職にモンサント社の元従業員が任命されたことで、不適切である可能性があるという疑問が浮上した(18)。

毒性懐疑的な視点を押すリーディングレビューを書いている多くの著者は、同様にグリホサートに既得権益を持つ企業体からの資金提供を認めている(12)。他の研究者は、初期の安全性評価の根拠となった規制プロセス中に製造業者から提供されたオリジナルのデータの多くは、まだ所有権があると考えられており、一般のレビューには公開されていないことを指摘している(19)。

もう一人の反グリホサートの著者であるStephanie Seneff氏は、微生物学のバックグラウンドがないために懐疑的な見方をされることが多いが、初期の安全性評価は実験データと過去の対照データを不適切に組み合わせて行われたものであると主張している(20)。

 

国際がん研究機関(IARC)の2015年のグリホサートのカテゴリー2A(発がん性物質の可能性が高い)への再分類は、この化合物の状態をめぐる継続的な議論を裏切っている(21)。批判するグループは、全体的な証拠の重みが依然として有意なリスクを示していないと主張している(22)。

世界保健機関(WHO)の別の分科会である合同食糧農業機関(JFA)は、2016年にグリホサートが発がん性リスクをもたらす可能性は低いとの見解を維持した(23)。欧州食品安全機関や欧州化学品庁を含む多くの規制機関は、グリホサートがヒトに遺伝毒性や発がん性のリスクをもたらさないという公式見解を維持し続けている(24)。

これとは対照的に、一部の科学者は、IARCの評価は、その評価を行うために公開されているピアレビュー済みのデータのみに頼ることで、実際にはより厳格なものであったと主張した。他の団体からは、これらの機関が登録事業体に対して潜在的なバイアスをかけていることへの懸念が表明された(26)。

 

2018年初頭の時点で米国では、グリホサートは現在、連邦殺虫剤・殺菌剤・殺虫剤法(Federal Insecticide、 Fungicide and Rodenticide Act)に従って再登録審査を受けているが、環境保護庁(EPA)はいまだに発がん性との実証可能な関連性はないと主張している(27、28)。

しかし、最近発表されたグリホサートの改訂版課題論文で引用された研究は、複雑なメッセージを伝えている。高品質」と評価された3つの職業暴露疫学研究のうち、1つは非ホジキンリンパ腫(NHL)の発生率と統計学的に有意な強い関連性を報告している(29)。

もう一つは、最初の研究で多発性骨髄腫との関連を示す強い傾向を示唆し、10年間の追跡調査では、同じコホートで急性骨髄性白血病との関連を示す傾向を示したが、どちらの傾向も有意にはならなかった(30、31)。

レビュー方法

多くのレビューでは、グリホサートの長期毒性の可能性について利用可能な情報を集約しようとしており、多くの場合、彼らが調査した研究の妥当性に関する解釈に基づいて、相反する結論を導き出している(19、22、28、33)。急性毒性に関する研究は我々の検索から除外した。

このレビューでは、低用量曝露によって発がんを促進するように作用する可能性のある、より微妙なメカニズムに主に焦点を当てることを求めた。文献検索は、Science Direct、PubMed、Google Scholar の各プラットフォームを用いて行った。

キーワードの組み合わせ(グリホサートとキーワード)を用いて、各セクションの論文をスクリーニングした。曝露限界のセクションでは、「規制」、「環境と曝露」、「適用」を共同キーワードとした。直接発がん性のセクションでは、共同キーワードとして「発がん性」、「がん」、「遺伝毒性」を使用した。非単調作用については「非単調」と「内分泌」を、マイクロバイオーム作用については「マイクロバイオーム」、「バクテリア」、「マイクロバイオータ」を使用した。当機関では完全に入手できなかった論文、または英語で入手できなかった論文は使用しなかった。

暴露方法、レベル、限界値

グリホサートは、米国および世界で最も広く使用されている除草剤である。使用率は年々増加し続けている。Grube らの推定では、2007 年には 1 億 8、000 万ポンドが米国の作物に散布されていたが、Benbrook らの推定では 2014 年には 2 億 7、000 万ポンドに増加している (34、35)。

大豆作物のほぼ 93%、米国産トウモロコシ作物の 85%が GBH で処理されており、処理されたトウモロコシ 1 エーカーあたり平均 2 ポンドの活性成分が散布されている (36)。このようにグリホサートの散布が大幅に増加している背景には、農業界の単純な拡大だけでなく、複数の要因がある。グリホサート耐性雑草の出現の増加は、同じレベルの防除を維持するために除草剤のレベルを上げることを要求している(37)。

この化合物自体も新しい役割で使用されている。例えば、収穫前の作物の乾燥化プロセスでは、グリホサートの影響を受けやすい作物に意図的に薬剤を散布して、生育の停止を早め、より制御された方法で収穫に向けて作物を準備する。2009年の時点で、グリホサートは米国でこの方法で使用するために登録されている唯一の除草剤であった(40)。

2005 年には、ルイジアナ州全域で 250、000~300、000 エーカーのサトウキビがこの方法で乾燥された(41)。グリホサートは処理された植物に蓄積する可能性があるため、EPA はほとんどの食品に対して許容レベル(表 1)を設定している (42)。同じく EPA によって設定された慢性基準用量は、現在米国では 1.75 mg/kg/日であるが、欧州連合の許容 1 日摂取量は 0.3 mg/kg/日とかなり低い値に設定されている (19)。

表 1.選択された作物に対する EPA 許容グリホサート残留量 (43)

作物 許容濃度 ppm (mg/kg)

  • サトウキビ(サトウキビ) 2 ppm
  • サトウキビ(糖蜜) 30 ppm
  • 非牧草動物用飼料 400 ppm
  • 大麦ふすま 30 ppm
  • 大豆 20 ppm

幸いなことに、実験的に測定されたほとんどの環境濃度は、これらのハードリミットの両方を下回っている。例えば、Bøhn らは、遺伝子組み換え大豆中のグリホサート 3.3 mg/kg とその代謝物であるアミノメチルホスホン酸 (AMPA) 5.7 mg/kg を報告している (44)。Seneff の報告によると、ラットの飼料では最大で 1 mg/kg、ドッグフードでは 0.3 mg/kg と、規制値の範囲内であるが、ラットの飼料中の内因性レベルは、動物実験では管理値の基準値を設定することになるため、動物研究者は特別に考慮すべきである (20)。

グリホサートは水溶性であるため、流出のリスクがある。この化合物は河川、特に処理地域に近い灌漑用水路に蓄積する可能性がある。Coupe らは、処理された圃場に直接隣接する地域で、グリホサートの水中濃度を 0.86% (~5 × 10-5 M) と高い値で測定した (45)。処理場からさらに離れた地域も同様に危険にさらされている。米国の湖沼、池、湿地の 3 分の 1 以上がグリホサートと AMPA の検査で陽性となり、最大 0.3 ppm (~1.77 × 10-9 M) の濃度となった (46)。

ほとんどのヒトおよび動物を対象とした研究では、排尿という主要経路を介して排出されるグリホサートの検出可能な量も示されている。Krüger らは、通常の食事を摂っているヨーロッパ人ボランティアの尿中の平均濃度が 15 µg/ml (~8.87 × 10-8 M) であることを発見した (38)。Niemannらは8件の研究をレビューした結果、1人1日あたりの平均摂取量を体重1kgあたり0.1~3.3μg/kgと推定しており、現在規制当局が課している制限値を大幅に下回っている(47)。

直接的な遺伝毒性および/または発がん性の証拠

グリホサートをカテゴリー 2A(可能性のある発がん性物質)に再分類するという IARC の決定は、職業的に曝露された労働者における NHL の頻度が高いことを示した 4 つの研究(21、29、31、48)に主に基づいていた。

しかし、グリホサートが非ホジキンリンパ腫リスクを増加させる正確なメカニズムはまだ不明である。Bolognesiらは、コロンビアの被爆労働者において染色体破壊イベントに由来する小核(MN)のレベルがわずかに増加していることを示している(49)。

しかし、これらの事象はグリホサート自体による直接的な遺伝毒性の影響ではないかもしれない。エイムズアッセイなどの多くの一般的な遺伝毒性試験では、グリホサートへの曝露だけでは DNA 損傷の有意な誘導は認められていない(50)。

より強い関連性は、完全な GBH の適用で見られる。Bolognesiらは、グリホサート単独と完全なGBH製剤の両方を300 mg/kgで曝露したマウスでは、ヒトリンパ球で誘導される一本鎖染色体切断に加えて、骨髄MNの増加をもたらしたことを実証した。この研究では、グリホサート単独では測定可能な染色体切断が有意に増加したが、測定可能な染色体切断の増加は少なかったが、ラウンドアップ製剤の方がはるかに強力であった(51)。

放射性 P-32 による DNA 付加体のポストラベリングを用いた追跡研究では、GBH への完全な曝露により放射性検出可能な付加体が増加し、以前に観察された鎖切断の作用機序が明らかになった。しかし、グリホサート単独では、この方法では検出可能な付加体の増加は見られなかった(52)。証拠は、適用混合物中に存在する界面活性剤、特に POE-15 が GBH 誘発 DNA 損傷および致死性の主要な推進剤であることを示唆している。

これらの界面活性剤は、それ自体が、1 ppm という低レベルでヒトの胚細胞や胎盤細胞に有毒であることが示されている (53)。ラウンドアップ製剤は、環境濃度よりもはるかに高いレベルであるにもかかわらず、ヒト胎盤細胞株に致死毒性を誘発するのに2倍以上の効果があった(54)。

Guilherme らは、ウナギにおいて 56 µg/l のラウンドアップ(0.05 ppm)で 1 日後に二本鎖切断(DSB)を検出するコメットアッセイおよび MN アッ セイ病変の増加を示したが、これは環境暴露レベルの範囲内である(55)。Çavaş と Könen は、金魚において同じ基準で用量依存的な増加を示したが、5 ppm の高用量から開始した (56)。これらのデータは、相乗効果がないと仮定して、各成分の毒性だけでレベルを設定するのではなく、混合物としての GBH を分析し、規制することが重要であることを示唆している。

グリホサートの主な分解生成物である AMPA は、遺伝毒性も誘発するようである。Guilherme らは、ウナギモデルにおいて、この化合物による DSB の誘導をわずか 11.8 µg/l で示した (57)。

Mañas らは、ヒトのリンパ球培養において 2.5 mM で、マウスでは 200 mg/kg で、この化合物が測定可能な切断を誘導することを示した (58)。生物と環境の両方でグリホサートの残留量を測定しようとする研究では、総曝露量を計算する際にこの分解生成物も考慮に入れなければならない。

IARCはまた、血管肉腫、腎尿細管癌、膵臓細胞島腺腫のリスクが高いことを示した動物癌研究や、2ヒットマウスモデルにおける皮膚腫瘍の促進を示した研究も引用している(21)。同時に、他の多くの研究では、発がんリスクの直接的な増加は示されていない(22)。ほとんどの観察では、現在の規制レベルを超えるまで直接的な毒性は十分に観察されていない。グリホサートとその代謝物に発がん性があるとすれば、このリスクの多くは標準的なパラセル式用量反応モデルの外でしか測定できない可能性が高い。

内分泌かく乱作用と非単調作用

世界的な規制機関が使用している毒性学的特性評価試験の大部分は、問題となっている薬剤が単調な挙動を示すことを前提としている。多くの用量での化合物の試験は、毒性効果の上限レベル(Emax)と観察された有害影響レベルの無または最低レベルを定義するために使用され、その間には通常、影響の漸進性が想定されている(59)。

しかし、多様化する化合物、特に内分泌系の側面を模倣または破壊する化合物については、このような古典的な用量反応の仮定では、もはやリスクを十分に特徴付けるには不十分である。例えば、よく知られているエストロゲンに擬態したビスフェノールAは、マウス乳癌モデルにおいて、腫瘍の潜伏と転移を非常に低い用量でのみ減少させる(60)。

これらの化合物の非単調な用量反応関係は、事前に設定された有害影響のないレベルまたは観測された最も低いレベル以下で効果が現れる可能性があることを意味している(61、62)。

 

細胞株研究では、使用する細胞株、用量、処方によって異なる結果が得られている。ラウンドアップの完全製剤は、多くの場合、より直線的な用量プロファイルと関連しており、アジュバント化合物による毒性は概ね単調であることを示唆している(63)。

エストロゲン受容体レポーターをトランスフェクトした HepG2 細胞では、グリホサート単独では 0.05%未満の濃度で非線形効果を示したが、フルラウンドアップ製剤は低用量でアンドロゲン受容体誘導転写を線形に減少させた(64)。

テストステロン産生ライディッヒ細胞は、生体内試験(in vivo)とex vivoの両方で内分泌かく乱作用の別のモデルとなる(65)。Walshらは、25μg/mlから直線的に、総タンパク質合成の平行減少を伴わないプロゲステロン産生の有意な破壊を報告したが、唯一の完全なラウンドアップ製剤のために(66)。完全なラウンドアップ製剤は、有意に思春期の進行を変更し、1 日 1 回 5 mg/kg から暴露された思春期前の Wistar ラットの血清テストステロンを減少させた。

 

Thongprakaisang らは、ヒトホルモン依存性乳がん細胞株の増殖に対するグリホサート単独の非単調性を指摘し、10-6M よりも 10-8~10-9 の濃度でより大きな効果を観察した。

 

Jinらは最近、雄のデルタスメルトにおいてエストラジオールレベルに対する非単調な効果を観察し、0.46および4.2に曝露した後に有意な上昇を示したが、45および570μMのグリホサートに曝露した後には上昇しなかった(68)。

Armiliato らは、65 μg/l という低濃度の水に曝露したゼブラフィッシュにおいて、ステロイド原性因子-1 の発現と卵子の成長の有意な増加を検出した(69)。トラウトなどの他の魚では、内分泌かく乱との有意な関連は示されていない。

グリホサートは、10-8~10-4 の濃度では組換えトラウトのエストロゲン受容体を持つ酵母にエストロゲン活性を示さず、0.11 mg/l の濃度ではニジマスの幼魚自身の血漿ビテロジェニンのレベルを上昇させなかった (70、71)。

幼生両生類では、環境的に適切なグリホサートの水性濃度の方が、高濃度の場合よりも運動頻度などの行動の摂動が大きかった。非単調性のメカニズムがこの反応の根底にあるとすれば、この結果は神経系への微妙な影響が非常に低用量で 可能であることを示唆している(72)。

このような最近の観察にもかかわらず、極低濃度でのグリホサートの影響はまだ十分に調査されていない可能性がある。現在安全であると考えられている規制値の範囲内であっても、内分泌系の擬態を介して、極低濃度のグリホサートがヒト発がんを増強する可能性がある。

ミクロバイオームの破壊

ここ数十年の間に、マイクロバイオームは、人間の健康の分野における主要な新しいフロンティアとして成長していた。私たちの腸内細菌叢の構成は、人間の健康のほぼすべての側面に及ぼす影響が広範囲に及ぶため、「第二のゲノム」と比較されていた。

人間の消化管に生息する種とその相対的な数を決定することは、多因子的かつ動的である。個人内であっても、この構成は、健康状態、食事、抗生物質への曝露などの要因に応じて、生涯にわたって大きく変化する可能性がある(73)。

 

プロバイオティクス、または有益なバクテリアは、消化管からの多くのメカニズムを介して人間の健康に利益をもたらす。病原性細菌の付着および毒素の効力は、その場で生成される抗菌性化合物によっても、また、不動産の直接的な競争によっても抑制される。

例えば、ビフィズス菌の存在は、サルモネラ種が結合して病気を引き起こす能力を直接阻害する(74)。善玉菌は、炎症性サイトカイン産生と抗炎症性サイトカイン産生の比率を調節することで、腸内および全身の両方で炎症のレベルに影響を与えることで、腸の免疫反応のバランスをとる(75)。

乳酸菌は、マイクロバイオーム全体のごく一部ではあるが、腸の恒常性に関して特に重要であることが実証されている(76、77)。乳酸菌が老廃物として生成する酸性pH産物は、病原性細菌の多くの株の増殖を抑制し、乳酸菌が生成する短鎖脂肪酸(SCFAs)は、ヒトの腸管上皮細胞の直接的なエネルギー源となり、腸の完全性と大腸機能を改善する(78、79)。

この代謝上の利点を超えて、内腔内の細菌によるSCFAsの生産は、いくつかの異なるメカニズム(80)を介して炎症状態の規制のために不可欠である。例えば、酪酸の生成は、直接局所的なT細胞集団におけるヒストン脱アセチル化酵素活性を阻害することにより、プロ炎症性シグナリングを改善することができる(81)。

それらの産生はまた、プロ炎症性病原菌の抑制に寄与することができる。プロバイオティクスによる酢酸SCFAの生産は、腸管出血性大腸菌による接着および毒素の転座を直接減少させることができる。SCFAは、一般に、乳酸菌および他の有益な細菌がそうでなければ難消化性食物繊維を代謝する能力に由来する(82)。

これらの菌株の欠乏は、しばしばセリアック病などの炎症状態と関連している(83、84)。病原性菌株の増加に伴う腸の恒常性の喪失は、有益な菌株の減少につながり、炎症は腸内環境異常と呼ばれている。

 

腸内環境異常に関連した炎症状態は、上皮細胞接合部間の完全性の低下につながり、バリアを「漏れやすい」状態にし、栄養の取り込みと病原体の防御を損なうことでフィードバックループを形成する(85)。漏れた腸」dysbiotic表現型は、炎症性腸疾患からうつ病に至るまでの負の効果にリンクされている(86、87)。

腸のすべての慢性炎症性疾患は、がんのリスクの増加に強くリンクされている(88、89)。特に病原体誘導性炎症は、局所組織の癌と密接に関連している。例えば、粘膜関連組織リンパ腫は細菌性炎症および大腸炎と関連しており(90)、胃の病原体であるヘリコバクター・ピロリは胃の炎症および胃がんと特によく関連している(91、92)。

しかし、グリホサートへの曝露とヒトの腸管がんとの関連を示す実質的な証拠はまだ存在しないことに留意すべきである。重要なのは、局所的な炎症が全身的な炎症につながり、それによって世界的な発がん率を高めるという証拠も存在することである(93)。

腸管の炎症は造血および遺伝子毒性の増加につながる可能性があり、ヒトの疫学で観察されている現場での摂動と最終的な非ホジキンリンパ腫の形成との間のもっともらしい関連性を示している(94)。個人の非ホジキンリンパ腫リスクの多くは生殖細胞の突然変異の発生と関連しているため、炎症誘発性リンパ球集団の拡大と遺伝毒性は、ヘテロ接合性の喪失や調節性RNA発現の変化など、多くのメカニズムを介して突然変異を促進し、成熟した非ホジキンリンパ腫を発生させる原動力となりうる(95-97)。

このように、グリホサートへの曝露はヒトの腸内マイクロバイオームのプロファイルと機能に影響を与える可能性があり、腸内と全身の両方で病原体の防御と炎症の低下につながる可能性がある。これは、グリホサートと GBH によって発がん性が誘導されるもう一つの経路を表している。

 

グリホサートは、エノールピルビルシキメート-3-リン酸合成酵素の阻害を通して抗生物質の機能を持つことが長い間知られてきた (10、98)。また、いくつかの研究では、一般的に「有益」と考えられている菌株に対して、「病原性」と考えられている株よりも、グリホサートの方がより大きな効果があることが示されている。

表 2 は、異なる病原性腸内細菌と有益な腸内細菌に対して増殖阻害性があると報告されているグリホサートのレベルを示している。Shehata らは、病気の原因となる Clostridium 種のグリホサートに対する耐性が、大部分が有益であると考えられるビフィズス菌種のグリホサートに対する耐性の 50 倍以上であることを発見した (99)。

グリホサートはまた、間接的に病原性細菌の増加につながる可能性がある。例えば、クロストリジウムの増殖を阻害しないグリホサート濃度に曝露すると、腸球菌由来のボツリヌス菌などの毒素のクロストリジウム産生阻害が減少することと関連していた(100)。グリホサートは、規制値を超えても施用濃度以下のレベルでは、サルモネラ菌種においても抗生物質耐性機構を誘導した(101)。

黄色ブドウ球菌のエノルピルビルシキメート-3-リン酸合成酵素はグリホサートの阻害には鈍感であり、これは、より有益な種を含む他の種と比較して、この種の不均衡な増殖を可能にしている可能性がある(102)。ほとんどの阻害濃度は規制限界を十分に超えているように見えるが、感度の差、およびマイクロバイオーム組成の安定性の多因子性は、炎症のリスクと潜在的な発がん性の増加に有利な生物学的異常を意味する可能性がある。

しかし、グリホサートと特に腸管がんを関連付ける実質的な証拠はないことに注意すべきである。これが起こり得るもう一つのメカニズムは、以前に述べた微生物由来のSCFAの阻害である。例えば、Nielsenらは、若いマウスをグリホサートを含む食品に2週間短時間暴露しても、DNA配列決定に基づくマイクロバイオームへの影響はなかったと報告している。

しかし、糞便 pH の用量依存的な有意な低下が観察され、有益な菌株による SCFA 産生の障害が示唆された(103)。Nielsen グループは追跡研究で、グリホサートが腸内細菌群集組成に影響を与える可能性は、被験動物の食餌中に十分な芳香族アミノ酸が存在することによって制限されていることを発見した。

しかし、このような場合でも、検出可能な SCFAs、特に酢酸のレベルの低下は、グリホサートへの曝露量の増加とともに観察された(104)。より長期的な研究が完了するにつれて、これらの短期的な影響が長期的な健康結果に測定可能な影響を与えるかどうかを判断することは興味深いことであろう。

表 2. 腸内細菌叢に対するグリホサートの阻害濃度を示した研究

研究菌株 役割 グリホサート耐性(MIC)の注意点

  • Shehata er al)。 (99) Clostridium sp. 病原体 高濃度、5 mg/ml 鶏腸分離物
  • サルモネラ属菌 病原体 高濃度、5 mg/ml
  • Escherichia Coli Commensal/pathogen High、 1.2 mg/ml
  • ブドウ球菌 sp. コメンサル/病原体 Med、 0.3 mg/ml
  • ラクトバチルス sp.ベネフィシャルメッド、0.6 mg/ml
  • ビフィドバクテリウム属細菌(Bifidobacterium sp. Beneficial Low、 0.075 mg/ml
  • エンテロコッカス属菌(Enterococcus sp. Commensal/beneficial) 低、0.15 mg/ml
  • Schulz ら (105) 緑膿菌病原体 高濃度、~1 mg/ml
  • Ackermann ら (106) Clostridium botulinum 病原体 高濃度、>1 mg/ml ボツリヌス毒素産生はこのレベルで増加した。
  • ルミノコッカス属菌(Ruminococcus sp. Ruminant fermenter) 低濃度、0.01 mg/ml
  • 腸球菌(Enterococcus sp. Commensal/beneficial 低、0.1 mg/ml このレベルでは C. botulinum 毒素産生抑制能が低下した。
  • C. botulinum 病原体 高濃度、>1 mg/ml

 

グリホサートによって阻害されたシキメート経路は、細菌の葉酸生産にも重要である(107)。プロバイオティクス細菌は葉酸の主要な供給源であり、腸内の現場でビタミンを生産している(108)。

ヒトにおける葉酸欠乏は、遺伝毒性、発がん性、染色体切断イベントに直接関連している(109、110)。欠乏は、ヒトリンパ球における電離放射線誘発DNA鎖切断の頻度を増加させる(111)。このように、これはグリホサートへの曝露が癌リスクに直接影響を与えるもう一つのメカニズムである。

 

GBH に含まれるアジュバント界面活性剤や乳化剤は、グリホサート単独よりもマイクロバイオームの破壊に寄与する。Clair らは、ラウンドアップが 200 ppm の濃度で乳酸菌 Lactococcus cremoris の増殖を阻害するのに対し、グリホサート単独では阻害しないことを報告している(112)。

乳化剤と界面活性剤だけでは、マウスモデルで大腸炎を誘発することが示されており、これは大腸発がん率の増加に関連した状態である(113、 114)。興味深いことに、Tween 80のような乳化剤は、有益な菌株に直接害を与えるのではなく、フラジェリンを発現する病原性細菌に有利な環境を作り出すことで、バイオシスを引き起こすメカニズムの一つである(115)。

このモデルでは、食事グレードの乳化剤への暴露は、慢性的な低悪性度の炎症に直接関連する細菌の集団増加をもたらした(116)。これらの界面活性剤の研究から得られた結果から、GBHは、それらの成分の作用が相乗効果を発揮して腸内マイクロバイオームに二面的な効果をもたらす可能性があるという興味深い可能性が浮かび上がってきた。

乳化剤はプロ病原体環境を誘導すると同時に、グリホサート自体が有益な菌株の増殖と抗病原体特性を阻害し、炎症とその後遺症のリスクを高めている可能性がある。既存の研究のほとんどは、グリホサートによる善玉菌の強力な阻害は、現在の規制と曝露量の推定値に基づいて、腸管が曝露されるレベルを超えるレベルでしか示されていないが、これは、成長媒体よりもはるかに複雑な環境である腸管内での差 異的な阻害に起因する潜在的な影響を排除するものではない。

食生活の変化などの小さな要因による外部からの押し付けもまた、単一の要因だけでは菌株数の減少に直接の原因とならない場合でも、菌株の相対的な比率を変化させて腸内生態系を異生物状態に近づける可能性がある(117)。

他の菌株については、グリホサートが阻害の主な要因となる可能性がある。Ackermann らは、反芻動物の発酵菌である Ruminococcus に対する阻害効果のためのグリホサート閾値量が、食餌性グリホサート摂取量のいくつかの予測値に非常に近いことを示した(106)。

 

変化を示す研究のほとんどは動物モデルで行われており、マウスとヒトの微生物叢に存在する遺伝子の種類の違いを考えると、観察された違いがヒトの健康リスクを予測するものとして信頼できるかどうかは依然として不明である。

それにもかかわらず、腸内細菌叢の摂動はさらなる評価に値する。今後の研究では、クロストリジア菌のようなグリホサート耐性菌に関連した腸内細菌の相対的な比率、 腸内細菌の生育異常、炎症、あるいは下痢さえも、職業的あるいは食餌性のグリホサート曝露と関連しているかどうかを調査すべきである。特に、培地中の最小阻害濃度以下のレベルで微生物群集を変化させるグリホサートの可能性は、ヒトを対象とした専用の研究に値する。

推奨事項

IARCはグリホサートをヒトの発がん性物質の可能性が高いと分類しているが、国際科学界の目には、グリホサートがヒトの発がん性物質であるかどうかは、まだ決定されていない。グリホサートがヒトの健康リスクを引き起こすメカニズムを解明するためには、当面の間に多くの作業が必要である。

これらの化合物が農業界にもたらす経済的利益にもかかわらず、グリホサートと GBH が公衆衛生に及ぼす潜在的なリスクは、以下のような政策提言を行う価値があると考えている。

 

  1. 可能性のある遺伝毒性、人体へのグリホサートの影響の報告を考慮して、我々は、米国が食品品質保護法の施行を発動することを提案している。現在のグリホサートの慢性基準用量レベルである 1.75 mg/kg/日を 0.175 mg/kg/日に引き下げ、欧州連合が使用している 0.3 mg/kg/日レベルを下回り、複数の研究グループが推奨している値に近づけるべきである(19、119)。
    除草剤作業員から採取された大多数のヒト尿サンプルは、依然としてこのレベルを大幅に下回っているため、この基準値への施行は不合理ではない(47)。欧州連合(EU)によるグリホサートの再承認と、1 日の許容摂取量を変更するかどうかの議論は、2017 年の終わり近くになっても続いている。
  2. グリホサートの安全性をめぐる議論の多くは、政治的にも経済的にも動機づけられた研究結果に対する非難によって、その多くが傷つけられている。各党は、自分たちが推進しようとしている結論のセットに合わないデータを無視したり、保留したりしていることで、他方を非難していた。
    私たちは、自由で開かれたピアレビューの原則が、これらの問題に終止符を打つための最良の方法であるという意見を保持している。私たちは、グリホサートの毒性と発がん性の研究者に、すべての生データを熟読とコメントのために公に利用可能な状態にしておくことに余分な努力をすることを要求する。
    特に、私たちは、独自のデータセット、特に政府の登録と規制のプロセスに準拠するために使用されるデータセットを維持している企業体に対して、独立したレビューのためにこの情報を自由に利用できるように自主的にすることを求める。
  3. グリホサートは、ヒトの腸内マイクロバイオームの多くの種の代謝に重要なシキメート経路を阻害し、GBHに含まれるアジュバントがマイクロバイオータプロファイルの他の変化を誘発する可能性があることを考えると、直接毒性と疫学研究の両方を実施して、食事を通じてGBHを摂取することが癌リスクを増加させる可能性を評価すべきである。
    研究には、予想される曝露レベルに関連する用量でのヒトのマイクロバイオームの構成、二次的な腸内および全身の炎症状態に対す る GBH 処理および GBH なしの食事の影響が含まれるべきである。
  4. 異なる配合の GBH の試験は、あらゆるレベル、特に規制段階において、グリホサート単独の試験と並行して、またそれに加 えて実施されるべきである。多くの規制機関は、化学物質の組み合わせ、特に単独で「安全」と判断されるレベルの化学物質の再試験を要求していない(120)。
    このような方針にもかかわらず、界面活性剤化合物がグリホサートの細胞侵入率や全身吸収率を高めるように作用し、GBH の潜在的な発がん性との関連性を持つ可能性があることは十分に認められている(53)。
  5. グリホサートがヒトの発がん性物質である場合、グリホサートが作用するメカニズムは、非単調な 内分泌系の模倣や、マイクロバイオームメディエーターを介した間接的な炎症や遺伝毒性の開始などの複雑なメカニズムの陰に隠れて、 おそらく難読化されているのではないかと思われる。
    これらの現象を統計的に有意な力で解明するためには、大規模な研究が必要となる場合がある。したがって、遺伝毒性リスク評価のためによく用いられる3段階のシステム(一般的にはエイムズ試験、試験管内試験(in vitro)哺乳類細胞変異、生体内試験(in vivo)染色体異常)だけに頼るのでは不十分である。
    このアプローチは、現在、経済協力機構(OECD)や米国環境保護庁(121)などの機関によって推奨されている。この受け入れられた枠組みに従わない結果は、規制機関とグリホサート登録企業に関連する科学者の両方から、より重 要視されている。特化したモデルを用いた特定の毒性メカニズムに関するグリホサートの追加調査を完了しなければならない。
    例えば、発がん性物質の検出において従来のエイムズ試験を大幅に上回る酵母ベースの試験である欠失(DEL)アッ セイは、暴露された細胞における DSBs の誘導を調べるために使用することができる(122、123)。
  6. 発がん性自体に関しては、動物の結果は、OECDによって進められているような標準的な用量と数の基準に従わない場合には、 しばしばあまり真剣に受け止められない(124)。これは状況によっては正当化されるかもしれないが、これらの基準は、内分泌かく乱例で観察されるような低用量で単調でない反応を見落としたままにする原因となりうる。
    所与の化合物が非単調性の用量反応を示すかどうかを判断するために、新たな規制当局の試験プロトコルを確立しなければならない(61、62、125)。さらに、科学界は、サンプルサイズなどの理由で標準化された発がん性試験の現在の基準を満たしていない研究を無視するのではなく、証拠を総合的に考慮して、すべての発がん研究をそれ自体の長所で批判的に検討し続けるべきである(126)。

結論

経済的には、グリホサートは世界中で使用されている最も重要な化学物質の一つであり、その使用により農業生産量が増加している。このような観点から、グリホサートの使用が公衆衛生に長期的なリスクをもたらすことを示唆する結果に対して示された懐疑論は、合理的かつ合理的である。グリホサートの使用とその使用に課せられた制限は、経済的、環境的、健康への影響と照らし合わせて慎重に判断されなければならない。

 

過去 20 年間で、GBH が発がん性リスクをもたらす可能性があるという懸念が高まってきた。農家は現在、グリホサートの使用量を過去よりも多く、年間を通じてより多くの時期に、またハーベスト前の乾燥などの新たな役割で使用している。その結果、グリホサートとその分解生成物である AMPA のレベルは、私たちの食料と水の両方で増加し続けている。

 

グリホサートの発がん性影響の可能性は、おそらく複雑な性質を持っている。グリホサートが真の発がん性物質である場合、作用機序には、内分泌系やマイクロバイオームの破壊などの影響が含まれている可能性が高い。従来の発がん性試験方法は、このような影響を持つ物質の評価にはもはや関係ないかもしれない。

国際的な規制機関が使用している枠組みの多くは、古典的な用量反応メカニズムを介して機能する化合物に対してのみ「安全」レベルを設定するように調整されており、グリホサートの場合のように単調でない発がん性物質の影響が見落とされている可能性がある。これらの機関は、新しい科学に適切に対応するために、試験と規制の基準を近代化しなければならない。

 

グリホサートの使用による潜在的な影響は、その影響の大きさを確認するためには、慎重かつ測定された不偏不党の専門家による研究が必要となるほど重要である。考えられるすべての作用機序を調査すべきである。いかなる場合においても、過去のデータだけに頼ることが許容されると仮定してはならない。

特に、ホルモン模倣とマイクロバイオームの広範囲にわたる影響についての理解が不完全であった時に、そのようなデータが収集された場合はなおさらである。科学界と規制界は、グリホサートがもたらすリスクに適切に対応するためのオープンな方法でコンセンサスを得なければならないし、将来的に除草剤の安全性評価のためのより良い、より包括的な枠組みを確立しなければならない。

資金調達

本レビューの執筆は著者の自費によるものである。この作品は、学術的または民間のいかなる助成金とも関連していません。

利益相反に関する声明. R.H.S.はBaum, Hedlund, Aristei and Goldman PCのコンサルタントである。本研究はこのグループから資金提供を受けたものではなく、本レビューの執筆と出版については著者の単独の判断による。

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