Fruit and Vegetable Concentrate Supplementation and Cardiovascular Health: A Systematic Review from a Public Health Perspective
www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC6912365/
オンラインで2019年11月8日公開
概要
野菜と果物（FV）は、非伝染性疾患（非伝染性疾患）の予防に非常に重要であるが、FVの摂取量は推奨値を下回っていることが明らかになっている。いくつかの企業が濃縮FVを提供しているが、これらが非伝染性疾患sの負担を軽減するために有効な手段であるかどうかはまだ不明である。本研究では、非伝染性疾患の危険因子として知られている特定のパラメータに対するFV濃縮液の補給の効果を評価することを目的としたシステマティックレビューを行った。システマティックレビューは、PRISMAガイドラインに基づいて行われた。関連する研究は、オンラインデータベースのPubMed、Scopus、Web of Science、Embaseで検索した。対象とした生理学的パラメータは、総コレステロール、低密度リポタンパク質、形質的ホモシステイン、収縮期血圧、および肥満度であった。データ抽出は二重に行った。システマティックレビューの結果をもとに，マルコフ連鎖シミュレーションモデルを作成し，FV濃縮液の利用に関するさまざまなシナリオが非伝染性疾患sの負担に与える公衆衛生上の影響を推定した．今回の結果は、非伝染性疾患sのリスクに影響を与えることが知られている特定のパラメータに対して、FV濃縮液の補給が肯定的かつ有意な役割を果たすことを示唆している。このような効果は、今回のシステマティックレビューで分析された生理学的パラメータによって調整された非伝染性疾患sの負担を軽減することにつながると考えられる。
キーワード：果物、野菜、濃縮物、栄養補給、一次予防
1. はじめに
過去20年間、世界は食生活と身体活動のパターンの変化を特徴とする「栄養転換」を経験してきた。飽和脂肪や糖分が多く、繊維やビタミンなどの栄養素が少ない精製食品を多く含む「欧米型食生活」の摂取と、身体活動に費やす時間の減少により、栄養状態が変化し、肥満、過体重、糖尿病、その他の非感染性疾患（非伝染性疾患s）の蔓延につながっている[1]。非伝染性疾患には、心血管疾患（CVD）、糖尿病、がん、慢性呼吸器疾患の「4大疾病」と、肝疾患、消化器疾患、口腔疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病などの「その他の疾病」がある。WHOによると，2000年および2012年の世界の死亡原因の60%および68%が非伝染性疾患であるとされている[3]。WHOの報告によると、心血管疾患が年間1,750万人を占めており、次いでがん（820万人）、呼吸器疾患（400万人）、糖尿病（150万人）となっている[4]。非伝染性疾患の原因は多因子であり、修正不可能な要因（年齢、遺伝的素因、性別、人種）から修正可能な要因（ライフスタイル）まで様々である。健康的な生活習慣やバランスのとれた食事など、修正可能な危険因子を対象とした取り組みは、非伝染性疾患の予防の第一歩となる。特に、新鮮な果物と野菜の摂取は、健康的なライフスタイルを維持するために非常に重要であり、それらの摂取が、特に心血管の健康に関わるいくつかの有益な効果をもたらすことが広く証明されている[5,6]。果物と野菜には、ビタミン、ミネラル、植物化学物質、食物繊維など、さまざまな微量栄養素や生理活性物質が含まれており、それぞれが罹患率と死亡率の両方のリスクを低減する効果があることが実証されている[9,10,11,12]。最近のWHO/FAO専門家会議の報告書では，慢性疾患の予防のために，1日あたり400g以上の果物と野菜の摂取が推奨されている[13]。このような勧告が出されているにもかかわらず、果物と野菜の消費量は、標準的な勧告を下回ったままである[14,15]。各国では、これらの食品を食べることを奨励するためのいくつかの戦略が打ち出されているが[16,17]。果物や野菜の入手のしやすさ、味、仕事に追われて組織的に難しいこと、不健康な生活習慣など、いくつかの理由が、推奨値の達成率の低さにつながっていると主張されている[18,19]。少なくとも、新鮮な果物や野菜を手に入れることは、世界の多くの地域では困難である。ビタミンとミネラルを補給すれば、特に高リスクの人々のサブグループでは、これらの問題を部分的に克服することができるが [20] 、補給が新鮮な果物と野菜の消費に完全に取って代わることはできないことを指摘しておく必要がある。
いくつかの企業が、複数の果物や野菜から植物栄養素、ビタミン、ミネラル、その他の生物活性化合物をバランスよく配合した果物・野菜濃縮物を消費者に提供しようと取り組んでいる。濃縮フルーツ・野菜がヒトの代謝に及ぼす影響を評価する研究は数多く行われているが [21,22,23,24] 、濃縮フルーツ・野菜が非伝染性疾患の負担を軽減する有効な手段となりうるかどうかはまだ不明である。
本研究の目的は、PRISMAガイドライン[25]に準拠したシステマティックレビューを実施することであり、その目的は、CVDsの発症に関連するリスク要因と考えられている生理学的パラメータに対する濃縮果物・野菜の補給の効果を評価することである。この論文では，濃縮食品の利用に関するさまざまなシナリオが公衆衛生に及ぼす影響についても検討している。
2. 材料と方法
濃縮フルーツ・野菜の生理的変化（総コレステロール（TC）、低密度リポタンパク質（LDL）、形質細胞ホモシステイン（HCY）、収縮期血圧（SBP）、肥満度（BMI）、TNF-α）に対する効果について、文献調査を行った。レビュープロセスの指針として，Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses（PRISMA）[25]を用いた．PRISMAのフローチャートを図1に示す。
図1 文献選択のフローチャート
表1は，研究課題を定義するために用いたPICOS基準（参加者，介入，比較，アウトカム，研究デザイン）を報告したものである．
表1 研究課題の定義に用いたPICOS基準（参加者、介入、比較、アウトカム、研究デザイン）
| 参加者 | 健康、高血圧、メタボリックシンドロームのいずれかの臨床症状を伴う男女18歳以上のヒト |
| 介入 | （i）果物または（ii）野菜または（iii）果物と野菜の濃縮物の補給 |
| 比較 | プラセボまたは無治療 |
| 結果 | 総コレステロール; 低密度リポタンパク質; 血漿ホモシステイン; 収縮期血圧; ボディ・マス・インデックス |
| 研究デザイン | インターベンショナル |
2.1. 情報源
オンラインデータベース「PubMed」「Scopus」「Web of Science」「Embase」を通じて、2018年6月22日までに発表された利用可能な情報をすべて収集し、関連する研究を特定した。表S1（補足資料）で報告されているように，果物，野菜，濃縮物の3つのキーワードを使用した。
各検索文字列は、それぞれの単一データベースの特定の成文化規則に一貫して適合させ、結果をヒトに限定した。さらに，さらなる関連研究を特定するために，適格な論文の参考文献リストをスクリーニングした。
2.2. 対象となる基準
健康、高血圧、メタボリックシンドロームのいずれかに該当する成人（18歳以上）の男女が登録されている研究を適格とした。このため，健康，健康な喫煙者，健康な非喫煙者と定義された患者はすべて「健康」のグループに含まれ，肥満および／または脂質異常症の影響を受けた患者はすべて「メタボリックシンドローム」のカテゴリーに含まれた。また、高血圧患者については、これらの患者に対する果物/野菜濃縮物の効果を明らかにするために、別途分析を行った。
関連する研究では、(i)果物、(ii)野菜、または(iii)果物と野菜の濃縮物の補給を検証する必要がある。欧州議会指令2001/112/ECによると、濃縮物とは、果物や野菜の果汁から特定の割合の水分を物理的に除去して得られた製品とされている[26,27]。本研究では，経口摂取のみを対象としたのに対し，投与量や追跡期間については制限を設けなかった。
それに加えて，少なくとも1つの有効な治療法と1つの対照条件（プラセボ治療または無治療）を有する研究のみを対象とした。一群比較試験や対照比較のない研究は除外した。
少なくともTC、LDL、HCY、SBP、BMI、TNF-αに対する各濃厚液の効果についての情報が報告されている研究を適格とした。2人の独立した審査員がフルテキストを分析し、少なくとも1つの興味ある結果について十分な情報を持つ論文を対象とした。未発表のデータに関する追加情報は，論文の著者に要求しなかった．
試験の特性に関する特別な制限は適用しなかった：無作為化または非無作為化、対照、盲検、または非盲検デザインの試験が含まれた。パイロット試験、症例報告、ケースシリーズ、片腕試験、英語以外の言語の論文は除外した。発表日や設定の種類には制限を設けなかった。
2.3. 試験の選択
2人の独立した研究者がペアを組み，PRISMAフローダイアグラム[25]のステップバイステップのプロセスに従って，論文の適格性を独立して評価した．両査読者が研究の適格性を判断した場合、フルテキストを入手し、研究者は数値情報と記述情報を抽出した。意見の相違があった場合は議論し，コンセンサスによって解決した．
2.4. データ収集プロセス
対象となる各研究について、発表日、研究デザイン、対象者のタイプ（健康か不健康か）、年齢、喫煙習慣、治療群、フォローアップ期間、臨床パラメータの変化などの情報を収集した。各アウトカムについて、ベースラインとフォローアップの値、および／またはベースラインからの平均変化量のデータを抽出した。データは、数値および／またはグラフ情報として表すことができる。後者の場合、Guyotら[28]の手順（適応）を用いて、グラフから結果を抽出した。データ抽出は二重に行った。
2.5. 公衆衛生上の影響の推定
濃厚液の利用に関する様々なシナリオの公衆衛生上の影響を評価するために、臨床的サロゲート（TC、LDL、HCY、SBP、BMI、TNF-α）に対する各濃厚液の直接効果と、冠動脈性心疾患（冠動脈性心疾患）、心不全（心不全）、脳卒中に対する同じサロゲートの効果とを関連付けることによって、濃厚液の補充の効果をシミュレーションした。このようにしたのは、CVD罹患率などの主要アウトカムに対する濃縮製剤の直接的な効果に関する経験的なエビデンスが乏しかったためである。
各濃縮製剤と目的とする臨床的代用指標との関連付けには、栄養試験のデータを用いた。同一の集団、同一の結果、同一の製品について複数の論文が入手可能な場合は、濃縮物の最も効果的な作用を報告した研究のみを考慮した。同様に、同じタイプの集団を対象とした同じ研究に複数の活性アームが含まれている場合は、最も効果的なアームを分析した。臨床的サロゲートと冠動脈性心疾患/心不全/脳卒中との関連付けについては、3つの主要アウトカム（冠動脈性心疾患、心不全、脳卒中）のうち少なくとも1つに対するTC、LDL、HCY、SBP、BMI、TNF-αの効果を報告した最近のメタアナリシスのデータを用いた。使用可能なデータがないため、罹患率（特定の疾患に罹患した被験者の数）とイベント（心筋梗塞、脳卒中などのイベントの数）の対応関係を仮定した。さらに、イベント総数や発生率に関する情報が得られない場合は、特定疾患の死亡リスクに関するデータを使用した。
2.6. 公衆衛生効果を推定するための統計的手法
統計解析は、マルコフ連鎖モンテカルロ法（MCMC）に基づいている。MCMCは、関心のあるパラメータの分布を特徴づけるランダムなサンプルを繰り返し生成することで不確実性を適切に考慮する、広く使用されている確率的手順である[29,30]。疾患の有病率は，Pert分布[31]に基づいてモデル化した（平均値と標準偏差は，2.7節で述べたデータに基づいて設定した）．考慮したバイオマーカーの効果は、多変量正規分布（MVN）[32]に従ってシミュレーションし、バイオマーカーのペアごとに対称的に、バイオマーカー間の相関パラメータを0.3に設定した。相関パラメータを設定する際の不確実性を考慮して，相関パラメータは，セグメント[0.2-0.4]の一様分布から無作為に抽出した結果として，シミュレーションされたMVNのパラメータに含まれてた。サロゲートバイオマーカーの変化が転帰に与える最終的な影響は，Pert分布を用いてモデル化し，その平均値と標準偏差を表2に示した．Mersenne-Twisterアルゴリズム[33]を用いて，1000回のシミュレーションを1万回実行し，最終的に平均化した．
表2 特定の臨床的代替指標に対する単一の濃縮製品の効果の大きさを推定するために使用した論文
| 代理 | 主な成果へのリンク | 参考文献 |
|---|---|---|
| TC | 1ミリモル/ Lの低いTCは、以下に等しい低い冠動脈性心疾患死亡率に関連しています。 | 前向き研究コラボレーション2007 [ 34 ] |
| -40〜49歳の男女のハザード比0.44（0.42〜0.48） | ||
| -50〜69歳の男女のハザード比0.66（0.65〜0.68） | ||
| -70〜89歳の男女のハザード比0.83（0.81〜0.85） | ||
| LDL | 10 mg / dL（0.26 mmol / L）の削減の場合： | Briel etal。2009 [ 35 ] |
| -相対リスク減少は、冠動脈性心疾患イベントで7.1％（4.5％から9.8％）です | ||
| HCY | 5μmol/ Lの増分ごとに： | Peng etal。2015 [ 36 ] |
| -冠動脈性心疾患による死亡のプールされたリスク比は1.52（1.26–1.84）です | ||
| SBP | 10 mmHgの削減ごと： | Ettehad etal。2016 [ 37 ] |
| -冠動脈性心疾患イベントを減らしました（相対リスク（0.83、0.78–0.88） | ||
| -STRイベントを削減しました（相対リスク（0.73、0.68–0.77） | ||
| -心不全を低減しました（相対リスク（0.72、0.67–0.78） | ||
| BMI | 5単位の増分の相対リスクは次のとおりです。 | Aune etal。2016年[ 38 ] |
| -心不全発生率の場合は1.41（1.34–1.47） | ||
| TNF-α | TNF-αの0.668pg / mLの増加は、オッズ比1.813（1.194–2.748）のSTRリスクの増加に相当します。 | ドンら 2015 [ 39 ] |
| TNF-αの1-SDの増加は、冠動脈性心疾患のリスクの増加と関連しています。 | ||
| -ハザード比1.09（0.92–1.30） | Kaptoge etal。2014 [ 40 ] |
このモデルは、最終的に年齢層別に層別化され、2015年から2025年までの期間の罹患率（有病率の合計）とコスト（10年間の直接コストの合計）をシミュレーションして予測するために、脆弱なグループについても再現された。各サブグループの総コストと絶対有病率の各ポイント推定値について、マルコフ連鎖による95％信頼区間を算出した。ModelRisk 2016（http://www.vosesoftware.com/）でモデルをプログラムした。有病率と総直接費用の差を、何もしない場合と、文献に載っている異なる濃厚液を使って濃厚液を補充した場合の用語で示している。我々の基本的な仮定は、濃縮液が10年の期間の時間枠の中で安定した効果（文献で示唆されている）をもたらすということである。
次に、選択した濃厚飼料の投与が集団（またはそのサブグループ）に及ぼす影響を評価した。利用可能なエビデンスに基づき、相対的なリスク低減を用いて、全人口、特定の年齢層および脆弱な集団の両方に対するさまざまな補給シナリオをシミュレーションした。これにより、冠動脈性心疾患、心不全、または脳卒中の有病率とそれに伴うコスト削減という点で最大の利益を得ることを目的とした、補給の主な対象を特定する方法について、より深い洞察を得ることができる。
2.7. 健康影響評価で考慮したシナリオ
異なるシナリオを10年後に予測した。第一のシナリオは、どの集団にもサプリメントを投与しない場合である。2つ目のシナリオは、濃厚飼料の補給に関するシナリオである。科学文献では、以下の濃縮物に対する効果の証拠が見つかった：カプセル化された果物と野菜の濃縮物、アーティチョークの葉のジュースとエルサレムアーティチョークのジュース、オレンジジュース、果物と野菜のジュース、チェリージュース、一般的な果物のジュース。
冠動脈性心疾患、心不全、または脳卒中の有病率と直接費用の予測は、米国を対象に以下のように構築した。既存人口の高齢化構造と人口動態の変化を考慮した米国の国勢調査データによる2025年の人口予測を用い[41]、年齢層別（18-24歳、25-44歳、45-64歳、65-84歳、85歳以上）に疾患の有病率を推定した。冠動脈性心疾患、心不全、または脳卒中の有病率の推定値は、National Health Interview Surveyのデータを用いて作成した[42]。Heidenreichら[43]の方法に従い，疾患の有病率は時間的に安定していると仮定した．
脆弱な集団についての分析を再現し、以下の脆弱な集団を特定した。(i) メタボリックシンドロームのある集団 (ii) 高血圧症のある集団 利用可能な場合は、上記の各疾病のコストと有病率を推定した。
一人当たりの平均罹患コストは、Heidenreichら[43]の参考CVDコスト推計値を用いてシミュレーションした。この推定値はMedical Expenditure Panel Surveyに基づいており、著者は2030年までの予測を行っている。2015年の総直接費と総有病率の予測を用いて、一人当たりの直接費を算出した。年齢別コストに関する信頼性の高いデータがないため、冠動脈性心疾患、心不全、脳卒中の平均コストは、年齢層と脆弱層の間で一定であると仮定した。
3. 結果
3.1. 研究の選択と特徴
最初に2378件の記録が検索された。PubMedから310件，Scopusから1287件，Web of Scienceから232件，Embaseから549件を検索した。タイトル/アブストラクトのスクリーニングとフルテキストの読解により，8つの異なる製品（カプセル化されたフルーツと野菜の濃縮液，オレンジジュース，フルーツと野菜のジュース，フルーツジュース，チェリージュース，エルサレムアーティチョークジュース，アーティチョークの葉のジュース）を対象とした13件の論文が含まれた（図1）。分析に含まれた研究の主な特徴を表3に報告する。
表3 分析に含まれた論文の特徴
| 著者、年 | 研究デザイン | 健康/不健康な人口 | 喫煙習慣 | 年齢（平均±SD） | 治療群 | ファローアップ | 臨床パラメータ |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ali etal。2011 [ 21 ]＃ | 無作為化、二重盲検、プラセボ対照、クロスオーバー試験 | 男性と女性のメタボリックシンドローム | 非喫煙者 | 56.9± 11.256.9± 11.256.9±11.2 |
カプセル化されたFV濃縮物（n = 60） カプセル化されたFV濃縮物とベリージュース（n = 60） プラセボ（n = 60） |
8週間 | TC、LDL、BMI |
| アンタル等。2008 [ 22 ] | 並行グループトライアル | 女性の肥満 | – | 53.0± 7.6240.3±8.89 |
エルサレムアーティチョーク（n = 17） プラセボ（n = 6） |
12週間 | TC、LDL |
| Cesar etal。2010 [ 44 ] * | プラセボ対照試験 | 男性と女性健康または高コレステロール血症 | – | 35.8± 11.644.0±12.0 |
オレンジジュース（n = 31） 無処理（n = 8） |
60日 | TC、LDL、BMI |
| Cesar etal。2010B [ 44 ] * | プラセボ対照試験 | 男性と女性高コレステロール血症 | – | 42.3± 14.244.0±12.0 |
オレンジジュース（n = 14） 無処理（n = 8） |
60日 | TC、LDL、BMI |
| ジョージ等。2012 [ 45 ] | ランダム化された、シングルブラインド、制御された、クロスオーバーの食事介入 | 健康な男性と女性 | – | 45.0± 10.045.0±10.0 |
果物と野菜（n = 39） プラセボ（n = 39） |
6週間 | TC、LDL、HCY、SBP、BMI |
| ランプレヒト他 2007 [ 23 ] | 無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験 | 健康な男性 | – | 34.3± 5.133.8±5.7 |
カプセル化されたFV濃縮物（n = 21） プラセボ（n = 20） |
28週間 | TNF-α |
| ランプレヒト他 2013 [ 24 ] | 無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験 | 女性の肥満 | 非喫煙者 | 40.8± 3.741.3±4.2 |
カプセル化されたFV濃縮物（n = 21） プラセボ（n = 21） |
8週間 | TNF-α |
| リン等。2014 [ 46 ] | 並行した非盲検試験 | 健康な男性と女性 | 非喫煙者 | 38.3±6.1637.2 ±5.78 |
チェリージュース（n = 24） プラセボ（n = 19） |
6週間 | TC、SBP |
| ノーベンブリーノ他 2011 [ 47 ] | 無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験 | 健康な男性と女性 | 喫煙者 | 46.6± 7.951.4±12.0 |
カプセル化されたFV濃縮物（n = 26） プラセボ（n = 25） |
3ヶ月 | TC |
| Panunzio etal。2003 [ 48 ] | ランダム化クロスオーバー試験 | 健康な男性と女性 | – | 20–56 20–56 |
カプセル化されたFV濃縮物（n = 14） プラセボ（n = 10） |
4週間 | HCY |
| Plotnick etal。2003 [ 49 ] | ランダム化二重盲検試験 | 健康な男性と女性 | 非喫煙者 | – | カプセル化されたFV濃縮物（n = 14） プラセボ（n = 10） |
4週間 | LDL |
| Roghani-Dehkord etal。2009 [ 50 ]§ | 無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験 | 男性中高血圧 | 非喫煙者 | 43.8±8.2844.1 ±8.7443.7 ±7.47 |
アーティチョークリーフジュース100mg（n = 35） アーティチョークリーフジュース50 mg（n = 39） プラセボ（n = 33） |
12週間 | TC、LDL、SBP、BMI |
| ヴァンデンベルグ他 2001 [ 51 ] | ランダム化、非盲検、プラセボ対照、クロスオーバー試験 | 健康な男性 | 喫煙者 | 33.0± 11.033.0±11.0 |
フルーツジュース（n = 22） プラセボ（n = 22） |
3週間 | TC、SBP |
| ウィリアムズら。2017 [ 52 ] | 無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験 | 男性と女性の太りすぎ/肥満 | 非喫煙者 | 61.4± 1.557.9±1.4 |
カプセル化されたFV濃縮物（n = 28） プラセボ（n = 28） |
8週間 | TC、LDL、SBP、BMI、TNF-α |
* Cesar氏のオリジナルの研究では，プラセボ群，健常者を対象とした活性群，脂質異常症患者を対象とした活性群の3つの治療群が含まれていた。このため、2つの異なる列で論文を繰り返した。# Ali氏のオリジナルの研究では、3つの治療群が含まれてた：1つはプラセボ群、1つはカプセル化された果物と野菜の濃縮物で治療された被験者の群、1つはカプセル化された果物と野菜の濃縮物とベリージュースで治療された被験者の群である。我々の分析では、すべての有効群を同等とみなした。総コレステロール（TC）の効果の大きさを推定するためにカプセル化された果物と野菜の濃縮物のデータを使用し、低密度リポタンパク質（LDL）とBMIの効果の大きさを推定するためにカプセル化された果物と野菜の濃縮物とベリージュースのデータを使用した。§ Roghani-Dehkordのオリジナルの研究では、3つの治療群、すなわち、プラセボ群、100mgのアーティチョーク・ジュースを投与した被験者群、50mgのアーティチョーク・ジュースを投与した被験者群があった。我々の分析では、すべての有効成分を同等とみなし、アーティチョーク葉ジュースと名付けた。収縮期血圧（SBP）の効果量の推定にはアーティチョーク果汁100mgのデータを用い、TC、LDL、BMIの効果量の推定にはアーティチョーク果汁50mgのデータを用いた。
論文から抽出したデータを用いて，表S2（補足資料）で報告されている図に従って，各製品の特定の臨床的サロゲートに対する効果の大きさを推定した。さらに，研究中の各濃縮液の組成を表S3（補足資料）に報告した。
主なアウトカム（冠動脈性心疾患、心不全、脳卒中）に対する濃縮製剤の効果をシミュレーションするために、表2に報告されているように、最近のメタアナリシス[34,35,36,37,38,39,40]のリスクデータを用いて、臨床的サロゲートを疾患に関連付けた。
3.2. 濃縮FVサプリメントの公衆衛生への影響
2025年までの冠動脈性心疾患、脳卒中、心不全イベントの回避と、それに対応する総コストの予測結果を、表4と図2（一般集団）、表5と図3（高血圧集団）、表6と図4（メタボリックシンドローム集団）に示す。
図2 異なる補給方法で回避された心血管イベントの数（一般人口に対する推定値）
最初の図（A）は冠動脈性心疾患症例、2番目の図（B）は脳卒中症例、3番目の図（C）は心不全症例を示している。
図3 異なる補充方法の下で回避された心血管イベントの数（高血圧症の人の推定値）
第1図(A)は冠動脈性心疾患症例、第2図(B)は脳卒中症例、第3図(C)は心不全症例を示している。
図4 異なる補給方法の下で回避された心血管イベントの数（メタボリックシンドロームのある集団の推定値）
第1図(A)は冠動脈性心疾患、第2図(B)は脳卒中、第3図(C)は心不全の症例を示している。
表4 2025年に予測される一般集団において、様々なサプリメントの摂取方法で得られるイベント削減の絶対数とそれに伴う直接費用の観点からの効果の推定値
| 冠状動脈性心臓病 | 脳卒中 | 心不全 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| イベント | 直接費 | イベント | 直接費 | イベント | 直接費 | ||
| カプセル化された果物と野菜 | TC | （29.97、36.26、53.72） | （52.16、63.65、100.01） | （1.26、1.98、4.76） | （4.42、6.91、17.26） | ||
| LDL | （0.17、0.61、1.9） | （0.29、1.07、3.44） | |||||
| HCY | （55.7、62.41、81.12） | （96.17、109.76、153.44） | |||||
| SBP | （6.47、8.87、16.17） | （11.34、15.54、29.6） | （4.38、6.02、10.66） | （15.13、21.07、39.03） | （0.45、0.71、1.82） | （1.56、2.49、6.7） | |
| TNF-α | （1.17、1.85、3.67） | （2.05、3.23、6.7） | （10.34、11.21、13.5） | （35.21、39.14、52.25） | |||
| オレンジジュース | TC | （7.04、21.08、42.86） | （12.37、37.11、78.92） | （0.26、1.24、5.8） | |||
| LDL | （-0.77、4.9、20.7） | （-1.36、8.69、37.37） | （0.93、4.36、20.82） | ||||
| 果物と野菜の飲み物 | TC | （4.86、11.54、28.72） | （8.43、20.31、52.57） | （0.19、0.65、2.88） | （0.67、2.26、10.38） | ||
| LDL | （-0.35、2.32、10.2） | （-0.63、4.06、18.37） | |||||
| HCY | （-1.35、1.47、9.4） | （-2.4、2.55、17.02） | |||||
| SBP | （-5.89、2.33、24.57） | （-10.29、4.15、44.62） | （-4.04、1.58、16.05） | （-14.24、5.54、57.98） | （-0.47、0.16、2.47） | （-1.63、0.57、8.86） | |
| BMI | （-0.48、0.32、2.6） | （-1.7、1.11、9.37） | |||||
| チェリージュース | TC | （13.76、21.01、37.24） | （24.34、36.8、69.27） | （0.66、1.33、4.26） | （2.31、4.69、15.32） | ||
| SBP | （2.87、11.88、35.46） | （5.05、20.71、64.77） | （1.97、7.94、22.95） | （6.8、27.7、82.37） | （0.67、3.01、13.8） | （1.97、7.94、22.95） | |
| フルーツジュース | TC | （-7.46、8.62、46.75） | （-13.07、15、84.05） | （-0.3、0.33、3.37） | （-1.04、1.15、12.05） | ||
| LDL | （-1.71、2.66、15.16） | （-3.05、4.65、27.24） | |||||
表5 2025年に予測される高血圧症患者における各種サプリメントの摂取体制について、イベント削減の絶対数とそれに関連する直接費用の観点からの効果を推定した
| 冠状動脈性心臓病 | 脳卒中 | 心不全 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| イベント | 直接費 | イベント | 直接費 | イベント | 直接費 | ||
| カプセル化された果物と野菜 | TC | （-1.05、2.46、12.88） | （-3.09、7.24、38.8） | （-0.04、0.08、0.86） | （-0.07、0.13、1.56） | ||
| LDL | （-0.1、0.16、0.94） | （-0.29、0.46、2.85） | |||||
| HCY | （40.6、46.49、64.47） | （118.17、137.27、202.7） | |||||
| SBP | （4.7、6.5、12.36） | （13.67、19.26、38.28） | （3.51、5.05、10.63） | （6.17、8.95、19.49） | （1.65、2.5、6.2） | （5.7、8.71、22.2） | |
| アーティチョークの葉のジュース | TC | （15.46、26.35、54.12） | （45.46、77.4、166.81） | （0.42、1.13、4.76） | （0.73、1.98、8.47） | ||
| LDL | （-1.84、0.99、8.73） | （-5.44、2.93、26.21） | |||||
| SBP | （13.96、15.67、20.78） | （40.53、46.46、66.33） | （9.99、12.23、18.73） | （17.39、21.48、34.61） | （4.61、6.02、11.58） | （16.02、21.08、42.03） | |
| エルサレムアーティチョークジュース | TC | （-12.49、4.61、45.21） | （−36.99、13.57、136.06） | （-0.45、0.11、3.43） | （-0.8、0.2、6.17） | ||
| LDL | （-3.65、1.72、16.56） | （-10.74、5.03、50.32） | |||||
| オレンジジュース | TC | （19.13、30.72、60.45） | （56.28、90.33、186.29） | （0.52、1.34、5.59） | （0.93、2.35、10.05） | ||
| LDL | （6.32、10.55、23.15） | （18.69、31.19、70.81） | |||||
| 果物と野菜の飲み物 | TC | （3.91、9.91、27.14） | （11.44、29.05、81） | （0.08、0.38、2.06） | （0.14、0.67、3.75） | ||
| LDL | （-0.23、1.78、7.83） | （-0.68、5.27、23.83） | |||||
| HCY | （-0.98、1.08、7.16） | （-2.88、3.17、21.93） | |||||
| SBP | （-4.49、1.65、18.71） | （-13.4、4.95、56.42） | （-3.56、1.31、15.41） | （-6.24、2.31、27.83） | （-1.75、0.62、8.33） | （-6.04、2.2、29.83） | |
| BMI | （-1.03、0.73、6.64） | （-3.57、2.53、23.63） | |||||
| チェリージュース | TC | （11.66、18.36、38.16） | （34.53、54.33、116.56） | （0.33、0.79、3.23） | （0.58、1.4、5.79） | ||
| SBP | （2.37、8.86、27.46） | （6.89、25.98、83.3） | （1.82、6.75、22.46） | （3.25、11.86、40.89） | （0.86、3.24、12.41） | （2.99、11.36、44.51） | |
| フルーツジュース | TC | （-4.83、6.06、33.34） | （-14.2、18.05、101.26） | （-0.17、0.19、2.47） | （-0.3、0.33、4.45） | ||
| LDL | （-1.41、1.9、11.52） | （-4.18、5.62、35.05） | |||||
中央値と95％信頼区間が報告されている。報告されたイベントは数百万件（95％C.I.下限値、中央値、95％C.I.上限値）、直接費用は数十億ドル（95％C.I.下限値、中央値、95％C.I.上限値）で表されている。
表6 2025年に予測されるメタボリックシンドロームの被験者における、異なるサプリメントの摂取体制でのイベント削減の絶対数とそれに関連する直接費用の観点からの効果の推定値
| 冠状動脈性心臓病 | 脳卒中 | 心不全 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| イベント | 直接費 | イベント | 直接費 | イベント | 直接費 | ||
| カプセル化された果物と野菜 | TC | （-0.98、2.75、13.15） | （-1.72、4.81、23.95） | （-0.03、0.09、0.86） | （-0.11、0.31、3.05） | ||
| LDL | （-0.42、-0.15、0.63） | （-0.74、-0.26、1.12） | |||||
| HCY | （0.63、0.74、1.17） | （1.1、1.32、2.17） | |||||
| SBP | （4.53、6.37、12.56） | （7.94、11.26、22.98） | （2.94、4.22、8.81） | （10.29、14.86、31.86） | （0.96、1.43、3.29） | （3.32、4.97、12.12） | |
| TNF-α | （1.94、3.15、6.75） | （3.39、5.51、12.29） | （1.34、1.83、2.57） | （4.68、6.35、9.83） | |||
| アーティチョークの葉のジュース | TC | （-11.85、4.78、43.02） | （-20.92、8.47、77） | （-0.44、0.13、3.34） | （-1.55、0.45、11.75） | ||
| LDL | （−8.42、3.86、36.24） | （-14.77、6.79、65.79） | |||||
| オレンジジュース | TC | （18.34、29.12、57.4） | （32.14、51.27、104.71） | （0.58、1.35、5.38） | （2.03、4.75、19.43） | ||
| LDL | （13.5、22.47、49.67） | （23.7、39.79、90.37） | |||||
| 果物と野菜の飲み物 | TC | （3.77、9.51、26.52） | （6.62、16.69、48.85） | （0.09、0.37、1.97） | （0.31、1.31、7.15） | ||
| LDL | （-0.64、3.95、17.75） | （-1.1、6.89、31.88） | |||||
| HCY | （-0.93、1.08、7.02） | （-1.64、1.9、12.63） | |||||
| SBP | （-4.33、1.68、18.67） | （-7.7、2.95、33.56） | （-2.97、1.13、12.52） | （-10.42、3.94、44.67） | （-0.98、0.38、4.62） | （-3.44、1.32、16.85） | |
| BMI | （-0.6、0.43、3.44） | （-2.09、1.47、12.09） | |||||
| チェリージュース | TC | （11.2、17.7、37.3） | （19.6、31.01、68.63） | （0.35、0.79、3.03） | （1.23、2.77、10.86） | ||
| SBP | （2.11、8.46、27.36） | （3.73、14.85、49.34） | （1.39、5.56、18.25） | （4.77、19.37、65.62） | （0.47、1.84、6.81） | （1.63、6.44、24.69） | |
| フルーツジュース | TC | （-4.71、6.31、34.51） | （-8.34、11.02、62.33） | （-0.17、0.19、2.4） | （-0.58、0.66、8.6） | ||
| LDL | （-3.05、4.18、25.21） | （−5.3、7.41、46.22） | |||||
中央値と95％信頼区間が報告されている。報告されたイベントは数百万件（95％C.I.下限値、中央値、95％C.I.上限値）、直接費用は数十億ドル（95％C.I.下限値、中央値、95％C.I.上限値）で表されている。
一般の人々に関しては（表4）、カプセル化された果物と野菜の濃縮物の補給は、他の種類の補給に比べて、特に冠動脈性心疾患患者の予防とそれに関連するコスト削減に最も強い影響を与えることがわかった。カプセル化された果物と野菜を補給することで、62.41（95% C.I. 55.7-81.12）万件の冠動脈性心疾患イベントが予防され、HCYを媒介として109.76（95% C.I. 96.17-153.44）億ドルのコスト削減につながった。同様の結果は、高血圧に罹患している人口のサブセットでも得られた（表5）。カプセル化された果物と野菜の濃縮物を補給することで、HCY（ホモシステイン）が媒介する冠動脈性心疾患イベントの数に強い影響を与え、46.49（95% C.I. 40.6-64.47）百万の冠動脈性心疾患イベントが回避され、137.27（118.17-202.7）億ドルのコスト削減になった。） 逆に、メタボリックシンドロームの影響を受けている集団に濃縮液を補給しても、図4にはっきりと示されているように、冠動脈性心疾患/心不全/脳卒中イベントの予防にはわずかな効果しかなかった（表6）。この場合、オレンジジュースの濃縮液は冠動脈性心疾患の発症予防に効果があるようで、2025年にはTCとLDLへの影響を通じて、それぞれ29.12（95% C.I. 18.34-57.4）と22.47（13.5-49.67）万件の発症を予防することができた。
4. 考察
本研究の目的は、CVD発症の関連危険因子と考えられる選択した生理学的パラメータに対する果物または野菜濃縮物の補給の効果について、システマティックレビューを行うことであった。さらに、このような果物および／または野菜濃縮物を長期的に補給した場合の公衆衛生上の潜在的な影響をシミュレーションした。間接費を考慮していないため、これらの結果は、冠動脈性心疾患、心不全、または脳卒中による予想される総費用と、それに対応する果物/野菜濃縮物の補給による潜在的な節約額の下限を示している。
保守的なアプローチを採用したにもかかわらず、今回の結果は、CVDの公衆衛生上の負担に対するサプリメントの積極的かつ重要な役割を示唆している。カプセル化された果物・野菜濃縮物の補給は、一般集団および高血圧症の影響を受けている集団の両方において、HCYによる冠動脈性心疾患症例の減少に最も強い効果があることがわかった。逆に，メタボリックシンドロームのある集団では，オレンジジュースがCVDsの負担軽減，特に冠動脈性心疾患に関する負担軽減に最も強い影響を与えることがわかった。分析で検討したサプリメントの効果は、検討したすべての集団（一般、高血圧、メタボリックシンドローム）において、冠動脈性心疾患に比べて脳卒中と心不全ではあまり顕著ではなかった。
我々は、代謝および心機能の特定のバイオマーカーに対する作用を評価することで、サプリメントの有効性を推定した。このような選択は，循環バイオマーカーに対する栄養摂取の影響に関するエビデンスが増えていることが動機となっている[53]。この分析で検討したバイオマーカーはすべて、対象となる慢性疾患の発症に関与していることがわかっている。TC、LDL、高血圧は、心血管疾患の発症に寄与する重要な因子として、科学的に広く認識されている[54,55]。さらに、BMIは、代謝系および心血管系に影響を及ぼす慢性疾患の強力な予測因子である[56]。TNF-αは、炎症性細胞の動員や血管のリモデリングを促進するため、動脈硬化の発症に関与することが示されている[57,58]。さらに、HCYはアテローム性動脈硬化症の独立した危険因子である。また、HCYは平滑筋細胞の増殖、酸化ストレス、内皮機能障害を増加させることにより、動脈の構造と機能を変化させる可能性がある[59]。血管造影検査を受けた被験者を対象とした最近の研究では、血清HCYのレベルは、健康な被験者よりも冠動脈疾患の患者の方が高かった[60]。このような証拠は、本研究の結果を裏付けるものであり、（カプセル化された果物と野菜の濃縮物を用いた）サプリメントの最も強い効果は、HCYの調節を通じて冠動脈性心疾患の症例にあったことを示している。
しかし、濃縮製品に関する科学的試験の数が少ないため、これらのサプリメントがバイオマーカーや主な心血管障害に及ぼす影響を確実に確認することはできないことを指摘しておく。カプセル化された果物と野菜の補給が冠動脈性心疾患の負担に最も関連した効果を示す経路であることが判明したHCYに関しては、この分野の証拠は議論の余地がある。高齢者を対象とした横断研究では、果物と野菜の摂取は、血漿中の総HCY濃度の低下と関連していることがわかった[61]。逆に、健康な女性を対象とした無作為化臨床試験では、果物と野菜の消費量の増加は、HCY濃度に影響を与えないことがわかった[62]。同様の結果は、最近発表された無作為化比較試験でも得られている[63]。しかし、このような研究の結果を比較することは困難であることを指摘しておく。なぜなら、異なる研究デザインが採用されており、それに加えて、異なる特徴を持つ集団において、異なるレベルの果物と野菜の消費がテストされているからである。
研究の限界
2つの研究では、果物および/または野菜の濃縮物を特定の食事と関連させている：van den Bergは野菜バーガーを含む1つのコントロールされた食事を含み、一方、Antalの登録患者は低脂肪食の処方を受けていた[22,51]。したがって、このような2つの製品（果汁とエルサレム・アーティチョークの濃縮物）の効果が、管理された食事の添加物作用によって、あるいは微量栄養素以外の化合物の含有量によって調整される可能性を排除することはできない。母集団の特徴については、健康な被験者からなる活性治療群と、高コレステロール血症の健康な被験者と不健康な被験者の両方を含むプラセボ群を比較して、オレンジジュースの効果を評価した研究がある[44]。この場合、オレンジジュース投与の推定効果は、研究サンプルの不均一性の影響を受けている可能性がある。すべての研究で二重盲検法が採用されているわけではなく、ほとんどの研究で果物および／または野菜の補給期間は2カ月未満であった。
エルサレム・アーティチョークをはじめとするいくつかの製品については、プレバイオティクス効果が主張されている可能性があるため、レビューに含めることには疑問が残る。濃縮物を審査対象とするかどうかは、欧州議会指令2001/112/ECに定められた濃縮物の公式定義に基づいている。この基準によれば、エルサレム・アーティチョークは審査対象とすることができる。少なくとも、プレバイオティクスの明確な定義が欠けている。最近、ISAPP（International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics）は、プレバイオティクスの定義を改訂したコンセンサス・ステートメントを発表した[64]。しかし，米国食品医薬品局（FDA）と欧州食品安全機関（EFSA）は，プレバイオティクスの公式な定義をまだ確立していない。これは，研究者，食品産業・市場，消費者にとって混乱の元となっている[65]。今回のケースでは，公的規制当局によるプレバイオティクスの公式定義がないため，プレバイオティクスと濃縮物を明確に区別することができず，エルサレム・アーティチョークがレビューから除外されたことが正当化された。
もう一つの研究の限界は、異なるタイプの濃縮物（すなわち、単一および混合濃縮物）が含まれており、それぞれが関心のあるバイオマーカーに対する作用のメカニズムが異なり、植物栄養素の量も異なり、カプセル化された濃縮物とカプセル化されていない濃縮物の両方が検討されたという事実に表れている。このような問題を考慮して、分析では、製品のクラスごとにプールした推計値ではなく、単一の推計値のみを提供した。
最後に、このレビューで検討された研究は、現在の濃縮製剤に関する研究の不足を反映して、非常に小さなサンプルサイズに基づいていることは注目に値する。この分野では、特に対象となる人々を対象とした長期的かつ大規模な対照研究は存在しない。
5. 結論
今回の結果から、カプセル化された青果物（一般人口および高血圧人口）およびオレンジジュース（メタボリックシンドローム人口）を補給することで、CVDs、特に冠動脈性心疾患症例および関連する直接費用の負担が軽減されることが示唆された。このような有望な結果は、濃縮製品の特性をさらに調査して、さまざまな栄養補助食品成分が健康に与える潜在的な影響を発見する必要性と機会を示唆している。
補足資料
以下はオンラインでhttps://www.mdpi.com/2077-0383/8/11/1914/s1、Table S1: Search strings and retrieved records. 太字で報告されている数字は、含まれる最終的な文献である。数字は2018年6月22日までに検索されたレコードを反映している。表S2：特定の臨床サロゲートに対する単一の濃縮製品の効果サイズを推定するために使用された論文。表S3: 各研究で投与された濃縮製剤の組成。この表は、分析に含まれる論文で最も頻繁に提示された組成データを報告している。空のセルは、その情報が論文で報告されていないことを示す。
著者の貢献度
概念設計，M.L.およびD.G.，形式分析，S.Z.，調査，C.M.およびM.G.V.，方法論，G.L.およびD.G.，監督，M.L.，視覚化，I.P.，執筆-原案，G.L.，執筆-レビューおよび編集，L.M.
利害の衝突
著者らは利益相反のないことを宣言する。