COVID-19における神経学的症状の頻度:350件の研究のシステマティックレビューとメタアナリシス

強調オフ

Neuro-COVID

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Frequency of neurological manifestations in COVID-19: a systematic review and meta-analysis of 350 studies

www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.04.20.21255780v1.full-text

この論文はプレプリントであり、査読を受けていない(これはどういう意味ですか?この論文は、まだ評価されていない新しい医学研究を報告しているため、臨床診療の指針として使用すべきではない。

概要

目的

COVID-19患者で報告された神経学的症状の頻度をまとめ、これらの症状と疾患の重症度および死亡率との関連を調査する。

デザイン

システマティックレビューおよびメタアナリシス

対象基準

神経症状を呈する連続したCOVID-19患者(probableまたはconfirmed)を登録した研究。

データソース

2019年12月31日から 2020年12月15日までのPubMed,Medline,Cochrane library,clinicaltrials.gov,EMBASE。

データ抽出と分析

2人の著者が,文献検索で得られたタイトルと要旨を独立してスクリーニングした。偏りのリスクはJoanna Briggs Institute(JBI)スケールを用いて検討した。ランダム効果メタアナリシスを行い,神経学的症状についてプールされた有病率と95%信頼区間(CI)を算出した。神経症状と疾患の重症度および死亡率との関連については、オッズ比(OR)および95%CIを算出した。異質性の有無は、I二乗、メタ回帰、およびサブグループ解析を用いて評価した。統計解析は,R バージョン 3.6.2 で行った。

結果

2,455件の引用のうち、350件の研究がこのレビューに含まれ、145,634人のCOVID-19患者のデータが提供され、そのうち89%は入院していた。41の神経学的症状(24の症状と17の診断)が確認された。最も一般的な神経学的症状のプールされた有病率は、疲労(32%)筋肉痛(20%)味覚障害(21%)嗅覚障害(19%)頭痛(13%)であった。85%の研究で低い偏りのリスクが認められ、偏りのリスクが高い研究ほど有病率の推定値が高くなった。脳卒中は最も一般的な神経学的診断であった(プールされた有病率は2%)。COVID-19の60歳以上の患者では、急性錯乱/せん妄のプールされた有病率は34%であり、この年齢層で何らかの神経学的症状があることは、死亡率と関連していた(OR 1.80;95%CI 1.11~2.91)。

結論

このレビューで分析されたCOVID-19患者の3分の1までが、少なくとも1つの神経学的症状を経験した。50人に1人は脳卒中を経験していた。60歳以上の患者では、3分の1以上が急性錯乱/せん妄を起こしていた。このグループにおける神経学的症状の存在は、死亡率をほぼ2倍にすることと関連していた。この結果は、観察研究の限界とそれに伴うバイアスを考慮して解釈する必要がある。

システマティックレビュー登録

PROSPERO CRD42020181867。

このトピックに関して既に知られていること

COVID-19患者における疲労、筋肉痛、味覚・嗅覚障害、頭痛、めまいなどの神経学的症状の頻度は、いくつかのシステマティックレビューやメタアナリシスで報告されている。しかし、研究の方法論的質、疾患の重症度、平均年齢、患者の入院状況などの点で、かなりの不均質性が認められている。また、脳卒中、脳炎、ギラン・バレー症候群(GBS)などの神経学的診断の頻度に関するエビデンスも、ケースレポートやケースシリーズに限られており、COVID-19の患者における神経学的診断のプールされた有病率の推定値に関するデータは今のところない。

本研究で得られた成果

著者らの知る限り、本研究は、COVID-19患者における神経学的症状の全スペクトルの頻度に関する証拠を、全体、若年層、高齢者層に分けてまとめた、これまでで最大のシステマティックレビューおよびメタアナリシス(350件の研究、145,634症例のデータを含む)である。今回のレビューでは、COVID-19患者における脳卒中のプールされた有病率が初めて報告された。神経学的症状の頻度と性質、および死亡率との関連性を決定する要因として、偏りのリスク、高齢、および疾患の重症度が考えられた。今回のレビューでは、臨床的特徴の頻度を記述する研究の報告基準を作成する必要性も強調されている。さらに、今回のレビューは、すべての言語で報告された研究を含む、このテーマに関する初めてのシステマティックレビューおよびメタアナリシスであることにも注目している。

はじめに

COVID-19パンデミックから 1年、重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)による疾病は、地球上のほぼすべての場所で発生しており、現在までに220の国と地域で1億3700万人以上の患者が確認され、290万人が死亡している1。疾病スペクトラムは、軽度の呼吸器症状を伴う、あるいは伴わない無症候性の症例から、呼吸不全や多臓器不全を伴う重症例まで多岐にわたっている2。 -4 過去1年間で、COVID-19に関連した神経学的症状の報告が急速に増加しており、中枢神経系、末梢神経系、筋骨格系が影響を受けている5-7。世界保健機関(WHO)は、COVID-19の神経学的症状の臨床的意義を認めている8,9。

先行するシステマティックレビューでは、COVID-19では、疲労感、筋肉痛、嗅覚・味覚障害、頭痛などの一般的な神経学的症状が頻繁に見られることが強調されている10-12。その他の神経学的症状としては、めまい、急性錯乱/せん妄、興奮、脳卒中、低酸素性虚血性障害、痙攣、昏睡、脳炎などが報告されている11,12。 -12 COVID-19患者における神経学的症状の報告は急速に蓄積されており、有病率をプールしたメタアナリシスを更新する必要がある。さらに、初期の報告で示唆されているように、神経学的症状の存在が死亡率の上昇と関連しているかどうかについても疑問が残っている16。

本研究では、システマティックレビューとメタアナリシスを実施し、プールされた有病率の推定値を得るとともに、COVID-19患者におけるさまざまな神経学的症状(症状や診断を含む)の報告頻度の異なる年齢層間での差異を把握した。本レビューでは、神経症状に関する既報のシステマティックレビューの結果を更新し、発表された研究の異質性の理由を探り、COVID-19患者における神経症状のプールされた有病率について新たな知見を得ました。さらに、神経症状とCOVID-19の重症度および死亡率との関連についても検討している。

調査方法

文献検索

本研究では、COVID-19で見られる神経学的症状に関する累積的な知識を振り返るために、1年間を対象とした。2019年12月31日から 2020年12月15日の期間に、PubMed、EMBASE、MEDLINE、Google Scholar、Cochrane Library、ClinicalTrials.govで包括的な文献検索を行った。詳細な検索戦略は補足ファイルに記載した。

対象者

本レビューの対象集団は、リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)検出、ハイスループットシークエンス、咽頭拭い液検体でのSARS-CoV-2ウイルス培養、または血液検体でのSARS-CoV-2抗体検出によって確認されたCOVID-19が臨床的に疑われる患者である。対象となる患者の一部に1つ以上の神経症状が新たに発症し、SARS-CoV-2感染と一時的に関連し、他の原因では説明できないことを報告した研究を対象とした。また、WHO の症例定義17 に基づき、診断検査ができない場合の臨床症状から COVID-19 の疑いのある症例を報告した研究も含まれている。

介入

なし

比較対象

しかし、神経学的症状が重症度や死亡率と関連しているかどうかを判断するという副次的な目的のために、重症と非重症のCOVID-19患者間、および神経学的症状がある患者とない患者間で事象を比較した。

アウトカム

主要評価項目は、COVID-19患者における神経学的症状の頻度であった。神経学的症状の分類、定義、診断基準については研究間で統一された報告がなされていないことを考慮し、研究の定義は報告通りに受け入れることとした。プールされた有病率を算出するためには、分子(神経学的症状を呈した数)と分母(施設に通院しているCOVID-19患者の総数)の両方が必要であった。分母がない研究はメタアナリシスに含まれず、補足表10および表11に示した。副次的な結果として、神経学的症状の年齢別の変化、神経学的症状とCOVID-19の重症度および死亡率との関連が挙げられた。

除外基準と選択基準

本研究のシステマティックレビューおよびメタアナリシスは、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses Protocol(PRISMA-P)2015ガイドライン18(補足にPRISMAチェックリスト)に従って実施し、以下のようなヒトを対象とした観察研究を対象とした。1)上記のように定義されたCOVID-19の可能性が高いまたは確認された被験者を含む、(2)神経学的症状について報告している、(3)フルテキストが入手できる、(4)索引付きジャーナルに掲載されている。言語についての制限はなかった。

上記の組み入れ基準を満たす研究であっても、以下のいずれかに該当する場合は除外した。1)連続したCOVID-19患者を含めることが明記されていない、(2)個々の症例報告、またはレビュー、ナレーション、論説である。本システマティックレビュー・メタアナリシスのプロトコルはPROSPEROに登録されており(登録ID:CRD42020181867)プロトコルからの大きな逸脱はなかった19。

データ抽出

文献検索で得られたタイトルと要旨を、2名の著者が独立して適格性基準に照らしてスクリーニングした。重複した記録は除外した。対象となる各研究から以下の情報を抽出した:筆頭著者、発表年、研究デザイン、サンプルサイズ、被験者の平均年齢または中央値、併存疾患、臨床パラメータ、COVID-19感染の重症度、神経学的症状および診断。COVID-19患者の入院状況は、2人の著者が独立して抽出した。定義と評価者間の一致を補足p3,表6,表7に示す。査読者間で意見の相違があった場合は、コンセンサスを得るか、第三著者に照会することで解決した。

偏りのリスク評価

バイアスのリスクを評価するツールを選択するために,5つの利用可能なツールを,選択バイアスと測定バイアスの網羅性,表現の明瞭性,記述的ケースシリーズへの適合性,および使いやすさについて批判的に評価した。Joanna Briggs Institute(JBI)のツールを選択し,このレビューに含まれるすべての研究について,2人の著者が独立してバイアスのリスク評価を行った20。

統計解析

年齢は平均値と標準偏差(SD)で表し、性別は数と割合で表した。特定の神経学的症状の頻度に関するデータが2つ以上の研究から得られた場合は、メタアナリシスを行った。各神経症状のプールされた有病率と、それに対応する95%信頼区間(CI)は、ランダム効果モデルを用いて算出した。COVID-19における神経症状と重症度および死亡率との関連は,オッズ比(OR)および95%CIを用いて求めた。また、サブグループ解析を行い、高齢者および若年層における神経症状および診断のプールされた有病率を推定した。偽発見率(FDR)はBenjamini-Hochberg法を用いて管理した。異質性の有無はI二乗法で評価した。出版バイアスのリスクを評価するためにファネルプロットを使用し、Eggerの回帰テストとDuval & Tweedieのtrim-and-fillテストを用いてファネルプロットの非対称性を評価した。

10件以上の研究がプールされた神経症状および診断については、異質性の原因をさらに探るため、メタ回帰分析を行った。偏りのリスクが有病率と有意に関連していることが判明した場合は、サブグループ分析を行い、結果変数を偏りのリスクが低い、中程度、高いという観点で層別化した。P値<0.05を統計的に有意とした。統計解析はRバージョン3.6.2.22で行った。

患者および一般市民の参加

本研究では、患者および一般市民の参加はなかった。

結果

検索の結果、2,455件の論文が得られ、そのうち778件はフルテキストでスクリーニングされ、350件が組み入れ基準を満たし、システマティックレビューとメタアナリシスの対象となった(図1)。350件の研究のうち、15件は英語以外の言語で書かれたもので、オンラインの英語版が検索された。20件の研究では若年層のCOVID-19患者(年齢18歳未満)のみを対象とし、14件の研究では高齢者(年齢60歳以上)のみを対象とした。これらの研究には、55カ国のデータが含まれてた。本システマティックレビューおよびメタアナリシスの対象となったすべての研究のベースライン特性を補足表1および表2に示する(世界銀行の所得区分およびWHOの地域別に分類された国を含む)。

図1:システマティックレビューとメタ分析のためのPRISMAフローダイアグラム

システマティックレビューでは、合計145,634件のCOVID-19症例(男性54%)が分析された。入院が報告されたのは129,825例(89%)非入院が9,188例(6%)入院の有無が報告されなかったのは6,621例(5%)であった。既往の医学的併存疾患は、高血圧26%(95%CI 24~28%)糖尿病14%(95%CI 13~15%)心血管・脳血管疾患(集計報告)18%(95%CI 12~23%)心血管疾患10%(95%CI 9~11%)と報告された。慢性閉塞性肺疾患5%(95%CI 4~6%)慢性腎臓疾患5%(4~5%)脳血管疾患4%(95%CI 3~4%)悪性腫瘍4%(95%CI 3~4%)慢性肝疾患3%(95%CI 3~4%)。

COVID-19の非連続症例またはCOVID-19の特定のサブグループにおける神経学的症状を含む個々の症例報告および症例シリーズは、補足表10および表11に詳述されている322件の研究に存在した。

偏りのリスク評価

JBIツールを用いたRisk of biasスコアは、低(13-16)中(7-12)高(0-6)に分類された。全体として、296件の研究(84.6%)が低バイアスリスク、49件の研究が中程度(14%)5件の研究(1.4%)が高バイアスリスクであった。補足表9は、本研究のシステマティックレビューとメタアナリシスに含まれる研究に対して行われた偏りのリスク評価を表している。

COVID-19患者の神経学的症状

305の論文から 24の神経学的症状がシステマティックレビューとメタ分析に含まれている。最も一般的な神経症状のプールされた有病率(95%CI、研究数)は以下の通りである。疲労 32%(95%CI 30~35%、169件)筋肉痛 20%(95%CI 18~23%、207件)筋肉痛または疲労 31%(95%CI 25~37%、22件)頭痛 13%(95%CI 12~15%、202件)めまい 7%(95%CI 5~8%、46件)頭痛とめまいを合わせて 12%(95%CI 8~17%、9件)。嗅覚障害19%(95%CI 13~25%、51件)味覚障害21%(95%CI 15~29%、38件)嗅覚または味覚障害18%(95%CI 10~28%、14件)急性錯乱/せん妄11%(95%CI 7~16%、19件)意識障害7%(95%CI 5~10%、25件)激越45%(95%CI 3~93%、3件)。メタアナリシスに含まれる神経症状のプールされた有病率は、メタアナリシスができなかった神経症状の個々の有病率を含めて表1に示されている。

表1:システマティックレビューおよびメタアナリシスに含まれる各種神経症状の有病率

原文参照

COVID-19患者における17種類の神経学的診断が33の研究で観察された。最も多かった研究(n=29)は脳卒中で、プールされた有病率は2%(95%CI 1~2%)でした(図2)。急性脳血管イベントは、虚血性脳卒中または一過性脳虚血発作1%(95%CI 1~2%、29試験)出血性脳卒中0.31%(95%CI 0.15~0.50%、21試験)脳静脈血栓症0.12%(95%CI 0~2%、2試験)に分類された。精神神経疾患のプールされた有病率は24%(95%CI 2~61%、3件)骨格筋損傷は5%(95%CI 1~12%、4件)であった。メタアナリシスに含まれる神経学的診断のプールされた有病率は、メタアナリシスができなかった様々な神経学的診断の個々の有病率を含めて表2に示されている。

表2:システマティックレビューおよびメタアナリシスに含まれる各種神経学的診断の有病率

原文参照

図2:脳卒中のプールされた有病率を示したフォレストプロット

COVID-19の神経学的症状と重症度

神経学的症状とCOVID-19の重症度との関連を調べるために、2829人の重症患者(重症または重篤に分類される)と7493人の非重症患者(軽症または中等度に分類される)からなる48件の研究が分析された。2件の研究における骨格筋の損傷/損傷(OR 3.29;95%CI 2.15~5.04)4件の研究における意識障害(OR 5.68;95%CI 2.08~15.50)33件の研究における疲労(OR 1.27;95%CI 1.06~1.51)が、重度のCOVID-19と有意に関連していた。

重度のCOVID-19患者は、軽度の患者に比べて、8件の研究では嗅覚の変化(OR 0.44;95%CI 0.28~0.68)5件の研究では味覚の変化(OR 0.62;95%CI 0.42~0.91)が認められなかった。その他の神経症状とCOVID-19の重症度との間には、有意な関連は認められなかった。表3は、様々な神経症状とCOVID-19の重症度との関連をプールしたもので、メタアナリシスができなかった様々な神経症状とCOVID-19の重症度との個別の関連も含まれている。FDRをコントロールしても有意な乖離は見られなかった(補足表3)。

表3:神経学的症状を発症したCOVID-19患者(重症および非重症)のシステマティックレビューおよびメタアナリシスの結果(症状および診断名)

原文参照

出版バイアス

10 件以上の研究がプールされた神経学的症状について、偏りのリスクを評価した。ファネルプロットの非対称性は明らかで、めまい(p=0.003)意識障害(p=0.006)脳卒中(p=0.002)ではエッガーの検定が有意であった。

20回のEgger’s testを行い、そのうち3回が有意(p値<0.05)であったため、trim and fill分析を行った。この3つの症状については、Duval & TweedieのTrim and Fill法を用い、めまい、意識障害、全脳卒中については、有病率の低い研究が欠落していることを確認した。出版バイアスの存在を評価した残りの神経学的症状については、ファネルプロットの形状は対称的であった。

神経症状とCOVID-19の重症度との関連を評価したところ、ファネルプロットの形状とEggerの回帰検定を用いて評価したすべての症状において、有意な出版バイアスの存在は認められなかった。ファネルプロットとそれぞれのp値を補足図1に示した。

メタ回帰とサブグループ解析

COVID-19で神経学的症状の有病率を評価したところ、偏りのリスクは、急性錯乱/譫妄(p値:0.001,R2=3.49%)および筋肉痛または疲労(p値:0.0001,R2=41.09%)のプールされた有病率と有意に関連していた(R2は異質性を考慮した度合い)。急性錯乱/せん妄のバイアスリスクによるサブグループ解析では、バイアスリスクが中程度の2件の研究ではプールされた有病率が42%(95%CI 7~83%)であったのに対し、バイアスリスクが低い17件の研究ではプールされた有病率が11%(95%CI 7~16%)に低下した。同様の傾向は、筋肉痛や疲労感に関するサブグループ解析でも見られた。層別化すると、偏りのリスクが高い1件の研究では68%(95%CI 48~85%)の高い有病率が得られ、次いで偏りのリスクが中程度の6件の研究では43%(95%CI 33~53%)プールされた有病率が最も低かったのは偏りのリスクが低い15件の研究で24%(95%CI 19~29%)であった。このサブグループ分析は、補足表4および表5に示されている。

COVID-19における高齢者および若年者サブグループの神経学的症状

サブグループ解析は、神経症状を呈している60歳以上のCOVID-19患者と18歳未満のCOVID-19患者のデータを含む、または分離している研究を対象に実施した。高齢者については、高齢者のみを対象とした研究が13件、データを集計した研究が2件見つかり、10種類の神経症状を呈した入院患者3176人が対象となったが、最も多く見られた症状(95%CI、研究数)は以下の通りであった。急性錯乱/錯乱状態34%(95%CI 23~46%、5件)疲労20%(95%CI 11~31%、9件)筋肉痛11%(95%CI 7~15%、10件)めまい5%(95%CI 2~9%、3件)頭痛5%(95%CI 2~8%、10件)。表4は、メタアナリシスができなかった神経症状の個々の有病率を含む、高齢者COVID-19サブポピュレーションにおける神経症状のプールされた有病率を表している。

表4:高齢者集団のシステマティックレビューおよびメタアナリシスに含まれる各種神経症状の有病率

原文参照

18歳未満のCOVID-19患者については、20件の研究が見つかり、3051人の入院患者が10種類の神経症状を呈しており、最も有病率が高かったのは以下の通りである(95%CI、研究数)。疲労または筋肉痛17%(95%CI 9~26%、2件)嗅覚または味覚障害13%(95%CI 6~22%、2件)頭痛10%(95%CI 5~15%、13件)疲労9%(95%CI 3~18%、9件)筋肉痛7%(95%CI 2~15%、5件)痙攣4%(95%CI 2~6%、2件)嗅覚障害3%(95%CI 1~5%、5件)。表5は、メタアナリシスができなかった神経症状の個々の有病率を含む、COVID-19若年層サブ集団における神経症状のプールされた有病率を示している。

表5:若年層のシステマティックレビューおよびメタアナリシスに含まれる各種神経症状の有病率

原文参照

COVID-19症例における神経症状の入院状況別分析

入院している129,825例と、入院していない9,188例のCOVID-19症例を対象とした。重要なのは、入院していないCOVID-19症例の神経症状のデータは、13件の研究からしか抽出できなかったことである。嗅覚障害(50%)味覚障害(44%)頭痛(31%)筋肉痛(31%)は非入院例で多く見られ、疲労(31%)筋肉痛または疲労(30%)は入院例で多く見られたことがわかった。完全な比較は補足表8にある。

COVID-19患者における死亡率(神経学的症状の有無にかかわらず

1つ以上の神経学的症状を有するCOVID-19患者の死亡率は、システマティックレビューとメタアナリシスに含まれる21の研究で評価された。神経学的症状を呈した 2982 例のうち、770 例が死亡した。1つ以上の神経学的症状を呈したCOVID-19患者のプールされた死亡率は27%(95%CI 19~35%)であった。

死亡率と神経学的症状との関連は、神経学的症状のあるCOVID-19患者2706人と神経学的症状のないCOVID-19患者10808人からなる13件の研究で評価された。神経学的症状のある患者は、ない患者に比べて死亡率のオッズが高いという有意でない傾向が認められた(OR 1.39,95%CI 0.92~2.11)。60歳以上の患者では、神経学的症状の有無が死亡率の上昇と有意に関連していた(OR 1.80,95%CI 1.11~2.91)(図3)。

図3:60歳以上のCOVID-19患者における神経学的症状の有無と死亡率の関連を示したフォレストプロット

 

考察

SARS-CoV-2は中枢神経系や末梢神経系に多くの影響を及ぼすことが次第に明らかになってきた。このレビューでは、COVID-19で報告されたすべての急性神経症状、COVID-19感染に関連する併存疾患、急性神経症状と重症度または死亡率との関連、および神経症状の年齢層別サブグループ解析について報告する。プールされた有病率の推定値によると、我々のレビューで分析されたCOVID-19患者の3分の1までが少なくとも1つの神経学的症状を経験し、50人に1人が脳卒中を発症したことになる。

今回の調査では、既往の神経疾患がCOVID-19に関連する一般的な併存疾患であることがわかった。高血圧、糖尿病に次いで、心血管・脳血管疾患の複合疾患は、COVID-19に関連して3番目に多く報告された複合疾患であった。国内外のCOVID-19登録機関から発表されたデータを集計すると、同様に神経系の既往症の割合が高く、さらに重症度との関連性も示されている23-25。

COVID-19で一般的に報告されている急性神経学的症状

今回のレビューでは、41の神経学的症状(24の症状と17の診断)が確認された。多くの研究で共通してみられた神経症状は、疲労、筋肉痛、嗅覚・味覚障害、頭痛、焦燥感であった。精神神経疾患は、入院患者の4人に1人が罹患していることが判明したが、データは3つの研究からしか得られなかった。批判的には、脳卒中の診断におけるプールされた有病率は2%で、29の研究からデータが抽出されたが、大半の研究は有病率を1〜3%と報告している。私たちの知る限り、COVID-19の患者における脳卒中のプール有病率が報告されたのは初めてであり、このパンデミックに関連した神経学的な罹患率が憂慮すべき永続的なものであることを示している。さらに、このプールされた有病率は、これまでに報告されたインフルエンザ患者の有病率よりもはるかに高いことにも注目している。最近のある研究26では、COVID-19とインフルエンザにおける脳卒中のリスクを比較したところ、脳卒中の有病率は、インフルエンザでは0.2%であるのに対し、COVID-19では1.2%であった。

脳への影響は高齢者に多い

急性錯乱/せん妄は、COVID-19に罹患した高齢者で有意に多く見られ、5つの研究から得られたデータによると、入院中の高齢者COVID-19患者の3人に1人が罹患している(プールされた有病率は34%)のに対し、若年成人では5%、全年齢では12%であった。このことは、認知機能と死亡率の両方に影響を及す。さらに、高齢者のせん妄は、認知症発症の危険因子であり、85歳以上の高齢者の場合、10年間の追跡調査でリスクが約9倍になる28。

高齢者の重症度および死亡率に関連する急性神経学的症状

COVID-19 を持つ 60 歳以上の成人では、何らかの神経学的症状の存在は、死亡率の上昇と関連していた(OR 1.80,95%CI 1.11~2.91)。また、COVID-19の重症度と神経学的症状の関係は、重症患者は多臓器の機能障害を起こしやすいため、双方向である可能性があることも指摘している。

非重症疾患に伴う嗅覚・味覚の変化

嗅覚・味覚障害と軽度のCOVID-19との関連性については、粘膜の炎症がウイルスの体内移動を防ぐ役割を果たしていることから、病態生理学的な根拠があるのではないかと考えられている29。さらに、重度のCOVID-19患者は、嗅覚・味覚障害に関する明確な病歴を伝えられなかった可能性があり、我々が分析したデータの大半は入院患者のものであることに留意している30。

COVID-19の急性神経学的症状の潜在的メカニズム

COVID-19の神経学的症状のメカニズムとしては、低酸素症、感染時および感染後の自己免疫反応による重度のサイトカインストーム、凝固能の亢進、内皮症、多臓器不全(代謝異常を引き起こす肝不全など)そしておそらく直接的な神経侵襲など、複数のメカニズムが相互に影響し合っている可能性が指摘されている。SARS-CoV-2の神経侵襲性と向神経性学的可能性については議論があるが、脳におけるアンジオテンシン変換酵素-2(ACE-2)受容体の発現によって説明できるかもしれない31。

このレビューの限界

このレビューにはいくつかの重要な制限がある。まず、プロスペクティブな研究からのデータはほとんどなく、ほとんどのデータはレトロスペクティブなコホートやケースシリーズから得られたものである。また、神経学的症状の標準的な分類、定義、診断基準は統一されておらず、報告もされていない。さらに、多くの症状に関連する研究は、プールするのに適していなかった。第三に、解析したデータの大半(89%)が入院患者から得られたものであるため、プールした神経学的症状の有病率、特に脳卒中などの重篤な症状の有病率は、地域社会の有病率を表していない可能性がある。したがって、COVID-19患者の地域社会における神経学的症状の有病率について結論を出すことはできない。さらに、既存の神経学的疾患とCOVID-19診断に関するデータの解釈は、調査対象となった入院患者の割合によって制限される。

本レビューのほとんどの結果に関するメタアナリシスでは、高度な異質性が認められたが、これはメタ回帰とサブグループ解析によってのみ部分的に説明された。対象となった研究の患者集団は臨床的に多様で、様々な紹介経路を持つ施設に来院していることが予想され、これが観察された異質性の一因となっている可能性がある。ほぼすべての症状について、バイアスのリスクが高い研究ではプールされた有病率が高く、選択や測定におけるバイアスによる過大評価を示した。バイアスは、研究における効果推定値を誇張することが知られている32。選択、測定、報告におけるバイアスの観点から、研究は様々であった。このレビューにおける重症度と死亡率の分析は、与えられた推定値が併存疾患などの潜在的交絡因子で調整されていないため、交絡バイアスによって制限されている。

さらに、大半の研究では症状の発現時期が報告されておらず、これは因果関係を理解する上で重要な意味を持つ。そのため、COVID-19による急性の神経学的症状を、一般集団における同様の症状や診断の発生率と区別することができない。また、本レビューでは主に新規発症の神経学的症状に焦点を当てている。COVID-19と認知症、パーキンソン病、てんかん33,重症筋無力症34,多発性硬化症35に関連するデータが出てきているが、基礎疾患や既往症の神経疾患の悪化については分析していない。

そして重要なのは、このレビューで分析されたデータの大半が高・中所得国のものであるということである。このレビューで分析されたデータの多くは、高・中所得国のものであり、低所得国の神経学的症状に関するデータは、これまでに発表された研究ではほとんどなかった。

臨床現場への影響とさらなる研究

今回のレビューで得られたデータが、臨床現場や今後の研究に役立つことを期待している。この論文で報告された有病率の推定値は、他の方法では見逃される可能性のある神経学的症状を検出するための臨床チェックリストの作成や検証に使用されるかもしれない。さらに、高齢のCOVID-19患者では、神経学的症状の有無にかかわらず死亡率が高いことから、神経学的症状をリスク層別化に組み込むことができるかもしれない。

COVID-19の神経学的症状の特徴、時期、および重症度については、いくつかの疑問が残っている。危険因子を理解し、基本的なメカニズムを示唆するためには、よくデザインされたコホート研究、症例対照研究、および集団ベースの研究が必要であり、これらは神経病理学的研究によって確認されるべきである。急性、亜急性、長期的な神経学的症状のリスクのタイミングは依然として不明であり、これは特に脳卒中と認知障害に関連している。重要なのは、地理的にも資源的にも多様な環境での神経学的症状に関するデータが不可欠であるということである。パンデミックから 1年が経過した今、バイアスのリスクを最小限に抑え、この病気の真の神経学的影響についての理解を深めるためには、方法論と報告に関する強固で調和のとれた基準を持つことが重要だ。

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