グリア細胞由来神経栄養因子 GDNFを増やす30の方法 作成中

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概要

glial cell line derived neurotrophic factor グリア細胞由来神経栄養因子

GDNFはパーキンソン病患者のドーパミン産生ニューロンの細胞死を防ぐ因子を探索する中で、約20年前に発見された。

ドーパミン産生ニューロンの生存、形態的分化、ドーパミン取り込みを促進するタンパク質として必要であり、腎臓、脊髄、中毒、アルツハイマー病、パーキンソン病、ニューロパシー、腸の炎症など様々な役割を果たす成長因子。

The GDNF family: signalling, biological functions and therapeutic value. - PubMed - NCBI
Nat Rev Neurosci. 2002 May;3(5):383-94. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review

学習と記憶を促進し、多くのニューロンの生存を促進する

Impaired water maze learning performance without altered dopaminergic function in mice heterozygous for the GDNF mutation. - PubMed - NCBI
Eur J Neurosci. 2001 Oct;14(7):1153-63.

現在知られている神経栄養因子の中で、GDNFは最も顕著な神経保護作用を示し、それは主にGDNF-GFRαの独特の性質と特異的に関連している。

GDNFのメカニズム

GDNFの神経保護メカニズムは完全には解明されていないが、アポトーシス、代謝、酸化還元ホメオスタシスに関連する細胞経路との相互作用によりドーパミン黒漆線条システム保護すると推察されている。

いくつかのデータは、GDNFがシナプスでの神経伝達物質放出を刺激することによって神経可塑性に影響をおよぼし、シナプスの機能的な発達の調節に関わることを明らかにしている。

アルツハイマー病

アルツハイマー病患者の脳のグルタミン酸作動性皮質ニューロンは、GDNFに対する応答が欠失しておりアポトーシスが生じている。

正常対照の皮質ニューロンにおいてGDNFサブタイプであるGFRα1は増強しているが、アルツハイマー病ではGFRα1発現を誘導しなかった。

Deficiency of GDNF Receptor GFRα1 in Alzheimer's Neurons Results in Neuronal Death
We have recently developed aged cortical neuron cultures from autopsied human brains with Alzheimer's disease (AD). During the culturing process, we found that ...
Identification of Novel GDNF Isoforms and cis-Antisense GDNFOS Gene and Their Regulation in Human Middle Temporal Gyrus of Alzheimer Disease
Primate-specific genes and isoforms could provide insight into human brain diseases. Our bioinformatic analysis revealed that there are possibly five isoforms o...

パーキンソン病

ドーパミンの枯渇によるGDNF誘導

ドーパミンはパーキンソン病患者において低下することが知られている。

著しい黒質ニューロンの喪失を有するパーキンソン病患者では、GDNFisoform1の発現は有意に増加していた。パーキンソン病の進行によるドーパミン作動性シグナル伝達の喪失がGDNFを誘発することを示唆する。

Gene expression patterns for GDNF and its receptors in the human putamen affected by Parkinson's disease: a real-time PCR study. - PubMed - NCBI
Mol Cell Endocrinol. 2006 Jun 27;252(1-2):160-6. Epub 2006 Apr 27. Research Support, N.I.H., Intramural
パーキンソン病サルモデルの改善

GDNFを投与したパーキンソン病のサルは少ない振戦を示し、パーキンソン病症状の改善を示した。

Functional recovery in parkinsonian monkeys treated with GDNF. - PubMed - NCBI
Nature. 1996 Mar 21;380(6571):252-5. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.

外因性GDNF治療の難しさ

GDNFは神経細胞を保護するだけではなく再生修復する特性をもつことから、パーキンソン病に対する潜在的な治療法の可能性が示されている。

しかしいくつかの理由から、GDNFがパーキンソン病の治療薬として効果的な使用が可能であるかどうかはわからないままである。

血液脳関門を透過しない

GDNFは血液脳関門を透過しないため、臨床投与が困難である。

GDNF delivery for Parkinson's disease. - PubMed - NCBI
Acta Neurochir Suppl. 2007;97(Pt 2):135-54. Review
GDNFの遺伝的リスクは影響しない

GDNF受容体の多型はパーキンソン病リスクとは関連しない。

Polymorphisms in the receptor for GDNF (RET) are not associated with Parkinson's disease in Southern Germany. - PubMed - NCBI
Neurobiol Aging. 2010 Jan;31(1):167-8. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2008.03.006. Epub 2008 Apr 23. Research Support, Non-U.S. Gov't
αシヌクレイン過剰での失敗

αシヌクレインが過剰発現しているパーキンソン病においては神経保護効果を示さないかもしれない。

Is GDNF beneficial in Parkinson disease?
Glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) has proved efficacious in treatment of neurodegeneration in toxin-induced models of Parkinson disease (PD), b...
単純投与の失敗

その後進行性パーキンソン病患者の脳へカテーテルによって直接投与する研究が行われたが、この研究は悪心、妄想、胸痛などを患者が経験したため失敗に終わった。

しかし投与された患者の死亡後の解剖により、脳内では神経再生の発芽が観察された。

Biotechnology: Crossing the barrier : Nature News
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GDNF受容体のダウンレギュレーションと離脱リスク

アカゲザルへのGDNFの慢性的な投与は、小脳プルキンエ細胞におけるGDNF受容体のダウンレギュレーションを引き起こし、GDNFの急激な離脱によって病変を生じさせるかもしれない。

GDNF-induced cerebellar toxicity: A brief review. - PubMed - NCBI
Neurotoxicology. 2016 Jan;52:46-56. doi: 10.1016/j.neuro.2015.10.011. Epub 2015 Nov 1. Review

GDNF治療アプローチ

CDNFとMANFの併用投与

CDNFとGDNFの同時投与は、パーキンソン病ラットモデルの病変に対して相加的な神経修復作用を示した。

GDNF、CDNFに加えてMANFを併用することによりパーキンソン病患者へより効果的に作用する可能性がある。

Evidence for an Additive Neurorestorative Effect of Simultaneously Administered CDNF and GDNF in Hemiparkinsonian Rats: Implications for Different Mechanism of Action
Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disorder associated with a progressive loss of dopaminergic (DAergic) neurons of the substantia nigra (SN) and t...
Novel CDNF/MANF family of neurotrophic factors
Current therapeutic interventions for neurodegenerative diseases alleviate only disease symptoms, while treatments that could stop or reverse actual degenerativ...
内因性GDNF産生の刺激

外因的なGDNF投与治療の難しさから、内因性のGDNF産生またはGDNF受容体を増加させる薬理学的介入、物理学的介入の可能性が重要な治療選択として考えられる。

栄養化合物

ビタミンD

脳室内へのカルシトリオールの投与による長期治療はパーキンソン病ラットモデルのドーパミン作動性ニューロンを部分的に保護することができることを示唆する。

Calcitriol protection against dopamine loss induced by intracerebroventricular administration of 6-hydroxydopamine. - PubMed - NCBI
Neurochem Res. 2006 Apr;31(4):533-9. Research Support, N.I.H., Extramural
Selegiline and Desmethylselegiline Stimulate NGF, BDNF, and GDNF Synthesis in Cultured Mouse Astrocytes
We investigated the effects of selegiline and desmethylselegiline on synthesis of neurotrophic factors in cultured mouse astrocytes. Treatment with 2 …
Vitamin D and Neurocognitive Dysfunction: Preventing “D”ecline?
A preponderance of evidence supports a role for vitamin D beyond the classical function in mineral homeostasis. Epidemiologic investigations have revealed a ben...
GDNF-based therapies, GDNF-producing interneurons, and trophic support of the dopaminergic nigrostriatal pathway. Implications for Parkinson’s disease
The glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) is a well-established trophic agent for dopaminergic (DA) neurons in vitro and in vivo. GDNF is necessary...
アセチルLカルニチン
Acetyl-L-carnitine increases artemin level and prevents neurotrophic factor alterations during neuropathy. - PubMed - NCBI
Neuroscience. 2010 Jun 2;167(4):1168-74. doi: 10.1016/j.neuroscience.2010.03.017. Epub 2010 Mar 16.

ハーブ

ナリンギン

ナリンギンはドーパミン作動性ニューロンのGDNFレベルを上昇させ、パーキンソン病ラットモデルの神経保護に寄与し、ラパマイシン複合体1の標的を活性化させることを示している。

Naringin protects the nigrostriatal dopaminergic projection through induction of GDNF in a neurotoxin model of Parkinson's disease. - PubMed - NCBI
J Nutr Biochem. 2014 Jul;25(7):801-6. doi: 10.1016/j.jnutbio.2014.03.006. Epub 2014 Apr 1. Research Support, Non-U.S. Gov't
プエラリン(葛)

プエラリンがGDNF発現、PI3K / Akt経路、グルタチオン(GSH)活性化を調節することによってMPTP誘発性ドーパミン作動性ニューロン変性を減弱させ、MPTP誘発性ROS形成およびランプ2A発現の減少を改善することを実証する。

Neuroprotective effects of puerarin on 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine induced Parkinson's disease model in mice. - PubMed - NCBI
Phytother Res. 2014 Feb;28(2):179-86. doi: 10.1002/ptr.4975. Epub 2013 Mar 20. Research Support, Non-U.S. Gov't
エキナセア (エキナコシド)
Neurotrophic and neurorescue effects of Echinacoside in the subacute MPTP mouse model of Parkinson's disease. - PubMed - NCBI
Brain Res. 2010 Jul 30;1346:224-36. doi: 10.1016/j.brainres.2010.05.018. Epub 2010 May 15. Research Support, Non-U.S. Gov't
イボガイン
Glial cell line-derived neurotrophic factor mediates the desirable actions of the anti-addiction drug ibogaine against alcohol consumption. - PubMed - NCBI
J Neurosci. 2005 Jan 19;25(3):619-28. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S.; Research...
アシュワガンダ(ウィザフェリンA)
Withaferin A protects against spinal cord injury by inhibiting apoptosis and inflammation in mice. - PubMed - NCBI
Pharm Biol. 2017 Dec;55(1):1171-1176. doi: 10.1080/13880209.2017.1288262.
クルクミン
(PDF) Curcumin restores levels of BDNF and GDNF and decreases oxidative damage in brain of db/db diabetic mice
PDF | Background / Purpose: We evaluated the effects of curcumin treatment on protein oxidation (PO), lipid peroxidation (LP) and brain-derived... | Find, read ...
レスベラトロール
Resveratrol Produces Neurotrophic Effects on Cultured Dopaminergic Neurons through Prompting Astroglial BDNF and GDNF Release
Increasing evidence indicated astroglia-derived neurotrophic factors generation might hold a promising therapy for Parkinson's disease (PD). Resveratrol, natura...
デビルズクロー/Harpagoside
Harpagoside attenuates MPTP/MPP⁺ induced dopaminergic neurodegeneration and movement disorder via elevating glial cell line-derived neurotrophic fa... - PubMed - NCBI
J Neurochem. 2012 Mar;120(6):1072-83. doi: 10.1111/j.1471-4159.2011.07635.x. Epub 2012 Feb 6. Research Support, Non-U.S. Gov't
Advances in Neuroprotective Ingredients of Medicinal Herbs by Using Cellular and Animal Models of Parkinson's Disease
Parkinson's disease (PD) is a multifactorial disorder, which is neuropathologically identified by age-dependent neurodegeneration of dopaminergic neurons in the...
ルテオリン
Flavonoids increase the expression of NGF, GDNF, and BDNF in cultured...
Download scientific diagram | Flavonoids increase the expression of NGF, GDNF, and BDNF in cultured astrocytes in dose-dependent manner. The flavonoids calycosi...
プエラリン
Puerarin protects dopaminergic neurons against 6-hydroxydopamine neurotoxicity via inhibiting apoptosis and upregulating glial cell line-derived ne... - PubMed - NCBI
Planta Med. 2010 Nov;76(16):1820-6. doi: 10.1055/s-0030-1249976. Epub 2010 May 27. Research Support, Non-U.S. Gov't
エキナセア
Neurotrophic and neurorescue effects of Echinacoside in the subacute MPTP mouse model of Parkinson's disease. - PubMed - NCBI
Brain Res. 2010 Jul 30;1346:224-36. doi: 10.1016/j.brainres.2010.05.018. Epub 2010 May 15. Research Support, Non-U.S. Gov't
EGCG
Intrathecal epigallocatechin gallate treatment improves functional recovery after spinal cord injury by upregulating the expression of BDNF and GDNF. - PubMed - NCBI
Neurochem Res. 2013 Apr;38(4):772-9. doi: 10.1007/s11064-013-0976-5. Epub 2013 Jan 24.
イチョウ葉/Bilobalide
Bilobalide promotes expression of glial cell line-derived neurotrophic factor and vascular endothelial growth factor in rat astrocytes. - PubMed - NCBI
Acta Pharmacol Sin. 2000 Feb;21(2):151-5. Research Support, Non-U.S. Gov't
ガストロジン
Anti-oxidative effects of 4-hydroxybenzyl alcohol in astrocytes confer protective effects in autocrine and paracrine manners
4-Hydroxybenzyl alcohol (4-HBA) is an important phenolic constituent of Gastrodia elata Blume (GEB), a traditional herbal medicine used in East Asia. Many activ...
朝鮮人参
Effects of Panax ginseng on glial cell-derived neurotrophic factor (GDNF) expression and spermatogenesis in rats. - PubMed - NCBI
Phytother Res. 2011 Feb;25(2):308-11. doi: 10.1002/ptr.3239. Research Support, Non-U.S. Gov't
地黄
Catalpol attenuates MPTP induced neuronal degeneration of nigral-striatal dopaminergic pathway in mice through elevating glial cell derived neurotr... - PubMed - NCBI
Neuroscience. 2010 Apr 28;167(1):174-84. doi: 10.1016/j.neuroscience.2010.01.048. Epub 2010 Feb 1. Research Support, Non-U.S. Gov't

非薬物療法

LLLT/PBM

赤外線の頭蓋内照射は、線条体GDNF発現を増加さえ、パーキンソン病サルモデルの線条体チロシンヒドロキシラーゼを60~80%増加させた。

Photobiomodulation-induced changes in a monkey model of Parkinson's disease: changes in tyrosine hydroxylase cells and GDNF expression in the stria... - PubMed - NCBI
Exp Brain Res. 2017 Jun;235(6):1861-1874. doi: 10.1007/s00221-017-4937-0. Epub 2017 Mar 15.

ダイエット・食事

カロリー制限 ケトンダイエット

低カロリーの食事療法は、パーキンソン病霊長類モデルのBDNF、GDNFレベルを上昇させ、神経化学的および行動的欠陥を軽減する。

灰色:カロリー制限食 上BDNF 下GDNF

写真、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はzpq0010567820004.jpgです。

Caloric restriction increases neurotrophic factor levels and attenuates neurochemical and behavioral deficits in a primate model of Parkinson's dis... - PubMed - NCBI
Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Dec 28;101(52):18171-6. Epub 2004 Dec 16. Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.

カロリー制限は神経栄養因子シグナル伝達を増強を介して抗酸化防御を増強する。

Reactive oxygen species, dietary restriction and neurotrophic factors in age-related loss of myenteric neurons. - PubMed - NCBI
Aging Cell. 2006 Jun;5(3):247-57. Research Support, Non-U.S. Gov't

総説

THE NEUROPROTECTIVE PROPERTIES OF CALORIE RESTRICTION, THE KETOGENIC DIET, AND KETONE BODIES
The therapeutic potential of calorie restriction and the ketogenic diet have been repeatedly demonstrated in clinical settings and in various animal models of n...

運動

ラットの短期間の運動はGDNFを増加させる。老齢、若年に違いはなく同じGDNFの増加率を示した。GDNFは短時間運動の後に増加することが示されている。

中等度強度の自発的なランニングプログラムが、GDNFを最も大きく増強させることが見出された。

Short-term exercise increases GDNF protein levels in spinal cord of young and old rats
Neurotrophic factors may play a role in exercise-induced neuroprotective effects, however it is not known if exercise mediates changes in glial cell line-derive...

薬剤

ラサギリン

ラサギリンは、NF ‐κB転写因子の活性化を介してグリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF)を増加させる。in vitro

N-Propargyl-1 (R)-aminoindan, rasagiline, increases glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) in neuroblastoma SH-SY5Y cells through activ... - PubMed - NCBI
Neurochem Int. 2004 May;44(6):393-400. Research Support, Non-U.S. Gov't
セレギリン

セレギリンは、MAO-Bの阻害効果と無関係に、内因性のNGF、BDNF、GDNF合成を上方制御することによってニューロンを保護し得ることを示唆する。in vitro

Selegiline and desmethylselegiline stimulate NGF, BDNF, and GDNF synthesis in cultured mouse astrocytes. - PubMed - NCBI
Biochem Biophys Res Commun. 2000 Dec 29;279(3):751-5. Research Support, Non-U.S. Gov't
テルミサルタン

テルミサルタン処置マウスでは、αシヌクレイン、グリア線維性酸性タンパク質(GFAP)のダウンレギュレーションを示し、ドーパミン、チロシンヒドロキシラーゼ、小胞モノアミン輸送体2(VMAT2)、BDNF、GDNF発現のアップレギュレーションを示した。

Telmisartan attenuates MPTP induced dopaminergic degeneration and motor dysfunction through regulation of α-synuclein and neurotrophic factors (BDN... - PubMed - NCBI
Neuropharmacology. 2013 Oct;73:98-110. doi: 10.1016/j.neuropharm.2013.05.025. Epub 2013 Jun 6. Research Support, Non-U.S. Gov't
エストラジオール

GDNFはエストロゲンを介してラット中脳ドーパミン作動性ニューロンの保護に寄与する。

GDNF contributes to oestrogen-mediated protection of midbrain dopaminergic neurones. - PubMed - NCBI
J Neuroendocrinol. 2012 Nov;24(11):1386-97. doi: 10.1111/j.1365-2826.2012.02348.x.
The Effects of Progesterone on Glial Cell Line-derived Neurotrophic Factor Secretion from C6 Glioma Cells
Progesterone is a steroid hormone whose biology has been greatly studied within the confines of reproductive function. In recent years, the neuroprotective effe...
バルプロ酸

バルプロ酸は、GDNF、BDNFの発現をアップレギュレートし、ラット中脳ドーパミンニューロンを保護する。

Valproate protects dopaminergic neurons in midbrain neuron/glia cultures by stimulating the release of neurotrophic factors from astrocytes. - PubMed - NCBI
Mol Psychiatry. 2006 Dec;11(12):1116-25. Epub 2006 Sep 12.
ニコチン

ニコチンの腹腔内投与は、ラットの大脳皮質のGDNFを有意に増加させた。

Possible neuroprotective property of nicotinic acetylcholine receptors in association with predominant upregulation of glial cell line-derived neur... - PubMed - NCBI
J Neurosci Res. 2012 Nov;90(11):2074-85. doi: 10.1002/jnr.23101. Epub 2012 Jul 16. Research Support, Non-U.S. Gov't
メマンチン

メマンチンは、ラットのアストログリアにおいてGDNF産生増加を示した。

Novel neuroprotective mechanisms of memantine: increase in neurotrophic factor release from astroglia and anti-inflammation by preventing microglial activation.
フルオキセチン
Antidepressant drug treatments induce glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) synthesis and release in rat C6 glioblastoma cells. - PubMed - NCBI
J Neurochem. 2001 Oct;79(1):25-34. Comparative Study; Research Support, Non-U.S. Gov't
バルプロ酸
Neurorestoration induced by the HDAC inhibitor sodium valproate in the lactacystin model of Parkinson's is associated with histone acetylation and ... - PubMed - NCBI
Br J Pharmacol. 2015 Aug;172(16):4200-15. doi: 10.1111/bph.13208. Epub 2015 Jul 8. Research Support, Non-U.S. Gov't
NSI-189

NSI-189はの経口投与は、ラットのVEGF、GDNF、BDNF、SCF(幹細胞因子)レベルを増加させる。

NSI-189, a small molecule with neurogenic properties, exerts behavioral, and neurostructural benefits in stroke rats. - PubMed - NCBI
J Cell Physiol. 2017 Oct;232(10):2731-2740. doi: 10.1002/jcp.25847. Epub 2017 Apr 25.

 

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