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食品添加物と子どもの健康

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Food Additives and Child Health

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6298598/

要旨

食品添加物として使用されている合成化学物質が、子どもの健康に悪影響を及ぼす可能性を示唆する科学的証拠が増えている。食品添加物には、食品の加工時に意図的に添加されるもの(直接的)と、包装や製造時に食品を汚染する可能性のある材料に使用されるもの(間接的)がある。過去20年の間に、内分泌かく乱作用やその他の健康への悪影響を示す研究結果が増えてきたこともあり、食品添加物への懸念が高まっている。これらの化学物質への暴露は、少数民族や低所得者層に偏っている場合もある。本報告書では、懸念すべき科学的根拠が最も強い食品添加物に焦点を当てている。ライフ経過の様々な時点での暴露の影響を研究するためには、さらなる研究が必要であり、また、人々が広く暴露する前に健康上の懸念をよりよく特定できるようにするためには、毒性試験を進める必要がある。付属のポリシーステートメントでは、食品添加物などに使用されている化学物質に関連して確認されつつある疾病や障害を予防するために、政策立案者や小児科医が取るべきアプローチについて説明している。

米国では、1938年の連邦食品医薬品化粧品法に対する1958年の食品添加物修正条項(公法85-929)に基づき、10,000種類以上の化学物質を直接または間接的に食品に添加することが認められている。推定1000種類の化学物質が、米国食品医薬品局(FDA)の承認や届出なしに「一般に安全と認められている」(GRAS)指定で使用されている1。2 GRASプロセスの乱用と食品安全システムにおけるその他の重要な欠陥のため、食品添加物の潜在的な健康影響に関するデータには大きなギャップがある。ウェブサイト「Everything Added to Food in the United States」に掲載されている3941種類の食品添加物のうち、生殖毒性に関するデータは263種類(6.7%)発達毒性に関するデータは2.3種類しかなかった。

ヒト以外の実験室およびヒトの疫学研究から得られた証拠の蓄積によると、着色料、香料、加工時に意図的に食品に添加される化学物質(直接食品添加物)および食品接触材料(接着剤、染料、コーティング剤、紙、板紙、プラスチック、その他のポリマーを含む)に含まれ、包装や加工装置の一部として食品と接触する可能性があるが、食品に直接添加することを意図していない物質(間接食品添加物)が、集団における疾病や障害の原因となる可能性がある(表1)。子供は、成人と比較して相対的な暴露量が多く(1ポンド当たりの食事量が多いため)代謝(すなわち解毒)システムが発達途上であり、主要な器官システムが大きく変化し成熟しているため、これらの化合物の影響を特に受けやすいと考えられる4。懸念されている化学物質には、腐食防止のために金属缶の内張りに使用されているビスフェノール類5,製造過程で接着剤や可塑剤に使用されているジフタル酸のエステルであるフタル酸エステル類6。非残留性農薬は、以前の米国小児科学会(AAP)のポリシーステートメントで取り上げられているため、本レポートでは触れない7。防脂紙や板紙製の食品包装に使用されているパーフルオロアルキル化学物質(PFC)8。また、過塩素酸塩は、油脂を含まない表面を持つ乾燥食品と接触する包装に使用される帯電防止剤です9。 9 また、これまでに国際的に検討されてきた硝酸塩・亜硝酸塩10や人工着色料についても、本報告書で取り上げている。

表1 本報告書で取り上げた化合物の食品関連用途と健康への懸念の概要
カテゴリー 化学薬品 食品関連の使用 選択された健康上の懸念
間接食品添加物 ビスフェノール ポリカーボネートプラスチック容器
食品および飲料缶の高分子エポキシ樹脂
内分泌攪乱 – 
Obesogenic活動、 – 神経破壊 – 
フタル酸エステル 透明なプラスチック製のフードラップ
プラスチック製のチューブ、工業用食品の製造に使用される貯蔵容器
食品製造装置での複数の用途
内分泌破壊 – 
Obesogenic活性 – 
酸化ストレス、
パーフルオロアルキル化学物質(PFC) 耐油紙・板紙 免疫抑制、内分泌かく乱、 –  obesogenic活性、 wtの出産の減少
過塩素酸塩 食品包装 甲状腺ホルモンの乱れ – 
直接食品添加物 硝酸塩と亜硝酸塩 特に肉への防腐剤および色増強剤としての直接添加物 発がん性、甲状腺ホルモンの混乱

この技術報告書では、誤って食品や水源に入る他の汚染物質(アフラトキシンなど)ポリ塩化ビフェニル、ダイオキシン、金属(水銀を含む)残留農薬(DDTなど)嘔吐毒については触れない。なお、遺伝子組み換え食品については、規制や生物医学上の問題が別個に存在するため、本報告書では取り上げない。また、食品に意図的に添加されるカフェインやその他の刺激物も対象としない。

AAPは、内分泌系の破壊に関連する食品接触物質について特に懸念している。この時期は、器官系の発達プログラムが永久的かつ生涯にわたって破壊されやすい時期である。国際的な医学・科学界は 2009年に内分泌学会が発表した科学的声明51,急速に蓄積された証拠を考慮して2015年に更新された科学的声明11,201352年に世界保健機関と国連環境計画が発表した共同報告書 2015年に国際産科婦人科連合が発表した声明53など、最近のいくつかの画期的な報告書でこれらの問題に注意を喚起している。

間接的食品添加物

ビスフェノール類

ビスフェノール類の食品添加物としての使用は、1960年代に、ビスフェノールA(BPA)がポリカーボネートプラスチックや高分子金属缶コーティングの製造に有用な成分であることが確認されてから加速した55。最近、乳児用の哺乳瓶からのBPAの使用が禁止され56,飲料用のプラスチック容器はBPAフリーのものが増えている。しかし,BPAおよびその関連化合物は,食品・飲料容器の金属腐食を防止するための高分子樹脂コーティングに依然として使用されている57.

BPAは重要な研究対象であり,注目を集めている。BPAは,エストロゲン受容体に結合し,組織にエストラジオールが存在するかのような反応を起こさせることから,「内分泌かく乱物質」に分類されている12.ヒト以外の実験室での研究やヒトの疫学研究では,BPAへの暴露と,生殖能力の低下,13,14 思春期の時期の変化,15 乳腺の発達の変化,16,58 新生物の発生など,多くの内分泌関連のエンドポイントとの関連が示唆されている59.環境関連用量のBPAは,細胞の脂肪細胞への転換を誘発し,19,60 生体内試験で膵臓β細胞の機能を障害し,61 脂肪細胞におけるグルコース輸送に影響を与える19 。 -21 胎内での BPA 暴露は,神経発達に悪影響を及ぼすことが知られている.また,横断研究では,BPA と胎児の成長低下62,小児期の肥満63,64,低悪性度アルブミン尿65 との関連が示されているが,出生前の暴露に関する縦断研究では,出生後の体格との関連はあまり一貫していない66-69.

就学前の子供を対象とした,塵埃,屋内外の空気,固形物や液体の食物に関する包括的な横断研究によると, BPA 暴露の 99%は食事由来であることが示唆された。BPAの尿中濃度は,アフリカ系アメリカ人で高いことが報告されており63,BPAの濃度は家庭の収入と逆相関している73.

FDAは最近、哺乳瓶やシッピーカップへのBPAの使用を禁止しており5,多くの企業が消費者の圧力を受けて自主的に製品からBPAを除去している。ビスフェノールSの評価に焦点を当てた数少ない研究では,BPAと同様の遺伝毒性とエストロゲン毒性が確認されており78-82,BPAよりも環境劣化への耐性が高いことが確認されている83,84.

フタル酸エステル類

低分子フタル酸エステルは、シャンプーや化粧品、ローションなどのパーソナルケア製品に香りを保つために頻繁に添加されている6。一方、高分子フタル酸エステルは、床材や透明な食品用ラップ、食品製造によく使われる柔軟なプラスチックチューブなど、さまざまな場面で使用されるビニルプラスチックの製造に使用されている85。高分子のカテゴリーでは、食品を製造する工業プロセスでDEHPを含むプラスチック製品が頻繁に使用されることから、ジ-2-エチルヘキシルフタレート(DEHP)が特に注目されている86。

DEHP、フタル酸ベンジルブチル、フタル酸ジブチルは抗アンドロゲン作用があり、男性の胎児の生殖器の発達に悪影響を及ぼすことが、多数の動物実験やヒト実験を含む確かな文献で示されている。これらの化学物質は精巣に直接毒性を及ぼすため、体内の循環テストステロン濃度が低下し、出生時の精巣下垂症や停留睾丸のリスクが高まる。DEHPの代謝物であるフタル酸モノ(2-エチルヘキシル)は、脂質や糖質の代謝に重要な役割を果たす3つのペルオキシソーム増殖剤活性化受容体30と相互作用することから、DEHPの代謝物が小児肥満やインスリン抵抗性の原因となることは生物学的に妥当であると考えられている92。また、疫学調査では、尿中のフタル酸エステル代謝物と酸化ストレスのマーカーとの関連性が示されている33,34。実験室での研究では、フタル酸エステル類の代謝物が酸化ストレスと関連していることがわかっている93,94。酸化ストレスは、インスリン依存性のインスリンシグナル伝達要素とグルコース輸送活性95の刺激を低下させ、内皮弛緩物質である一酸化窒素を修飾し、血管収縮、血小板接着、インターロイキン-1などの炎症性サイトカインの放出を促進するようだ96,97。また、DEHPは不整脈35や代謝プロファイルの変化、心筋細胞の機能障害を引き起こす可能性があることが動物実験で明らかになっている36。

98 これらの減少は、DEHPがジイソデシル(DIDP)やジイソノニルフタレート(DINP)に置き換えられたことによるものである。2009-2010年のNHANESでは、DIDPとDINPの尿中代謝物がそれぞれ94%と98%の人から検出された。98 DIDPとDINPは、食品汚染物質として広く認識されており、99 2009年から 2012年のNHANESの横断的データでは、DIDPおよびDINPの代謝物濃度と、小児および青年のインスリン抵抗性および収縮期血圧のzスコアとの正の関連が示されている31,32。

PFCs

PFCは、炭素とフッ素が結合した有機フッ素系合成化合物で、高い安定性と耐熱性を有している。PFCは、カーペットや椅子張りの防汚スプレー、防火用フォーム、調理器具の焦げ付き防止、食品包装に使用される紙や板紙の防脂剤などに幅広く利用されている100,101。2003-2004年のNHANESでは、米国人口の98%以上が、パーフルオロオクタンスルホン酸(PFOS)パーフルオロオクタン酸(PFOA)パーフルオロヘキサンスルホン酸(PFHxS)パーフルオロノナン酸(PFNA)などのPFCsを血中に検出できる濃度で保有していることが明らかになった102 。経皮的接触や吸入によっても暴露されるが、汚染された食品を摂取することが、ほとんどの人にとってPFOSとPFOAの主な暴露経路となっている100。また、PFOAやPFOSと生殖能力の低下39,40や甲状腺の変化41,103-105などとの関連性が指摘されており、PFCsの内分泌かく乱作用への懸念も高まっている。また、これらの化合物は非常に難分解性で生物蓄積性があり、人体内での半減期は2〜9年である106。

健康と環境への配慮から、米国では2002年にPFOSの生産が段階的に廃止され 2015年にはPFOAも廃止された107。例えば、近縁種のPFNAは主にPFOAに取って代わり 2003-2004年のNHANESではPFNA濃度の上昇が検出され、その後も安定している102。

2016年1月、FDAは3種類の長鎖PFCを間接的な食品添加物として使用することを禁止した108。しかし、PFHxSなどの構造的に類似した短鎖PFCは引き続き使用されている可能性がある。PFHxSの中央値は、NHANES 2003-2004年から測定されており、NHANES 2009-2010年まで安定していた109。1996年から 2010年までのパーフルオロアルキル酸の動向に関するスウェーデンの研究では、PFHxS濃度の上昇(年間8.3%)が確認されたが、PFOSの代替となる別の短鎖PFCであるパーフルオロアルキルブタンスルホン酸(PFBS)についても年間11%の上昇が確認されており、食品への含有が増加している110。NHANES 2011-2012では、米国の人口の間で、PFBSの検出可能な濃度がわずかに(2%)であった。短鎖型PFCへの曝露によるヒトの健康への影響については十分に評価されていないが、禁止物質と構造が類似していることから、ヒトの健康へのリスクがある可能性が示唆されている111,112。

過塩素酸塩

過塩素酸塩は、水の汚染物質として、あるいは硝酸塩肥料の成分として、最も一般的に食卓に上る。44,45,113 露出した作物は、FDAが実施した調査研究によると、この化合物の濃度が高くなる可能性がある。食品への汚染は、プラスチック包装の帯電防止剤として使用され、表面に遊離油脂を含まない乾燥食品(砂糖、小麦粉、でんぷんなど)と接触することや、食品製造で洗浄液として使用される次亜塩素酸漂白剤の分解によって生じる115。

過塩素酸塩は、甲状腺で必須のヨウ化物の取り込みを可能にするヨウ化ナトリウムシンポーター(NIS)に干渉することで、甲状腺ホルモンの産生を阻害することが知られている44,116。 -121 妊娠中の女性、特にヨウ素欠乏症の女性が過塩素酸塩に暴露されることは、妊娠第1期の胎児が母親の甲状腺ホルモンに全面的に依存していることを考えると、特に懸念される117,122,123。過塩素酸塩や、ポリブロモジフェニルエーテルなどの甲状腺ホルモンのホメオスタシスを変化させる他の食品汚染物質124-126は、米国で報告されている新生児甲状腺機能低下症やその他の甲状腺系障害の増加に寄与している可能性がある127,128。さらに、甲状腺ホルモンは正常な成長過程に不可欠であり、ヨウ化物の取り込みを阻害する複数の化合物への高い曝露が成長不良と関連していることを示す最近の証拠がある49。

直接的な食品添加物

人工食用色素

合成の人工着色料(AFC)は、美的な理由から食品や飲料に添加され、その結果として生じる鮮やかな色の製品は、特に幼児にとって魅力的なものとなる。また、果実をほとんど含まない果汁飲料のように、栄養価の高い成分の代わりに使用される場合もある。現在、米国では9種類のAFCが承認されている。129 FDAのデータによると、AFCの使用量は1950年から 2012年の間に5倍以上に増加し、一人当たり1日12mgから68mgになっている130。

過去数十年にわたり、AFCが子どもの行動に及ぼす影響や、注意欠陥・多動性障害の症状を悪化させる役割についての研究が行われていた。131-136 食生活からAFCを排除することで、注意欠陥・多動性障害の子どもにメリットがもたらされる可能性がある。 -139 作用機序はまだ完全には解明されていないが、少なくともAFCの1つであるブルー1は血液脳関門を通過する可能性がある135,140。特許保護などの理由で成分に関する情報が得られないため、入手可能な文献は慎重に解釈する必要がある。

FDAは、それぞれのAFCについて、1日あたりの許容摂取量を設定している141。しかし、これらの基準や、当初の着色料の安全性承認は、神経学的または神経行動学的なエンドポイントを含まない動物実験に基づいている140,142。

このような影響が子どもたちに観察されていることを考えると、AFCが安全性の基準を満たしているかどうかを判断するために、AFCを徹底的に再評価する必要がある。”意図された着色料の使用により害が生じないことを合理的な確実性をもって立証する説得力のある証拠」142。

硝酸塩と亜硝酸塩

生肉や加工肉、魚、チーズの保存料として硝酸塩や亜硝酸塩を使用することについては、長年にわたって懸念されてきた。143 米国医師会は2004年に発表した声明の中で、乳児は胃管の化学的組成から、硝酸塩や亜硝酸塩によるメトヘモグロビン血症に特に弱いことを強調した144。また,米国医師会の声明では,硝酸塩や亜硝酸塩の摂取による消化器癌や神経癌のリスクも強調されている。硝酸塩や亜硝酸塩は,それ自体には発癌性はないものの,体内で第二級アミンやアミドと反応して発癌性のあるN-ニトロソ化合物(NOC)を形成する可能性がある。2006,国際がん研究機関は、内因性ニトロソ化(NOCsの生成)につながる状況で摂取した硝酸塩と亜硝酸塩を「ヒト発がん性の可能性が高い物質」(グループ2A)に分類した。 10,145 2015,国際がん研究機関は、加工肉(風味や保存性を向上させるために塩漬け、熟成、その他の加工を施した肉を含む)を「ヒトに対する発がん性」(グループ1)と明確に分類した。47 このような加工は、NOCsの生成を増加させる可能性があり、加工肉の消費と大腸がんを関連付ける説得力のある証拠がある47。また、母親が亜硝酸塩処理された肉を大量に摂取すると、子供の小児脳腫瘍、特に星状膠細胞の腫瘍のリスクが高まるとされている48,145。現在、FDAの規制では、最終的な食肉製品中に最大500ppmの硝酸ナトリウムと200ppmの亜硝酸ナトリウムの含有が認められている。146 過塩素酸塩のような硝酸塩も、NISを阻害することで必須のヨウ化物の取り込みを妨げ、甲状腺機能を障害する可能性がある。硝酸塩の効力は他の一般的なNIS阻害物質に比べてはるかに低いが、(1)食品と水からの複合暴露は過塩素酸塩の暴露に比べてNIS阻害の割合が大きい可能性があること、(2)NIS阻害物質は相加的に作用する可能性があることを考えると、硝酸塩は依然として重大な懸念事項である50,147。甲状腺ホルモンは、正常な成長を含む体内の多くの生理的プロセスに不可欠であり、硝酸塩を含むNIS阻害剤に大量にさらされることが成長指標の低下に関連することを示唆する最近の証拠がある49。さらに、過塩素酸塩に関して前述したように、妊娠中の母親の甲状腺障害は、胎児が妊娠初期に母親の甲状腺ホルモンに全面的に依存するため、特に懸念される。甲状腺ホルモンは神経系の発達過程に不可欠であり、幼少期に欠乏すると生涯にわたって認知機能に悪影響を及ぼす可能性がある117-121。

148,149 これらの製品には、ナトリウムを主原料とする従来の製品と同等以上の濃度の硝酸塩および亜硝酸塩が含まれている可能性がある。149,150 したがって、消費者は、硝酸塩および亜硝酸塩のみに関しては、天然および有機製品が従来の製品と比較して利点をもたらさない可能性があることを認識すべきである。

謝辞

資金提供 Trasande博士は,R01ES022972,R56ES027256,UG30D023305,R01DK100307,U010H011299の支援を受けている。Ms Shafferは、T32ES015459の支援を受けている。本論文の内容は著者個人の責任であり,米国国立衛生研究所または米国疾病予防管理センターの公式見解を必ずしも示すものではない。

ABBREVIATIONS 用語集

AAP American Academy of Pediatrics(米国小児科学会
AFC 人工食品着色料
BPA ビスフェノールA
DEHP フタル酸ジ-2-エチルヘキシル
DIDP ジイソデシル
DINP フタル酸ジイソノニル
FDA Food and Drug Administration
GRAS 一般に安全と認められているもの
NHANES 国民健康・栄養検査調査
NIS ヨウ化ナトリウムシンポーター
NOC N-ニトロソ化合物
PFC パーフルオロアルキル化合物(perfluoroalkyl chemical
PFHxS パーフルオロヘキサンスルホン酸
PFNA パーフルオロノナン酸
PFOA パーフルオロオクタン酸
PFOS パーフルオロオクタンスルホン酸

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