GABAを増やす6つの戦略(認知症・アルツハイマー)

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神経伝達物質ガンマアミノ酪酸(ギャバ)の健康効果

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概要

GABA(γ-アミノ酪酸)は、ヒトの脳の抑制性の神経伝達物質としているアミノ酸のひとつ。

英語の頭文字をとってGABA(ギャバ)と一般に呼ばれている。

ガンマアミノ酪酸以外にも、アミノ基のつく位置によってアルファアミノ酪酸、ベータアミノ酪酸、があり、それぞれAABA、BABAと省略される。アーバ、ババ?

図2

 

GABA受容体

主要なGABA受容体にはGABA A受容体とGABA B受容体が存在する。

GABA A受容体

抗不安、催眠・鎮静、抗けいれんなどの生理機能に関与する。

ベンゾジアゼピン系の薬剤はGABA A受容体だけに作用する。

GABA B受容体

GABA A受容体に比べると、効果に多くのステップを要するため応答が遅く、活性による催眠、鎮静、記憶障害の影響が少ない。

バクロフェン、フェニバットなどの薬剤が作用する。

 

GABAとグルタミン酸のバランス

ニューロンの動作速度を低下させることで、不安を解消し落ち着かせる。

グルタミン酸塩とバランス関係にある。

ただしGABAの代謝メカニズムは複雑で単純な拮抗関係ではない。

「gaba metabolism pathway glutamate」の画像検索結果

The Glutamate–Glutamine (GABA) Cycle: Importance of Late Postnatal Development and Potential Reciprocal Interactions between Biosynthesis and Degradation
The gold standard for studies of glutamate–glutamine (GABA) cycling and its connections to brain biosynthesis from glucose of glutamate and GABA and their subse...

 

GABA濃度が低いと、グルタミン酸が過剰となり、興奮毒性をもたらし細胞死につながる可能性がある。

GABAは海馬、小脳、脊髄などに存在、

グルタミン酸とGABAとバランス補正

興奮性(グルタミン酸)系と阻害性(GABA /グリシン)系との間の歪んだバランスの補正が治療標的となる。アカンプロセート(Nアセチルホモタウリン、飲酒欲求を抑える薬)およびバクロフェン(GABA作動薬、中枢性筋弛緩剤)の組み合わせが、in vitro でGABA /グリシン作動性およびグルタミン酸作動性経路における標的の調節により神経保護効果を示し、ADマウスの認知障害を緩和した。

Combining two repurposed drugs as a promising approach for Alzheimer's disease therapy. - PubMed - NCBI
Sci Rep. 2015 Jan 8;5:7608. doi: 10.1038/srep07608. Research Support, Non-U.S. Gov't

 

アルツハイマー病とGABA

アルツハイマー病患者のGABA低値

アルツハイマー病患者は脊髄液中のグルタミン酸およびグリシンレベルが高く、血清中のアスパラギン酸およびグリシンレベルが高い。

脊髄液中のアスパラギン酸は低く、血清中のアスパラギン酸およびGABAが低い。

Neurotransmitter amino acids in cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
J Neural Transm (Vienna). 1998;105(2-3):269-77. Clinical Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't
AD初期の段階ではGABA受容体は保たれている

アルツハイマー病の非常に初期の段階では、GABA、ベンゾジアゼピン受容体を発現する新皮質および辺縁系のニューロン・シナプスは保たれている。

MCI患者においては、新皮質後部のニューロンシナプス消失に先行して機能的変化が起こる。

SPECT imaging of GABA(A)/benzodiazepine receptors and cerebral perfusion in mild cognitive impairment. - PubMed - NCBI
Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010 Jun;37(6):1156-63. doi: 10.1007/s00259-010-1409-1. Epub 2010 Mar 20. Research Support, Non-U.S. Gov't
AD初期のGABA受容体の機能不全と後のニューロン減少

海馬におけるGABA作動性ニューロンは、アミロイドβ42の神経毒性により機能不全を起こしやすい。

しかしニューロン数の変化はより後の段階で起きる。

Hippocampal GABAergic neurons are susceptible to amyloid-β toxicity in vitro and are decreased in number in the Alzheimer's disease TgCRND8 mouse m... - PubMed - NCBI
J Alzheimers Dis. 2012;29(2):293-308. doi: 10.3233/JAD-2011-110830. Research Support, Non-U.S. Gov't

 

GABA阻害による認知障害

GABA抑制による記憶障害

GABA 抑制の促進がアルツハイマー病の記憶障害に関与

http://www.riken.jp/~/media/riken/pr/press/2008/20080821_1/20080821_1.pdf

GABAの代替経路活性による認知障害

低酸素によりGABAの代替経路が活性化され、γヒドロキシブチレート(GHB)がアルツハイマー病の初期段階において、認知障害を引き起こしているかもしれない。GHBは急性の神経保護作用だけでなく、認知障害を引き起こす有害作用ももつ。

Hypoxia and GABA shunt activation in the pathogenesis of Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Neurochem Int. 2016 Jan;92:13-24. doi: 10.1016/j.neuint.2015.11.005. Epub 2015 Nov 23. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
GABAの障害による海馬神経新生阻害

ApoE4ノックインADマウスでは、GABA作動性ニューロン機能障害が海馬神経新生を阻害する。

GABAergic interneuron dysfunction impairs hippocampal neurogenesis in adult apolipoprotein E4 knockin mice. - PubMed - NCBI
Cell Stem Cell. 2009 Dec 4;5(6):634-45. doi: 10.1016/j.stem.2009.10.015. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
興奮毒性に対するGABAの補償応答

アルツハイマー病ではデフォルトニューロンネットワークの破壊が記憶障害の根底にあり、GABA作動性回路の変性はその破壊に主要な役割を果たす、もしくは興奮毒性に対しての補償応答である。

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はfnagi-08-00031-g0001.jpgです。

Implications of GABAergic Neurotransmission in Alzheimer's Disease. - PubMed - NCBI
Front Aging Neurosci. 2016 Feb 23;8:31. doi: 10.3389/fnagi.2016.00031. eCollection 2016. Review

 

GABAは脳関門を通過するのか?

GABAは血液脳関門(BBB)を通過しないため、サプリメントによる摂取の効果はあまりないと言われていたが、そのほとんどがウサギやイヌを使ったデータで、GABAに余分なOH基がついていたり、投与方法に問題があるとされている。

またラットの実験ではGABAは脳へ入る速度に対して、GABAが脳から出る速度が16倍もあるため、このこともBBBを通過する証拠が過小評価されているのではないかという指摘もある。

Efflux of a suppressive neurotransmitter, GABA, across the blood-brain barrier. - PubMed - NCBI
J Neurochem. 2001 Oct;79(1):110-8. Research Support, Non-U.S. Gov't

 

現在は、少量であれば通過するという多くの研究報告があり、また脊髄液中のGABA濃度や血清中の一酸化窒素など、いくつかの因子によってGABAのBBB透過率が変動することもわかっている。

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is fpsyg-06-01520-g0001.jpg

Neurotransmitters as food supplements: the effects of GABA on brain and behavior
Gamma-aminobutyric acid (GABA) is the main inhibitory neurotransmitter in the human cortex. The food supplement version of GABA is widely available online. Alth...
変動するGABA脳関門透過率!

GABAが脳脊髄液に豊富にあるとGABA自身によって血液脳関門の透過性が低下する。

これはGABAがすでにあるときには、それ以上とっても脳への影響は少なく、脳内のGABAが不足している時に摂取すると脳への取り込み効果が高まる。

 

GABA不足時にはGABA単体のサプリメント摂取が効果を持つ可能性がある。

Transport of GABA at the Blood‐CSF Interface
Abstract: The entry of GABA into cerebrospinal fluid (CSF) was studied in dogs anesthetized with pentobarbital and relaxed with suxamethonium. GABA was adminis...

 

 

GABAを高める6つの戦略

1. GABAサプリメントによる直接補給

GABAサプリメントの効果はある

二重盲検 30名の健常な若者へGABAサプリメント800mgを投与、計画的行動、抑制するコントロール能力を向上させることが示されている。

γ-Aminobutyric acid (GABA) administration improves action selection processes: a randomised controlled trial. - PubMed - NCBI
Sci Rep. 2015 Jul 31;5:12770. doi: 10.1038/srep12770. Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't

しかし、GABAのBBB通過メカニズムが不明であるため、サプリメントの摂取が直接、脳へ影響およぼすかについてのコンセンサスはまだ得られていない。

※GABAサプリメントが腸内環境へ影響をおよぼした可能性もある。

GABA 750mg

2. GABAの脳取り込み能力を高める

一酸化窒素を高める

一酸化窒素があるとGABAの血液脳関門透過性が有意に増加する。

ラットのBBBの透過性が約4倍増加

一酸化窒素を増やすアルギニンと同時接種することでGABAをより多く取り込める。

Evidence that nitric oxide production increases gamma-amino butyric acid permeability of blood-brain barrier. - PubMed - NCBI
Brain Res Bull. 2002 Jan 15;57(2):231-6.

L-アルギニン 500mg

 

筋力トレーニング

筋力トレーニングによってNO(一酸化窒素)も増加するため、脳へのGABA取り込み濃度も高まる。

筋力トレーニング > GABA濃度の上昇 > 免疫反応性GH(irGH)、免疫機能性GH(ifGH)の放出

 

つまり、筋トレを行って時間が経つと、GABAが増え、脳への取り込みも増えるようになっている。うまいことできているものだ。

筋トレ30分後にGABAを直接補給することで、さらに脳へGABAの影響を与えることができるかもしれない。

Growth hormone isoform responses to GABA ingestion at rest and after exercise. - PubMed - NCBI
Med Sci Sports Exerc. 2008 Jan;40(1):104-10. Clinical Trial; Randomized Controlled Trial

ピペリン

黒こしょうに含まれるピペリンおよびアナログのSCT-64が、GABAのBBB透過性を高める。

In vitro blood-brain barrier permeability predictions for GABAA receptor modulating piperine analogs. - PubMed - NCBI
Eur J Pharm Biopharm. 2016 Jun;103:118-126. doi: 10.1016/j.ejpb.2016.03.029. Epub 2016 Mar 24.

 

3. 脳内でGABA合成を高める

ビタミンB6(P-5-P) 補酵素

GABAは、興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸からデカルボキシラーゼおよびピリドキサールリン酸(活性型ビタミンB6)が補酵素として用いられ合成されるため、ビタミンB6の不足はGABA合成の抑制へとつながる。

「glutamate gaba」の画像検索結果

活性型ビタミンB6(P-5-P)50mg

 

4. 腸内細菌にGABAを産生してもらう

ビフィドバクテリウムBifidobacterium)

乳酸菌ラクトバシラス(Lactobacillus)およびビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)は、腸内神経系のGABA濃度を増加させることができる。

GABA and GABA receptors in the gastrointestinal tract: from motility to inflammation. - PubMed - NCBI
Pharmacol Res. 2015 Mar;93:11-21. doi: 10.1016/j.phrs.2014.12.001. Epub 2014 Dec 17. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
γ-Aminobutyric acid production by culturable bacteria from the human intestine. - PubMed - NCBI
J Appl Microbiol. 2012 Aug;113(2):411-7. doi: 10.1111/j.1365-2672.2012.05344.x. Epub 2012 Jun 15. Research Support, Non-U.S. Gov't

ラクトバチルス・ラムノサス(JB-1)

ラクトバチルス・ラムノサス(JB-1)はマウスのGABA受容体発現により、抗不安、抗うつ行動を示した。

Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. - PubMed - NCBI
Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Sep 20;108(38):16050-5. doi: 10.1073/pnas.1102999108. Epub 2011 Aug 29. Research Support, Non-U.S. Gov't

 

GABAがBBBを通過しなくても、腸内神経系の影響による間接効果により脳への影響を与えている可能性がある。

Neurotransmitters as food supplements: the effects of GABA on brain and behavior
Gamma-aminobutyric acid (GABA) is the main inhibitory neurotransmitter in the human cortex. The food supplement version of GABA is widely available online. Alth...
ラクトバシラス(Lactobacillus)

 

5. サプリメント・薬剤によるGABA受容体の活性

ビタミン・ミネラル

イノシトール
ビタミンD
マグネシウム
カリウム
亜鉛
オメガ3脂肪酸

 

アミノ酸

タウリン

GABA-A、GABA-B受容体の両方へ結合する。

L-テアニン
Nアセチルシステイン、
グリシン
5-HTP

ハーブ

カヴァ(Kava)

カヴァに含まれるカバインがGABA A受容体をアロステリック効果により活性する。

カヴァの抗不安効果はベンゾジアゼピンに匹敵、肝機能に問題がある人は肝毒性に注意。ハーブの中ではもっとも強力なGABA活性剤

Kava6

ヴァレリアン

バレリアンに含まれるバレリニック酸がGABA A受容体サブユニットを介してGABAを調節する。

バレリアンの根 500mg

ラベンダー

GABA活性により軽度にGABAが上昇

 

バイカレイン

GABA A受容体を活性

ガバペンチン

GABAトランスポーターを活性

遠志
緑茶
Modulation of ionotropic GABA receptors by natural products of plant origin. - PubMed - NCBI
Adv Pharmacol. 2006;54:285-316. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
アシュワガンダ
セントジョーンズワート
カモミール

GABA 薬剤

GABA作動薬

ランダム化、プラセボ二重盲検 AD軽度から中等度 159人の被験者

EHT0202(塩酸エタゾラート)GABA-A受容体モジュレーターおよびPDE-4インヒビターとして作用する化合物 用量の増加に伴い早期離脱者、中枢神経関連の有害事象が観察された。

EHT0202 in Alzheimer's disease: a 3-month, randomized, placebo-controlled, double-blind study. - PubMed - NCBI
Curr Alzheimer Res. 2011 Mar;8(2):203-12. Clinical Trial, Phase II; Randomized Controlled Trial; Research Support, Non-U.S. Gov't
ペントバルビタール

ApoE4ADマウスにGABA A受容体増強剤ペントバルビタール(鎮静睡眠剤)を投与することにより、GABAシグナル伝達を強化し、学習および記憶障害を回復させた

Enhancing GABA Signaling during Middle Adulthood Prevents Age-Dependent GABAergic Interneuron Decline and Learning and Memory Deficits in ApoE4 Mice. - PubMed - NCBI
J Neurosci. 2016 Feb 17;36(7):2316-22. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3815-15.2016. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
GABA輸送体活性化剤の治療効果

GABA輸送体の活性化剤であるガバペンチンの低用量投与によってアルツハイマー認知症患者7人全員が、印象的かつ臨床的に有意な治療反応を示した。

Use of low-dose gabapentin for aggressive behavior in vascular and Mixed Vascular/Alzheimer Dementia. - PubMed - NCBI
J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2013 Spring;25(2):120-5. doi: 10.1176/appi.neuropsych.12050115.
GHRH投与によるGABA濃度の増加

MCIの高齢者へGHRHの投与、すべての脳領域でGABA濃度が増加。

前頭皮質におけるN-アセチルアスパルチルグルタミン酸(NAAG)濃度を増加させ、後部帯状体においてミオイノシトール(MI)濃度を減少させた。

Growth hormone-releasing hormone effects on brain γ-aminobutyric acid levels in mild cognitive impairment and healthy aging. - PubMed - NCBI
JAMA Neurol. 2013 Jul;70(7):883-90. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.1425. Randomized Controlled Trial; Research Support, N.I.H., Extramural

6. GABAの体内合成を高める

瞑想

Meditation-Related Increases in GABAB Modulated Cortical Inhibition
Recent reports suggest meditation practice improves attentional performance and emotional regulation. The process of meditation apparently increases a…
Ketosis with enhanced GABAergic tone promotes physiological changes in transcendental meditation
Transcendental meditation (TM) is a stylized form of physical and mental relaxation which is associated with changes in the secretion and release of s…

ヨガ

Effect of a Yoga Practice Session and a Yoga Theory Session on State Anxiety - Shirley Telles, Vaishali Gaur, Acharya Balkrishna, 2009
Yoga techniques practiced for varying durations have been shown to reduce state anxiety. In this study, there were 300 naïve-to-yoga persons of both sexes who w...

高周波反復経頭蓋磁気刺激

GABA受容体のアップレギュレーション

Mechanism of GABA receptors involved in spasticity inhibition induced by transcranial magnetic stimulation following spinal cord injury. - PubMed - NCBI
J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2015 Apr;35(2):241-247. doi: 10.1007/s11596-015-1418-1. Epub 2015 Apr 16. Research Support, Non-U.S. Gov't

 

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