概要
glial cell line derived neurotrophic factor グリア細胞由来神経栄養因子
GDNFはパーキンソン病患者のドーパミン産生ニューロンの細胞死を防ぐ因子を探索する中で、約20年前に発見された。
ドーパミン産生ニューロンの生存、形態的分化、ドーパミン取り込みを促進するタンパク質として必要であり、腎臓、脊髄、中毒、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロパシー、腸の炎症など様々な役割を果たす成長因子。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11988777/
学習と記憶を促進し、多くのニューロンの生存を促進する
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11683907/
現在知られている神経栄養因子の中で、GDNFは最も顕著な神経保護作用を示し、それは主にGDNF-GFRαの独特の性質と特異的に関連している。
GDNFのメカニズム
GDNFの神経保護メカニズムは完全には解明されていないが、アポトーシス、代謝、酸化還元ホメオスタシスに関連する細胞経路との相互作用によりドーパミン黒漆線条システム保護すると推察されている。
いくつかのデータは、GDNFがシナプスでの神経伝達物質放出を刺激することによって神経可塑性に影響をおよぼし、シナプスの機能的な発達の調節に関わることを明らかにしている。
アルツハイマー病
アルツハイマー病患者の脳のグルタミン酸作動性皮質ニューロンは、GDNFに対する応答が欠失しておりアポトーシスが生じている。
正常対照の皮質ニューロンにおいてGDNFサブタイプであるGFRα1は増強しているが、アルツハイマー病ではGFRα1発現を誘導しなかった。
www.jneurosci.org/content/34/39/13127
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3247946/
パーキンソン病
ドーパミンの枯渇によるGDNF誘導
ドーパミンはパーキンソン病患者において低下することが知られている。
著しい黒質ニューロンの喪失を有するパーキンソン病患者では、GDNFisoform1の発現は有意に増加していた。パーキンソン病の進行によるドーパミン作動性シグナル伝達の喪失がGDNFを誘発することを示唆する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16644101/
パーキンソン病サルモデルの改善
GDNFを投与したパーキンソン病のサルは少ない振戦を示し、パーキンソン病症状の改善を示した。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8637574/
外因性GDNF治療の難しさ
GDNFは神経細胞を保護するだけではなく再生修復する特性をもつことから、パーキンソン病に対する潜在的な治療法の可能性が示されている。
しかしいくつかの理由から、GDNFがパーキンソン病の治療薬として効果的な使用が可能であるかどうかはわからないままである。
血液脳関門を透過しない
GDNFは血液脳関門を透過しないため、臨床投与が困難である。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17691299
GDNFの遺伝的リスクは影響しない
GDNF受容体の多型はパーキンソン病リスクとは関連しない。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18436345
αシヌクレイン過剰での失敗
αシヌクレインが過剰発現しているパーキンソン病においては神経保護効果を示さないかもしれない。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3830920/
単純投与の失敗
その後進行性パーキンソン病患者の脳へカテーテルによって直接投与する研究が行われたが、この研究は悪心、妄想、胸痛などを患者が経験したため失敗に終わった。
しかし投与された患者の死亡後の解剖により、脳内では神経再生の発芽が観察された。
www.nature.com/news/2010/100818/full/466916a.html
GDNF受容体のダウンレギュレーションと離脱リスク
アカゲザルへのGDNFの慢性的な投与は、小脳プルキンエ細胞におけるGDNF受容体のダウンレギュレーションを引き起こし、GDNFの急激な離脱によって病変を生じさせるかもしれない。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26535469
GDNF治療アプローチ
CDNFとMANFの併用投与
CDNFとGDNFの同時投与は、パーキンソン病ラットモデルの病変に対して相加的な神経修復作用を示した。
GDNF、CDNFに加えてMANFを併用することによりパーキンソン病患者へより効果的に作用する可能性がある。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5346176/
onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/dneu.20760
内因性GDNF産生の刺激
外因的なGDNF投与治療の難しさから、内因性のGDNF産生またはGDNF受容体を増加させる薬理学的介入、物理学的介入の可能性が重要な治療選択として考えられる。
栄養化合物
ビタミンD
脳室内へのカルシトリオールの投与による長期治療はパーキンソン病ラットモデルのドーパミン作動性ニューロンを部分的に保護することができることを示唆する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16758362/
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006291X00940373
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2829975/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4327623/
アセチルLカルニチン
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20302919
ハーブ
ナリンギン
ナリンギンはドーパミン作動性ニューロンのGDNFレベルを上昇させ、パーキンソン病ラットモデルの神経保護に寄与し、ラパマイシン複合体1の標的を活性化させることを示している。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24797334
プエラリン(葛)
プエラリンがGDNF発現、PI3K / Akt経路、グルタチオン(GSH)活性化を調節することによってMPTP誘発性ドーパミン作動性ニューロン変性を減弱させ、MPTP誘発性ROS形成およびランプ2A発現の減少を改善することを実証する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23512787
エキナセア (エキナコシド)
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20478277
イボガイン
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15659598
アシュワガンダ(ウィザフェリンA)
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28228044
クルクミン
レスベラトロール
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3526011/
デビルズクロー/Harpagoside
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22192054
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3774059/
ルテオリン
プエラリン
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20509103/
エキナセア
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20478277/
EGCG
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23344852
イチョウ葉/Bilobalide
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11263262
ガストロジン
journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0177322
朝鮮人参
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20625988
地黄
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20123001
非薬物療法
LLLT/PBM
赤外線の頭蓋内照射は、線条体GDNF発現を増加さえ、パーキンソン病サルモデルの線条体チロシンヒドロキシラーゼを60～80%増加させた。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28299414
ダイエット・食事
カロリー制限 ケトンダイエット
低カロリーの食事療法は、パーキンソン病霊長類モデルのBDNF、GDNFレベルを上昇させ、神経化学的および行動的欠陥を軽減する。
灰色：カロリー制限食 上BDNF 下GDNF
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15604149/
カロリー制限は神経栄養因子シグナル伝達を増強を介して抗酸化防御を増強する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16842497/
総説
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2649682/
運動
ラットの短期間の運動はGDNFを増加させる。老齢、若年に違いはなく同じGDNFの増加率を示した。GDNFは短時間運動の後に増加することが示されている。
中等度強度の自発的なランニングプログラムが、GDNFを最も大きく増強させることが見出された。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3637874/
薬剤
ラサギリン
ラサギリンは、NF ‐κB転写因子の活性化を介してグリア細胞株由来神経栄養因子（GDNF）を増加させる。in vitro
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14687604/
セレギリン
セレギリンは、MAO-Bの阻害効果と無関係に、内因性のNGF、BDNF、GDNF合成を上方制御することによってニューロンを保護し得ることを示唆する。in vitro
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11162424/
テルミサルタン
テルミサルタン処置マウスでは、αシヌクレイン、グリア線維性酸性タンパク質（GFAP)のダウンレギュレーションを示し、ドーパミン、チロシンヒドロキシラーゼ、小胞モノアミン輸送体2(VMAT2)、BDNF、GDNF発現のアップレギュレーションを示した。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23747572
エストラジオール
GDNFはエストロゲンを介してラット中脳ドーパミン作動性ニューロンの保護に寄与する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22672424
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3586917/
バルプロ酸
バルプロ酸は、GDNF、BDNFの発現をアップレギュレートし、ラット中脳ドーパミンニューロンを保護する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16969367/
ニコチン
ニコチンの腹腔内投与は、ラットの大脳皮質のGDNFを有意に増加させた。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22807215
メマンチン
メマンチンは、ラットのアストログリアにおいてGDNF産生増加を示した。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19536110/
フルオキセチン
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11595754
バルプロ酸
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26040297
NSI-189
NSI-189はの経口投与は、ラットのVEGF、GDNF、BDNF、SCF(幹細胞因子)レベルを増加させる。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28181668