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Food and COVID-19: Preventive/Co-therapeutic Strategies Explored by Current Clinical Trials and in Silico Studies
www.mdpi.com/2304-8158/9/8/1036/htm#table_body_display_foods-09-01036-t001
要旨
食品、食品素材、およびそれらのバランスのとれた消費は、機能性成分や生理活性分子の担体として作用することで、健康状態の達成や維持に重要な役割を果たすことが認識されている。しかし、消費者の健康への食品の潜在的な貢献は、これまでのところ部分的にしか利用されていない。コロナウイルス病2019（COVID-19）パンデミックの急速に進展するシナリオは、食品と病因因子である重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）との関係についての深い考察を刺激している。
ここでは、SARS-CoV-2コロナウイルスに対する防御／共同治療戦略としての食品に関する知識の状況を、現在の2つの主要な研究ラインの議論を通して考察する。一つは、臨床試験を通じた免疫系強化における微量栄養素、食品成分、食事の役割に関する研究であり、免疫系強化剤として、あるいは治療における共同アジュバントとしての製剤が開発される可能性がある。
もう一つの研究分野は、SARS-CoV-2のウイルス感染サイクルを阻害するために、特定の食品化合物が宿主やウイルスの標的と化学的相互作用を起こす可能性を調べることである。この研究分野では、まずin silico評価を行い、リード化合物を発見することが必要であり、その化合物はドラッグデザイン研究、試験管内試験（in vitro）および生体内試験（in vivo）試験、そして最終的には臨床試験を経て、治療分子を得ることができる。これらの有望な戦略はすべて、COVID-19パンデミックに取り組むための予防・共治療戦略における食品の役割を促進するものである。
1. 序論
食品は、生化学的プロセスに関与し、健康状態の達成または維持に役立つマクロおよび微量栄養素、ならびに植物の二次代謝物を含む複雑なシステムである[1,2,3]。ここ数ヶ月、コロナウイルス病2019（COVID-19）パンデミックに対処するための食品の潜在的貢献は、科学的結果に裏付けられていない誤解を招くフェイクニュースによって煽られ、非常に議論された話題となっている[4]。
コロナウイルス（CoV）は、ポジティブセンス一本鎖RNAウイルス（ボルチモア分類のグループIV）である。CoVはコロナウイルス科の一部であり、4つの属を含むOrthocoronavirinae亜科に分類される。アルファコロナウイルス、ベータコロナウイルス、ガンマコロナウイルス、およびデルタコロナウイルス[5,6]。2019年までは、ヒトに感染する可能性のあるコロナウイルスが6種類知られていた。これらのうちの2つは、いずれもベータコロナウイルス群からのもので、致死的な呼吸器疾患を特徴とする大規模な伝染病を引き起こした。2002年に中国の広東省で発生した重症急性呼吸器症候群（SARS）の原因となったSARS-CoVと、2012年にサウジアラビア王国で発生した中東呼吸器症候群（MERS）の原因となったMERS-CoVである[7]。最近では、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）[8]と呼ばれる新しいCoVが、2019年12月31日に中国で発生したCOVID-19パンデミックの原因となった[9]。前回のSARSとMERSのアウトブレイクはそれぞれ29カ国と27カ国が関与しており、わずか3カ月後にCOVID-19パンデミックの影響を受けた国が170カ国を超えていることを考えると、今回の感染の深刻さは明らかである[10,11,12]。SARS-CoV-2感染の最も一般的な症状および徴候は、呼吸器症状、発熱、乾いた咳、疲労、呼吸困難である[13,14]が、感染の臨床症状は無症状のものから重症の肺炎まで多岐にわたる。下気道感染症である肺炎は、世界の感染症ランキングでは第1位、死因トップ10では第4位を占めていることは注目に値する[15]。
ワクチンの設計と製造、およびその安全な使用は、パンデミックを制御するための最良の解決策であるが、現在までのところ、COVID-19のための医薬的治療法またはワクチンは利用可能ではない[16]。しかし、細菌感染症とは異なり、ウイルス性疾患は、潜伏性、ウイルス抵抗性、高い突然変異率、および治療のいくつかの頻繁な副作用のために、薬剤で治療されないことが多い[17,18,19]。したがって、ウイルス性疾患を根絶することはむしろ困難であり、多くのウイルスは予防ワクチンや効果的な抗ウイルス治療法を持たずに残っている。現在のところ、発熱、疼痛、呼吸機能障害などの症状を軽減するため、または肺のびまん性微小血栓を軽減するために利用可能な治療プロトコルはわずかである[20]。
決定的な有効な治療法がないまま、世界中の多くの研究グループが、新規の予防または共同治療アプローチの探索に力を注いでいる[21,22,23]。発生開始から4カ月後の2020年4月29日には、Scopusで「COVID-19」というキーワードを含む記事が1580件、2020年5月29日には4091件に達していた。
本レビューでは、病理の予防・介入における食品・食品栄養素の役割について徹底的にレビューしている。食品でCOVID-19に取り組む方法として、現在臨床試験で検討されている免疫増強によるアンターゲットアプローチと、in silico研究で検討されている宿主やウイルスタンパク質との相互作用によるターゲットアプローチの2つの方法が取り上げられている（図1）。免疫系の強化は、以前のウイルス感染症について深く研究されていた。このアプローチは、現在進行中のCOVID-19の発生に関連したいくつかの研究の一部であり、高齢者や免疫低下のある集団にとっては特に興味深いものである[24,25]。もう一つの研究は、SARS-CoV-2の構造 [26]、作用機序 [27]、および可能性のある標的 [28] の調査に焦点を当てている。食品や天然物は、新規の抗ウイルス剤を発見したり、新しい構造と活性の関係を明らかにしたり、ウイルス感染症に対する効果的な予防・共同治療戦略を開発したりするための優れた情報源となっている[29,30,31]。
図1. コロナウイルス疾患2019（COVID-19）に対して使用される食品、食品成分、または食事に関する本論文で議論されている現在の研究ラインのスキーム
非標的化アプローチは、食品成分を介した免疫系の強化に基づいており、進行中の臨床試験で研究されており、標的化アプローチは、特定の化合物と宿主またはウイルスタンパク質との相互作用に焦点を当てており、in silico研究によって研究されている。
2. 方法論
ここで報告されている臨床試験は、米国国立医学図書館臨床試験ウェブサイトの「Find Studies >New Search」セクションを使用して取得したものである[32]。キーワード「COVID-19」または「SARS-CoV-2」を「Condition or disease」の欄で検索し、「Status」の欄で「All studies」を選択した。これらの条件と2つのキーワードを用いて検索した結果、2020年5月24日時点で1800件以上の研究が見つかった。ここに報告されている23の研究（表1および補足表S1参照）は、2020年5月24日時点での食品に関連するCOVID-19に関する現在の臨床試験の包括的な見解を提供するために、食品または栄養素に関する試験のみを手動で選択し、その他の試験をすべて除外して選択したものである。
表1. 2020年5月24日現在、COVID-19の予防／治療に使用されている食物（微量栄養素、食品／食事、およびその他のサプリメント）に関連する現在の臨床試験のリスト [15]。
試験の目的、登録、介入を報告する簡単な説明も報告されている。
ここに報告されているin silico研究は、PubMed、Scopus、Google Scholarデータベースを用いて取得した。in silico」または「ドッキング」というキーワードと「SARS-CoV-2」または「COVID-19」を対にして、2020年7月4日時点で公開されている論文を取得した。言語制限は設けなかった。食品成分に関する最も関連性の高い論文のいくつかを手動で選択し、食品に関連するCOVID-19に関する現在のin silico研究の概要を示した。選択された論文を表2に示す。
表2. 食品成分に関連するin silico研究のリスト
詳細は、特定の化合物、化学クラス、食品源、抗COVID-19ターゲット、ヒトコロナウイルス（HCoV）に対する先行研究活性を含む。ACE2、アンジオテンシン変換酵素;Mpro、メインプロテアーゼ;SARS-CoV、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス。
3. 現在の臨床試験における免疫系強化剤としての食品
一部の食品または食品サプリメントの摂取は、免疫系を強化し[33,34]、呼吸器感染症などの病態の発症を予防するために非常に重要である。この点は、機能性食品の分野における新たなフロンティアであり、高齢者や免疫抑制下にある人、あるいは病院や老人ホームなどのリスクの高い地域社会にとって重要な資源となる可能性がある。微量栄養素の適切な摂取は、成長のあらゆる段階で必要であり、特にある種の生理的条件（高齢者、重度の栄養不足、ストレスの多い状況）では必要である。ビタミンとミネラルは、人間の多くの生物学的・生化学的プロセスに関与し、免疫系の強化（上皮バリアの強化、免疫細胞の活性化、サイトカインと抗体産生の促進）[35]と健康状態に関与している。呼吸器系ウイルス感染症の予防・治療におけるサポート剤としての一部の微量栄養素の役割は大きく示されている[36,37]。
COVID-19の場合、食品成分がCOVID-19の予防・治療戦略に及ぼす影響を調べる臨床試験が現在進行中である（表1参照）。これらの試験に関するその他の情報は、補足資料の補足表S1に報告されている。
注目すべきは、すべての研究がまだ進行中であり、それぞれの研究が独自の適格基準を提示していることである。特に、2つの試験（No.3とNo.8）では、高齢者（それぞれ60歳以上と70歳以上）を対象としているが、他の試験では異なる年齢層の患者が参加している。3つの試験は予防に焦点を当てたもの（5、13、23号、COVID-19陰性者）であるが、他の試験はすべて共治療を目的としたものである。特に5号試験では、SARS-CoV-2に感染するリスクの高い男女600名（18歳以上）の保健ワーカーを対象に、ヒドロキシクロロキン、ビタミンC、ビタミンD、亜鉛の補給を基本とした予防治療の効果が報告されている。
第13試験では、COVID-19陽性・陰性の男女1500人（18歳から75歳まで）が登録された。特にCOVID-19陽性の患者は、胸部CTスキャンでCOVID-19と診断されたか、COVID-19陽性検査（ポリメラーゼ連鎖反応、PCR）でCOVID-19陽性と診断された急性呼吸器感染症の症状（発熱、咳、呼吸困難など）を呈していた。この試験の目的は、カルシフェジオールの経口投与による予防効果と治療効果を検討することである。
16の臨床試験は、単一の微量栄養素または微量栄養素の組み合わせの補充に関するものである。7つの臨床試験では、症状の軽減、死亡率の減少、無呼吸日数の増加、COVID-19の進行の予防など、目的別にビタミンCの併用療法が行われている（No.1、No.2、No.7、No.9、No.10、No.11、No.15）。臨床試験No.1では、COVID-19症状の軽減を評価するために、ビタミンCとグルコン酸亜鉛の単独または併用投与を男女520名（18歳以上、標準治療）に実施している。その他のビタミンCの臨床試験では、すべて単独で投与している。臨床試験No.2では、入院中のCOVID-19肺炎患者500名（小児から高齢者まで、標準治療歴あり）にビタミンCを静脈内投与し、死亡率や症状の軽減の可能性を観察している。臨床試験No.7では、急性肺障害と低酸素血症を有する男女200名（18歳以上、標準治療歴あり）のCOVID-19症例を募集し、SARS-CoV-2による肺障害の軽減を検討するため、ビタミンCの早期点滴を実施しておる。臨床試験No.9では、重症急性呼吸器感染症の男女140例（18歳以上、標準治療歴あり）のSARS-CoV-2感染者を対象に、予後改善を目的とした毎日の点滴静注を基本とした補助療法を評価するために募集した。試験No.10では、軽度および重度の脱酸素障害を有するCOVID-19患者（18歳～99歳）20名を対象に、ビタミンC点滴の呼吸不全軽減効果を評価している。また、別の臨床試験（No.11）では、COVID-19患者200名（18歳以上、男女とも）を対象に、比較治療（2剤、3剤）に加えて、ビタミンCの経口または静脈内投与の効果を検討し、疾患の進行を抑制することを目的としている。最後に、第15試験では、入院中のCOVID-19患者（18歳以上、標準治療を受けた男女）66名にビタミンC輸液を投与し、健康状態の改善の可能性を観察している。
ここで検討した臨床試験でビタミンCが広く使用されているのは、呼吸器疾患の予防および治療におけるこの微量栄養素の役割が十分に認識されているためである[38,39]。例えば、以前の臨床例では、呼吸器症候群の治療にアスコルビン酸の静脈内注射と呼吸補助を併用したところ、10日間の治療で治癒が改善されたという結果が得られている[40]。
ビタミンDの投与については、5つの研究（第4、8、12、13、14号）があり、第4号の臨床試験では、軽度の症状を持つ男女200名のCOVID-19患者（40歳から70歳まで、標準治療を受けている）に、免疫系の改善と症状の進行を遅らせるためにビタミンDを投与している。臨床試験No.8では、男女260名の高齢者（70歳以上、標準治療を受けている）を対象に、COVID-19治療の補助剤としてビタミンD3の2用量（標準用量と高用量）を投与した場合の潜在的な役割を評価している。第12試験では、男女64名のCOVID-19患者（17歳以上）を対象に、低用量または高用量のビタミンDを投与し、最終的な症状の退縮を検討している。最後に、第14試験では、18歳から90歳までの男女1008名のCOVID-19患者さん（標準治療）にカルシフェジオールを投与し、本症の進行を遅らせることを目的としている。また、2つの臨床試験（No.3、No.16）では、ビタミンDを他の補助剤と併用して投与している。特に、第3試験では、「COVID-19」の高齢者（60歳以上、標準治療歴あり）の男女3140人にビタミンDとグルコン酸亜鉛を投与し、炎症反応の抑制を評価している。試験No.16では、プロトロンボティック状態の緩和と入院率の低下を目的に、アスピリンと併用してビタミンDをCOVID-19の男女1080名（18歳以上、標準治療歴あり）に投与している。この場合、臨床試験におけるビタミンDの広範な使用は、呼吸器感染症の発生率の減少におけるこの微量栄養素の有効性を報告する文献データによっても裏付けられている。例えば、浦島らによる研究では、167人の学童に1日1200IU（国際単位）のビタミンDを投与し、さらに167人の学童にはプラセボを4ヵ月間投与した[41]。試験終了時には、ビタミンD3の補充投与を受けた学童で季節性インフルエンザAと喘息発作の発生率が低かった。
上記の臨床試験のいくつか（No.1、No.3、No.5、No.6）では、亜鉛が微量栄養素の混合物の構成要素であることは注目に値する。呼吸器感染症を含むいくつかの疾患における免疫系の改善における亜鉛の役割は、以前に実証されている[42]。例えば、プラセボまたは亜鉛を投与した2つのグループの子供たちを対象に実施された研究では、亜鉛サプリメントを投与した子供たちの呼吸器ウイルス感染症の発生率（48%）が低かったことが示されている[43]。
他の臨床試験では、他の食品、食品成分、または食事の補充が提案されている。特に、第17号試験では、男女1000人のCOVID-19患者（5歳から75歳まで、標準治療を受けた）の症状の軽減における天然蜂蜜の有効性を評価することを目的としている。同様に、トライアルNo.18では、男女30名のCOVID-19患者（18歳以上、標準治療を受けている）の症状軽減に対する天然蜂蜜とブラッククミン種子の有効性を検討している。
また、COVID-19症状の緩和に対するケト原性食の有効性についても検証している（第19号）。特にこの臨床試験では、挿管を必要とする呼吸不全を有するCOVID-19患者（18歳～80歳）の男女15人を対象に、ケト原性食（高脂肪・低炭水化物・十分なタンパク質を含む食事）の呼吸障害軽減効果を検討するために募集している。この試験は、人工呼吸器の持続時間[44]および炎症イベント[45]の減少におけるケトン体の有効性に関する先行研究のデータに裏付けられている。試験番号20では、エイコサペンタエン酸、リノレン酸および抗酸化物質を濃縮したサプリメントを、栄養状態を維持し、健康状態の改善を評価するために、男女30人の患者（18歳以上65歳未満、標準治療を受けている）に投与している。また、21号試験では、入院していない男女の患者さん（19歳以上、標準治療歴あり）1500人に抵抗性片栗粉を投与し、病気の進行抑制効果を、22号試験では、免疫調整剤、抗炎症剤としてアラビアガムを男女110人（5歳以上90歳未満、標準治療歴あり）に投与し、摂取する多糖類の役割についても検討している。
最後に、第23試験では、COVID-19陰性者の予防とCOVID-19陽性者の治療薬としてケルセチンの有効性を検討するために、男女50名（18歳以上、標準治療）が登録されている。
報告されている臨床試験で使用されている微量栄養素、食品成分、および食事に加えて、免疫系への調節作用が実証されている他の微量栄養素も、COVID-19の場合の呼吸器感染症のリスクを軽減するために、他の免疫増強剤として有用である可能性がある。例えば、免疫系の強化におけるビタミンA、ビタミンB、およびビタミンEの役割は十分に確認されている。ビタミンAの補給は、栄養失調の被験者、または逆に正常な栄養摂取の場合にのみ、呼吸器疾患の発症率を減少させることが示されている[46]が、通常の栄養摂取の場合には、疾患リスクが増加する[47,48]。ビタミンB欠乏と呼吸器ウイルス感染症を含むいくつかの疾患との間には相関関係が観察されている[49]。急性下気道感染症の小児1176人を対象とした臨床観察研究では、疾患発症率の増加（44%）と血清中のビタミンB9濃度の低さとの関係が観察された[50]。呼吸器疾患の予防に対するビタミンE補給の効果的な役割は、まだ実証されていないため、まだ議論の余地がある。しかし、臨床研究では、免疫不全の高齢女性と男性33人の免疫系活動を改善するために、毎日ビタミンEを補給したところ、対照の健康な成人グループと同等の免疫系活動が得られたと報告されている[51]。
ミネラルに関しては、Seの血清レベルが低いと免疫力低下のリスクが高くなる。ある臨床研究では、呼吸器疾患の患者83人が対照群と比較して血清セレン濃度が低いことが報告されている[52]。小児における鉄分補給と上気道感染症の発生率の低下との間の相関関係は、De Silvaらによって強調されている[53]。
特筆すべきは、食品および食品栄養素中の生理活性化合物の活性および有効性を理解しようとする際に考慮すべき重要な側面は、そのバイオアベイラビリティである。多くの要因がバイオアベイラビリティに影響を及ぼす可能性があり、例えば、天然源からのバイオアクセス性;複雑なマトリックス成分間の相乗的、添加物、または拮抗的相互作用による食品マトリックス効果;分子構造;物理化学的条件;および消費者の一般的な健康状態、遺伝的プロフィール、または既往症などが挙げられる[54,55]。食品中に存在する生理活性化合物は、サプリメントと比較して、バイオアベイラビリティーが大きい場合と小さい場合がある。しかし、サプリメントは、その低いバイオアベイラビリティを補うために高濃度で投与されることが多く、これは、生理活性化合物が食品成分として存在する際に、生理活性化合物を共導入する受動的担体または活性担体が存在しないことに起因していることを強調しておくことが重要である。対照的に、いくつかの食品サプリメント成分のバイオアクセス性は、消化プロセスを妨げる可能性のある食品マトリックスとの相互作用がないため、非常に高い。
最後に、他の追加の生物学的活性を有する微量栄養素および食品化合物は、COVID-19に関連する他の懸念事項に対処するために関心を持ち得る。例えば、ビタミンE、ニンニク、セレン、魚油、イチョウ葉、生姜、および高麗人参は、すべて抗凝固活性を有する[57,58]が、最近臨床的にSARS-CoV-2病変の進行と高い割合で相関している血栓性イベントのアジュバントとして提案され得る[59,60]。
4. in silico予備試験で得られた食品化合物
ワクチンはCOVID-19パンデミックに対抗するための最も適切な解決策であるが、その大規模な利用可能性は、臨床試験を許可する前に、その毒性、副作用、および集団における効率性を評価する必要がある[61]。したがって、この文脈では、いくつかの食品成分が、治療の潜在的な候補として標的を絞ったアプローチで評価する価値のある十分な効果を有することは、非常に重要な意味を持つと思われる。
SARS-CoV-2との戦いにおける食品およびその成分の潜在的な役割をよりよく理解するためには、感染サイクルの中ですでに同定されている潜在的な分子標的について簡単に説明する必要がある[62]。SARS-CoV-2とMERS-CoV（50%）およびSARS-CoV（79%）との間のゲノム類似性を考慮すると [63,64]、創薬と食品との関連性の両方の鍵となりうる要因を特定するために、いくつかの共通の特徴を概説することができる。
吸着段階では、ウイルスエンベロープ上のスパイクSタンパク質ドメインがヒト宿主アンジオテンシン変換酵素（ACE2）と結合して呼吸器細胞を攻撃することに関与していることが、以前のSARS-CoVと非常に類似した方法で確立されている[65]。しかし、このウイルスの感染力が以前のSARS-CoVやMERS-CoVと比較してはるかに高いことは、最近発見された宿主細胞感染を制御するシアル酸結合に関与する可能性のある領域によって説明できるかもしれない[66]。
SARS-CoV-2が細胞内に侵入し、宿主の翻訳機械を利用できるようになると、16個の非構造タンパク質（NSP）を発現することで複製段階が始まる。これらのタンパク質のすべてがまだ十分に特徴づけられているわけではないが、いくつかのタンパク質は潜在的な標的となり得る。特に、いくつかの重要なウイルスタンパク質の切断に関与するウイルスパパイン様プロテアーゼ（PLpro）およびメインプロテアーゼ（Mproまたは3CLpro）（COVID-19ウイルスのMproはProtein Data Bank（PDB）に登録されており、アクセッション番号6LU7）は、SARS-CoV-2のアキレス腱と考えられており、SARS-CoVの対応するものと比較して構造的な変化はほとんど見られない[67]。
NSPは、レプリカ-トランスクリプターゼ複合体（RTC）に集合し、ウイルスRNA合成に適した環境を作り出す。このプロセスは、ウイルスレプリカーゼ複合体の翻訳および組み立てに続く。SARS-CoV-2はその後、RNAを宿主細胞に放出する。ゲノムRNAは、ウイルス性レプリカーゼポリプロテインpp1aおよびpp1abに翻訳され、ウイルス性プロテイナーゼによって小さな生成物に切断される。不連続な転写プロセスを用いて、ポリメラーゼは一連のサブゲノムmRNAを生成し、最終的には主要なウイルスタンパク質に翻訳される。ウイルスタンパク質とゲノムRNAは、その後、小胞体とゴルジ体でウイルスに組み立てられ、小胞を介して輸送され、細胞から放出される。
分子標的が特定されると、潜在的な薬剤候補を特徴付けるための研究は、in silicoで実施することができる[28]。選択された活性化合物が良好な吸収、分布、代謝、排泄、毒性（ADMET）特性を有し、「Lipinski’s Rule of 5」（分子が適切に経口投与できるかどうかを示唆する一連の4つのルールであり、1つ以上のルールが守られていない場合、その分子は経口投与に適していない）を満たしていれば、その有効性、安全性、および毒性学的プロファイルを定義するために、試験管内試験（in vitro）および生体内試験（in vivo）での分析が必要となる。
最後に、選択した分子の潜在的な治療効果と忍容性を調べるために臨床試験が必要となる [68]。これらのアプローチの重要な利点は、最終的な選択を最適化するために、細胞株や動物実験で効率と毒性を迅速に評価できることである。この利点は、急速な感染拡大とウイルスの致死性を考慮すると不可欠である。
SARS-CoV-2に対抗するためのウイルス標的または宿主標的に対する天然に存在する化合物の親和性に関する最近の主なin silico研究を以下に述べる。in silico研究のための潜在的なCOVID-19アンタゴニストとしての分子の選択は、以前に記載したように、他のコロナウイルスに対するそれらの試験管内試験（in vitro）活性に基づいていた。化合物の親和性は、タンパク質の活性部位との間に生じる結合の種類および量に依存する[69]。
多くの研究は、食品源から単離された化合物、例えばグリチルリチン、グラブリジン、グリチルレチン酸、および多くのポリフェノール、例えばカフェ酸、レスベラトロール、カエンフェロール、クルクミン、デメトキシクルクミン、ケルセチン、カテキン、エピカテキンガレート、ヘスペレチン、ヘスペリジン、δ-ビニフェリン、およびミリシトリンの活性に焦点を当ててきた。
また、以下に記載した結果を表2にまとめた。特に、Mproはin silico研究で研究された主要なウイルス標的となり、ヒトACE2受容体、SARS-CoV-2スパイクSタンパク質、RNAポリメラーゼに続いている。しかし、クルクミン、ヘスペリジン、カテキン、ニンニクおよびシナモン化合物のようないくつかの分子は、他のターゲットに対しても同様に活性があることが示されているので、検討された分子は、他のヒトおよび/またはウイルスのターゲットに対しても試験されるべきである。
マルチターゲット抗ウイルス分子は、単一のタンパク質を標的とする分子よりも、SARS-CoV-2病因に対してより大きな効果を発揮する可能性がある[70]。いくつかの食品化合物は、他のコロナウイルス（主にSARS-CoV）に対して活性であることが示されているが、デメトキシクルクミンおよびエピカテキンガレートのような他の分子は、コロナウイルスに対しては調査されていないが、よく知られた抗ウイルスアナログとの化学的類似性のために調査されている。最後に、ニンニクやシナモンなどの食品マトリックスに由来する化合物の混合物を分離し、個別にin silico分析を行った。
以下では、食品由来の単離された分子に関するin silico研究について述べる。
グリチルリチンはトリテルペンサポニンであり、漢方薬に用いられる多年草である甘草根の主成分である[91] 。グリチルリチンの役割は、HIV-1やC型肝炎ウイルスを含む他のウイルス感染症においても、試験管内試験（in vitro）試験で長く研究されてきた[92,93]。さらに、グリチルリチンの効果は、SARS-CoVウイルスに対しても研究された。
その結果、グリチルリチンはウイルスの複製と複製サイクルの初期段階（吸着と侵入）を阻害することが明らかになり、その作用機序は不明であった[72]。これらの結果に基づいて、グリチルリチンのSARS-CoV-2に対する効果がin silico試験ではあるが研究され[71]、グリチルリチンとヒトACE2受容体の疎水性部位に近い結合部位との相互作用の可能性が報告された。
活性化合物の供給源としての甘草の重要性は、SARS-CoV-2に対する試験を行った甘草根由来の別のトリテルペンであるグラブリジンの研究によっても確認された。この化合物は、1つの静電的相互作用と5つの疎水性相互作用を介してMproと高い結合親和性を有することが示された[73]。
グリチルレチン酸は、サポニングリチルリチン酸の加水分解物に由来する甘草根の別のよく知られたトリテルペンであり、試験した2906分子の中で最高の結合活性を示し、ACE2タンパク質との相互作用の阻害に寄与するSARS-CoV-2スパイクS-タンパク質のポケットとの結合を示した。
この結合は、グリチルレチン酸のステロイド足場との疎水性および極性相互作用に基づいており、多くのイオンおよび水素相互作用によってさらに強化されている。ウイルス負荷が低い場合にウイルスの侵入を防ぐための最も活性の高い化合物の能力は、試験管内試験（in vitro）研究でさらに確認された[94]。
ポリフェノールは、その抗酸化特性だけでなく、いくつかの他の生物学的活性（抗腫瘍、抗菌、抗ウイルス）についても知られている化合物の非常に大きなクラスである[95]。ここでは、呼吸器ウイルスに対するポリフェノール活性に関するいくつかの先行研究と、in silico研究から得られたSARS-CoV-2に関連する現在のエビデンスについて議論する。
カフェイン酸は、様々な食品（果物、野菜、コーヒー、プロポリスなど）に広く存在するフェノール酸である[96]。最近の試験管内試験（in vitro）研究では、カフェイン酸がヒトコロナウイルス（HCoV）NL63 [75]に対して強力なアンタゴニスト活性を有し、ACE2受容体とのウイルスの相互作用を阻害することが示された。
SARS-CoV-2に対するカフェ酸の潜在的な拮抗活性は、ウイルスMproに対するいくつかのプロポリス化合物の結合能を調査した最近の分子ドッキング研究で強調された[74]。この研究では、カフェ酸とそのフェネチルエステルが酵素の活性部位に対して良好な親和性を持ち、これらの分子がウイルスのアンタゴニストになる可能性があることが示された。同じ研究では、他の2つのプロポリスポリフェノール化合物であるクリシンとガランジンが、潜在的な抗SARS-CoV-2剤として定義された。
レスベラトロールはスチルベノイド化合物であり、シス型とトランス型の異性体が存在し、後者の方が優勢で生物学的に活性な型である[97]。レスベラトロールは、多くの呼吸器系ウイルス[99]に対して活性を示しており、試験管内試験（in vitro）研究[77]ではSARS-CoVに対しても活性を示している。この分子はまた、最近のin silico研究[76]でテストされた他のスチルベノイド化合物と比較して、高い結合親和性とACE2複合体に対する最高の選択性を示した。
さらに、ストレスを受けたブドウの葉によって他のスチルベノイドとともに産生されるレスベラトロールのデヒドロ二量体であるδ-ビニフェリンもまた、SARS-CoV-2感染の咳症状と闘うために、SARS-CoV-2に対するin silico研究で試験された。δ-ビニフェリンは、赤ワインに含まれており[100]、インド医学で鎮咳剤として使用されているが、様々なウイルスに対して強力な抗ウイルス活性を示している[101]。δ-ビニフェリンはSARS-CoV-2に対するマルチターゲット抗ウイルス分子であることが証明されており、極性相互作用、Pi-Pi相互作用、Pi-硫黄相互作用、ファンデルワールス相互作用など多くの相互作用を介してMproと高い結合親和性を示している。さらに、この分子はRNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）ターゲットやACE2受容体との高い結合親和性も示した[89]。
同じ研究では、Myrica esculentaに含まれるインド薬由来のもう一つの鎮咳分子であるmyricitrinのSARS-CoV-2に対する潜在的な阻害活性が実証された。この分子は、Pi-アルキル、Pi-硫黄、ファンデルワールス相互作用と水素結合を介してMproと高い結合親和性を示し、さらに、RdRpターゲットとACE2タンパク質との結合も示している[89]。この分子への関心は、SARSに関する以前の試験管内試験（in vitro）研究にも起因していた [78,90]。
最近の分子ドッキング研究[91]では、食品マトリックス中に存在する様々なポリフェノール、すなわちカエンフェロール、クルクミン、デメトキシクルクミン、ケルセチン、カテキン、エピカテチガレートをCOVID-19阻害剤の可能性として調査し、試験管内試験（in vitro）試験でSARSに対する阻害活性を示した[79,81,82,83]。これらの分子はCOVID-19 Mproに対して高い結合親和性を示し、低い結合エネルギーと阻害定数を示した。主にお茶や一部の野菜（例えば、ほうれん草、ブロッコリー、キャベツ）に存在するフラボノールであるケンプフェロール[102]は、最も高い活性を示した。
別の分子ドッキング研究では、ウコンに含まれるクルクミンとお茶に含まれるカテキンは、それらの結合部位との強い相互作用の結果、ヒトACE2受容体とSARS-CoV-2のスパイクSタンパク質に対する優れた潜在的なアンタゴニストであることが明らかになった[80]。
最後に、柑橘類の果皮とアルベド（Citrus aurantium, Citrus reticulata）に含まれるフラボノイドであるヘスペレチンは、最近の試験管内試験（in vitro）試験でSARS Mproの用量依存的な阻害を示した[98]。最近のin silico研究では、ヘスペレチンがACE2受容体を阻害する可能性があることが示され、この分子がACE2と結合し、SARS-CoV-2感染を阻害する可能性が示唆された[71]。
さらに、ヘスペリチン配糖体であるヘスペリジンは、SARS-CoV-2に関連する多くのタンパク質のウイルス周期を阻害する可能性を示した[85]。これらの結果は、この分子および柑橘類の皮からの工業的抽出プロセスに関する更なる研究の重要性を強調している。
このセクションの第二部では、最高の結合親和性を有する成分を見つけるために、食品マトリックスに由来する化合物混合物のin silico研究に焦点を当てている。
ニンニクは、様々な薬効を持つことで多くの文化圏で知られている食材である[103]。古来より、食品や天然素材から得られる精油は、潜在的な治療薬の存在のために、薬剤学において重要な役割を果たしてきた[104]。二次代謝物の化学的多様性が高いため、現在のSARS-CoV-2パンデミックに対処するための天然精油の使用が広く研究されてきた。
多くの研究で、ニンニク抽出物が呼吸器ウイルスに対する抗ウイルス活性を含む試験管内試験（in vitro）生物学的活性を有することが実証されている[105]。最近、Thuyら[86]は、GC-MS（ガスクロマトグラフィー質量分析）分析とドッキングシミュレーションを用いてニンニク精油を特徴づけ、非共有結合相互作用を介してACE2宿主受容体とSARS-CoV-2 Mproの両方を同時に阻害することができる17種類の有機硫黄化合物（ニンニク精油組成物の99.4%を占める）を発見した。
特に、ニンニク精油の主要な化合物であるジスルフィドアリル、トリスルフィドアリル、テトラスルフィド・トリスルフィドジアリル、2-プロペニルプロピルは、組成物全体の59%を占め、Mproに対して最も高い親和性を示した。驚くべきことに、同じ4つの化合物がACE2受容体に対するドッキングスコアエネルギーが最も低く、最も高い親和性を示した。これらの化合物のマルチターゲット活性は、ACE2宿主受容体との相互作用による侵入段階と、Mproとの相互作用による複製・転写段階の2つのレベルでSARS-CoV-2を阻害するという、非常に有望なものである。
シナモンは、シナモン属の異なる植物種から得られる化合物であり、インドの伝統的な医学では多くの抗ウイルス化合物の源となっている[106]。シナモン抽出物は、野生型重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）およびHIV/SARS-CoV Sシュードウイルス感染症において、中等度の阻害活性を示した[88]。
予備的なin silico研究では、すべてのシナモン種にわたる48の単離された化合物を、SARS-CoV-2のスパイクSタンパク質およびMproとのドッキング分析に供した。Teinufolinは6つの水素相互作用および2つのアミノ酸との疎水性相互作用を通じてMproとの最高の結合親和性を示し、pavettanin C1は9つの水素相互作用および4つのアミノ酸との疎水性相互作用を通じてスパイクSタンパク質との最高の結合親和性を示した[87]。
5.結論
消費者の健康とウェルビーイングに対する食品の潜在的な貢献は、これまでのところ食品科学によって部分的にしか活用されなかった。我々は、パンデミックの健康上の緊急事態と予防と制御戦略を強化する緊急の必要性が、栄養補助食品活性、食品と薬物の相互作用、改善されたバイオアベイラビリティー、および天然食品成分の新規処方を含む革新的なトピックにおける研究努力の動員に貢献することを期待している。食品ベースのアプローチは一般的に、従来の薬理学的アプローチと比較して、副作用が減少するという利点がある。
食品化学を含む有望なアプローチは、マクロおよび微量栄養素の適切な摂取を可能にし、同時に感染症の重症度を軽減するために、COVID-19患者のために食品ベースの免疫増強剤を処方することであろう。
微量栄養素は、SARS-CoV-2を含む多くのウイルス（潜在的にはSARS-CoV-2を含む）の治療に重要な予防および共同治療活性を有する安全な化合物であるが、これらの分子は我々の生物学的システムに作用することを考慮すべきであり、したがって、専門家の助言に従い、必要な場合にのみ、食品サプリメントを適切な量で摂取することが重要である。脂溶性のものを中心としたビタミン類やミネラル類を過剰に摂取すると、人の健康に有害な副作用を引き起こす可能性があることが広く実証されている。国連食糧農業機関（FAO）によって確認されているように、COVID-19疾患に対する主な予防戦略は、健康的でバランスのとれた食事の摂取である[107]が、サプリメントの使用は本当に必要な場合にのみ推奨されるべきである。
この文脈では、ここで議論されている進行中の臨床試験は、提案されたプロトコル（化合物、用量、投与量など）の有効性の有用な指標を与え、新しい戦略に向けた研究を指示するであろう。
本明細書で報告された他の戦略的アプローチは、in silico研究を介して食品マトリックスからのリード化合物の発見を含む;選択された化合物は、その後、ドラッグデザイン研究で開発され、さらに試験管内試験（in vitro）および生体内試験（in vivo）研究で評価され、最終的に臨床試験でテストすることができる。したがって、食品科学のコミュニティは、通常の文脈でも、今日のような健康上の緊急事態の段階でも、食品の役割の調査に最も挑戦的で適格な貢献を提供することができる。
結論として、人間の健康における食品の役割についての多くの食習慣や信念は、地震のように揺さぶられてきた。二段階の緊急事態の終わりには、食品と健康の消費者、そして食物連鎖全体を巻き込んだ主要機関、政府、国際機関のすべてが、食品とその消費、生産、あるいは変容に対するグローバルなアプローチをキックスタートさせ、修正していくことが期待されている。遠い昔、人類は食品を独自の薬として利用していたが、食品加工の工業化により、その成分の自然な価値が低下し、超加工食品の過剰な使用は、肥満や糖尿病などの罹患状態を助長し、感染症にかかりやすくしてきた。したがって、COVID-19パンデミックは、免疫システムの弱体化によってさらに悪化する他の多くの世界的な健康危機の最初のものである可能性が議論されている。