イチョウ葉エキス(認知症・アルツハイマー)

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イチョウ葉・ギンコビローバ(抽出物)/Ginko Biloba 

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概要

イチョウ葉は、西洋で最も人気のある栄養補助食品トップ10の一つ。現在販売されているイチョウ葉は葉からの抽出物だが、伝統的には果実と種子が漢方薬としても使用されてきた。日本では、江戸時代に毒消しの民間薬として用いられている。

ドイツな一部の国では薬として扱われているため、抑肝散のような漢方医薬品とも見なされている。日本では医薬品として認可されておらず食品として扱われる。

イチョウ葉の作用機序・メカニズム

血流の改善

イチョウは血小板活性化因子(PAF)受容体の阻害剤。

Inhibition of platelet activating factor (PAF)-induced aggregation of human thrombocytes by ginkgolides: considerations on possible bleeding compli... - PubMed - NCBI
Phytomedicine. 2005 Jan;12(1-2):10-6.

PAFはシナプス前終末のグルタミン酸放出を促進し、長期増強(LTP)を促進する神経調節作用も有する。これは神経損傷がある場合グルタミン酸の神経毒性により悪化させる可能性もある。

The neuromessenger platelet-activating factor in plasticity and neurodegeneration. - PubMed - NCBI
Prog Brain Res. 1998;118:281-91. Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.; Review

 

8週間のイチョウ葉抽出物(60mg/kg)の経口投与は、ラットの脳血流を29%増加させる。(バコパ投与では25%)

Bacopa monnieri increases cerebral blood flow in rat independent of blood pressure. - PubMed - NCBI
Phytother Res. 2013 Jan;27(1):135-8. doi: 10.1002/ptr.4685. Epub 2012 Mar 23. Comparative Study; Research Support, Non-U.S. Gov't

イチョウ葉抽出物40mgとアスピリン75mgの組み合わせ投与は、脳梗塞を経験した患者の脳血流を大幅に改善する。

Effect of Western medicine therapy assisted by Ginkgo biloba tablet on vascular cognitive impairment of none dementia. - PubMed - NCBI
Asian Pac J Trop Med. 2012 Aug;5(8):661-4. doi: 10.1016/S1995-7645(12)60135-7. Comparative Study; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't

4週間にわたる120mgのイチョウ葉抽出物投与は高齢者の左頭頂後頭部における脳血流のわずかな増加と関連する。血流の全体的な改善は白質で15%、灰白質で13%に達っする。

Effects of Ginkgo biloba on cerebral blood flow assessed by quantitative MR perfusion imaging: a pilot study. - PubMed - NCBI
Neuroradiology. 2011 Mar;53(3):185-91. doi: 10.1007/s00234-010-0790-6. Research Support, N.I.H., Extramural

240mgの使用では、高齢者の左前頭葉、前頭頭頂葉、頭頂葉、右前頭葉の血流の変化を示す。

Cognitive performance, SPECT, and blood viscosity in elderly non-demented people using Ginkgo biloba. - PubMed - NCBI
Pharmacopsychiatry. 2003 Jul;36(4):127-33. Clinical Trial; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't

ミトコンドリア機能の改善

イチョウ葉抽出物に含まれるビロバライド(bilobalide)は、ミトコンドリアの虚血状態において呼吸活動を維持する。

Protection of mitochondrial respiration activity by bilobalide. - PubMed - NCBI
Biochem Pharmacol. 1999 Jul 1;58(1):109-19. Research Support, Non-U.S. Gov't

イチョウ葉抽出物であるビロバライドは、正常な酸素状態下でグルコース輸送を増加させる。加えて低酸素状態において加齢と関連したミトコンドリア複合体Ⅰ、Ⅲの活性低下を減衰するようである。in vitro

Protection of hypoxia-induced ATP decrease in endothelial cells by ginkgo biloba extract and bilobalide. - PubMed - NCBI
Biochem Pharmacol. 1995 Sep 28;50(7):991-9. Research Support, Non-U.S. Gov't

神経新生・BDNFの増加

アルツハイマー病マウスモデルへのビロバライド投与(5~15μM)は、海馬細胞増殖を55~80%増加させる。10μMで最大の効果を示し、これは同濃度のロリプラムやケルセチンよりもはるかに強力であり、BDNFの増加と関連するようである。in vivo in vitro

Stimulation of neurogenesis and synaptogenesis by bilobalide and quercetin via common final pathway in hippocampal neurons. - PubMed - NCBI
J Alzheimers Dis. 2009;18(4):787-98. doi: 10.3233/JAD-2009-1189. Research Support, N.I.H., Extramural
Effect of bilobalide on peripheral nerve regeneration. - PubMed - NCBI
Biomaterials. 2004 Feb;25(3):509-14. Research Support, Non-U.S. Gov't

ビロバライド処理によるラットの運動神経再生

Regeneration of motor nerves in bilobalide-treated rats. - PubMed - NCBI
Planta Med. 1993 Aug;59(4):302-7.

アミロイドβの減少

イチョウ葉抽出物の投与は、アルツハイマー病マウスのCREBリン酸化を促進、海馬アミロイドβオリゴマーの減少を示す。

EGb 761 enhances adult hippocampal neurogenesis and phosphorylation of CREB in transgenic mouse model of Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
FASEB J. 2007 Aug;21(10):2400-8. Epub 2007 Mar 13. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

イチョウ葉抽出物は、アミロイドβ凝集とカスパーゼ3の活性化を阻害する。in vitro

Inhibition of amyloid-beta aggregation and caspase-3 activation by the Ginkgo biloba extract EGb761. - PubMed - NCBI
Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Sep 17;99(19):12197-202. Epub 2002 Sep 4. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.

タウの減少

タウ変異体マウスへの2ヶ月または5ヶ月のイチョウ葉抽出物を含む食餌は、脳内の過剰リン酸化タウを減少させ、炎症性ミクログリア活性を抗炎症性ミクログリア活性へと移行した。

これは精製されたギンコライドではなく、イチョウ葉抽出物に含まれるギンコライドA、ビロバライド、フラボノイドなどの複合成分が潜在的な治療効果を発揮したことを示唆する。

Ginkgo biloba Extract EGb 761 and Its Specific Components Elicit Protective Protein Clearance Through the Autophagy-Lysosomal Pathway in Tau-Transg... - PubMed - NCBI
J Alzheimers Dis. 2018;65(1):243-263. doi: 10.3233/JAD-180426. Research Support, Non-U.S. Gov't

ミクログリアの抗炎症性活性

イチョウ葉抽出物は、プロスタグランジンEの放出を阻害し、炎症性サイトカインを調節し、ミクログリア細胞の抗炎症性活性を示した。

Anti-neuroinflammatory effects of Ginkgo biloba extract EGb761 in LPS-activated primary microglial cells. - PubMed - NCBI
Phytomedicine. 2018 May 15;44:45-55. doi: 10.1016/j.phymed.2018.04.009. Epub 2018 Apr 6.

コリン作動性・AChE阻害作用

イチョウ葉に含まれるアシル化フラボノイド配糖体は、ラットの前頭前野のアセチルコリン濃度を増加させる。これは経口で摂取される低い濃度のイチョウ葉抽出物に相当する。

Ginkgo biloba leaf extract (EGb 761®) and its specific acylated flavonol constituents increase dopamine and acetylcholine levels in the rat medial ... - PubMed - NCBI
Int Psychogeriatr. 2012 Aug;24 Suppl 1:S25-34. doi: 10.1017/S1041610212000567. Research Support, Non-U.S. Gov't

イチョウ葉抽出物は、アセチルコリンエステラーゼのmRNAレベルには有意な影響は与えないが、直接アセチルコリンエステラーゼを阻害する可能性がある。

Gene Regulatory Effects of Ginkgo biloba Extract and Its Flavonol and Terpenelactone Fractions in Mouse Brain. - PubMed - NCBI
J Clin Biochem Nutr. 2009 Nov;45(3):315-21. doi: 10.3164/jcbn.08-248. Epub 2009 Oct 28.

イチョウ葉のAChE阻害作用は、バコパ・モンニエリよりも数倍強力

A comparative study in rodents of standardized extracts of Bacopa monniera and Ginkgo biloba: anticholinesterase and cognitive enhancing activities. - PubMed - NCBI
Pharmacol Biochem Behav. 2002 Nov;73(4):893-900. Comparative Study; Research Support, Non-U.S. Gov't
Clinical practice with anti-dementia drugs: a consensus statement from British Association for Psychopharmacology. - PubMed - NCBI
J Psychopharmacol. 2006 Nov;20(6):732-55. Guideline; Review

ドーパミン作動性

イチョウ葉の継続的な経口摂取は、ラット前頭前者のドーパミン濃度を増加させるようであり、これはフラボノイドと関連している可能性がある。(ビロバライドではない)

The Ginkgo biloba extract EGb 761(R) and its main constituent flavonoids and ginkgolides increase extracellular dopamine levels in the rat prefront... - PubMed - NCBI
Br J Pharmacol. 2010 Feb 1;159(3):659-68. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00580.x. Epub 2010 Jan 25. Research Support, Non-U.S. Gov't
Ginkgo biloba extract enhances noncontact erection in rats: the role of dopamine in the paraventricular nucleus and the mesolimbic system. - PubMed - NCBI
Neuroscience. 2011 Aug 25;189:199-206. doi: 10.1016/j.neuroscience.2011.05.025. Epub 2011 May 30. Research Support, Non-U.S. Gov't
Ginkgo biloba leaf extract (EGb 761®) and its specific acylated flavonol constituents increase dopamine and acetylcholine levels in the rat medial ... - PubMed - NCBI
Int Psychogeriatr. 2012 Aug;24 Suppl 1:S25-34. doi: 10.1017/S1041610212000567. Research Support, Non-U.S. Gov't

GABA-A受容体アンタゴニスト

イチョウ葉抽出物の一つであるビロバライドは、GABA受容体への拮抗作用を有する可能性を示唆する。

Bilobalide, a sesquiterpene trilactone from Ginkgo biloba, is an antagonist at recombinant alpha1beta2gamma2L GABA(A) receptors. - PubMed - NCBI
Eur J Pharmacol. 2003 Mar 7;464(1):1-8. Research Support, Non-U.S. Gov't

プレグナンX受容体(PXR)アゴニスト

プレグナンX受容体(PXR)は、脂肪肝、ビタミンDの恒常性、胆汁酸ホメオスタシス、ステロイドホルモンホメオスタシス、炎症性腸疾患に関与する受容体。

体内に化学物質などの異物が侵入した際に、処理する上で重要な役割を果たす。

PXR: a xenobiotic receptor of diverse function implicated in pharmacogenetics
The pregnane X receptor (PXR; NR1I2), a member of the nuclear receptor superfamily, regulates the expression of drug-metabolic enzymes and transporters involved...
Pregnane X Receptor Regulates Pathogen-Induced Inflammation and Host Defense against an Intracellular Bacterial Infection through Toll-like Receptor 4
The nuclear pregnane X receptor (PXR) plays a central role in regulating xenobiotic metabolism. We now report a novel role for PXR as a critical negative regula...

イチョウ葉抽出物、テルペントリラクトンのひとつギンコライドAのみがアゴニストしてラットPXRを活性化させる。

Human pregnane X receptor agonism by Ginkgo biloba extract: assessment of the role of individual ginkgolides. - PubMed - NCBI
J Pharmacol Exp Ther. 2010 Dec;335(3):771-80. doi: 10.1124/jpet.110.172338. Epub 2010 Aug 25. Research Support, Non-U.S. Gov't

臨床研究

クオリティー・オブ・ライフ(QOL)

患者および介護者の認知、精神病理学、機能的尺度および生活の質において有意に臨床的な改善がもたらされた。

Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia with neuropsychiatric features: a randomised, placebo-controlled trial to confirm the efficacy and safet... - PubMed - NCBI
J Psychiatr Res. 2012 Jun;46(6):716-23. doi: 10.1016/j.jpsychires.2012.03.003. Epub 2012 Mar 27. Multicenter Study; Randomized Controlled Trial; Research Suppo...
単独では効果は限定的

 

8つの臨床研究のメタアナリシスによると、ギンコビロバ単独による認知機能低下や認知症を予防することはできないとされている。

Ginkgo Biloba & Your Brain | Cognitive Vitality | Alzheimer's Drug Discovery Foundation
ApoE4患者への効果

疫学データ イチョウ葉エキス、リコペン、オメガ3脂肪酸の抗酸化栄養素の複合摂取、3年後、認知機能に大きな改善効果があった。

ApoE4陽性患者でより大きな認知機能の改善をした。

Combination of antioxidant supplements improved cognitive function in the elderly. - PubMed - NCBI
J Alzheimers Dis. 2012;32(4):895-903. doi: 10.3233/JAD-2012-121225. Research Support, Non-U.S. Gov't

相乗効果

ホスファチジルセリン

二重盲検無作為化プラセボ対照クロスオーバー 28人の健康な若い参加者

120 mgのイチョウ葉抽出物では制限されていた二次記憶(長期記憶)の向上が、ホスファチジルセリンとイチョウ葉抽出物の併用投与によって大幅に向上した。また、すべての記憶タスクテストの向上を示した。

Acute cognitive effects of standardised Ginkgo biloba extract complexed with phosphatidylserine. - PubMed - NCBI
Hum Psychopharmacol. 2007 Jun;22(4):199-210. Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't
高麗人参・オタネニンジン

イチョウ葉とオタネニンジンを3:5の比率で組み合わせたハーブは、「Gincosan」(ギンコサン)という商品として使用されている。(イチョウ葉60mg、オタネニンジン100mg)

Gincosan® - Ginsana Switzerland
Ginsana - Clinically proven natural healthcare

二重盲検無作為化プラセボ対照試験 イチョウ葉とオタネニンジンの6週間と12週間の投与治療は閉経後の女性のの気分と認知に対する効果は見られなかった。

Gincosan (a combination of Ginkgo biloba and Panax ginseng): the effects on mood and cognition of 6 and 12 weeks' treatment in post-menopausal women. - PubMed - NCBI
Nutr Neurosci. 2004 Oct-Dec;7(5-6):325-33. Clinical Trial; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't

二重盲検無作為化プラセボ対照試験 256人の健康な中年ボランティアへの12週間の投与、イチョウ葉とオタネニンジンの投与は作業記憶と長期記憶を改善し、平均で記憶能力を7.5%改善した。この効果は2週間後のウォッシュアウト後にも観察された。

The memory enhancing effects of a Ginkgo biloba/Panax ginseng combination in healthy middle-aged volunteers. - PubMed - NCBI
Psychopharmacology (Berl). 2000 Nov;152(4):353-61. Clinical Trial; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't

二重盲検無作為化プラセボ対照試験 クロスオーバー 健康な若いボランティアへの投与。 イチョウ葉単独、高麗人参単独、それら二つの組み合わせの3つ比較研究。イチョウ葉と高麗人参の組み合わせは、コンピューターによる計算問題の処理速度と精度を向上させた。

Acute, dose-dependent cognitive effects of Ginkgo biloba, Panax ginseng and their combination in healthy young volunteers: differential interaction... - PubMed - NCBI
Hum Psychopharmacol. 2002 Jan;17(1):35-44. Clinical Trial; Comparative Study; Randomized Controlled Trial

イチョウと高麗人参の組み合わせはわずかではあるが、自己評価による気分の改善が見られた。

Modulation of cognition and mood following administration of single doses of Ginkgo biloba, ginseng, and a ginkgo/ginseng combination to healthy yo... - PubMed - NCBI
Physiol Behav. 2002 Apr 15;75(5):739-51. Clinical Trial; Randomized Controlled Trial
アスピリン

アスピリンの投与は高齢者の出血時間を長くしたが、イチョウ葉エキスとアスピリンの同時投与によってさらなる出血時間の延長を有意にもたらさなかった。

Does Ginkgo biloba special extract EGb 761 provide additional effects on coagulation and bleeding when added to acetylsalicylic acid 500 mg daily? - PubMed - NCBI
Drugs R D. 2006;7(3):163-72. Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't

1日325mg /日のアスピリンと組み合わせた比較的高用量のイチョウ葉抽出物の4週間の投与は、アスピリン単独の効果と比較して、心血管危険因子を有する平均69歳の高齢者(プラセボ21名、投与群23名)の血液凝固指数、または臨床的に有意な影響を与えなかった。

Effect of Ginkgo biloba (EGb 761) and aspirin on platelet aggregation and platelet function analysis among older adults at risk of cardiovascular d... - PubMed - NCBI
Blood Coagul Fibrinolysis. 2007 Dec;18(8):787-93. Randomized Controlled Trial; Research Support, N.I.H., Extramural
バコパ・モンニエリ

二重盲検無作為化プラセボ対照試験 イチョウ葉120mgとバコパ・モンニエリ300mgの2週間および4週間の併用投与は、85名の健康な被験者には認知機能増強効果は得られなかった。

Effects of a combined extract of Ginkgo biloba and Bacopa monniera on cognitive function in healthy humans. - PubMed - NCBI
Hum Psychopharmacol. 2004 Mar;19(2):91-6. Clinical Trial; Comparative Study; Randomized Controlled Trial

摂取方法

ドネペジルとの組み合わせで、認知能力を改善した研究結果がある。

一日 120mg~240mg 一般的には活動前の朝、食後に摂取する。

認知低下を緩和するには、一日3回40~120mgを服用

 

アレルギー原因物質であるギンコール酸が除去されているものを選択

単剤では大きな効果は期待できない。抗酸化物質、DHA、EPA、ホスファチジルセリン、AchE阻害剤、高麗人参などと併用することで効果が高まる。

代謝酵素の阻害

イチョウ葉抽出物は、薬物代謝酵素CYP2B6、CYP3A4を阻害する可能性がある。

日本では、江戸時代に毒消しの民間薬として用いられてきたが、これはビロバライドの代謝酵素の阻害作用によるものかもしれない。

薬物との同時摂取は、薬物の過剰な代謝を促進し薬物の効果を低下させる可能性がある。

サプリメント

ギンコール酸5ppm以下

イチョウ葉抽出物(カプセル)120 mg

ギンコール酸1ppm以下 医薬品グレード ギンコール酸に過敏反応がある人向け

イチョウ葉抽出物(カプセル)120 mg

 

製造業者によって異なるかもしれないイチョウ葉抽出物の効果。

Ginkgo biloba L. (Ginkgoaceae) Leaf Extract Medications From Different Providers Exhibit Differential Functional Effects on Mouse Frontal Cortex Ne... - PubMed - NCBI
Front Pharmacol. 2018 Aug 3;9:848. doi: 10.3389/fphar.2018.00848. eCollection 2018.
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