Contents
Food‐derived antioxidants and COVID‐19
onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jfbc.13557
要旨
COVID-19病の病原体であるSARS-CoV-2(以前は2019-nCoV)は 2019年12月に中国の武漢から拡大を開始し、2ヶ月で世界的に広がり、パンデミックの起源を与えた。COVID-19は感染性エアロゾルの吸入による感染力が強く、3~14日の潜伏期間を経て、無症状から致死的な結果に至るまでの疾患の原因となる可能性がある。
COVID-19は、多臓器レベルでユビキタスな標的を介してその病原性を発揮し、酸化ストレスと炎症過程が関連した役割を果たす、多面的、多系統、多臓器障害として浮上している。したがって、薬理学的治療法の開発に加えて、代替療法や補助療法の分野では、SARS-CoV-2感染症の予防や治療のための栄養補助食品や栄養補助食品の使用が有用な戦略となる可能性がある。
ここでは、食品由来の抗酸化物質や金属キレート剤がCOVID-19の進行に重要な役割を果たす酸化ストレスや炎症の治療や予防に関連していることを示すいくつかの文献を紹介する。
実用的な応用
酸化ストレスと炎症は、特に抗酸化システムの脆弱性に関連した慢性疾患の存在下で、COVID-19の重症度を増加させる重要な因子である。これらの証拠は、COVID-19に対する有用な戦略としての抗酸化物質補充の推奨を支持する。これらの観察に照らして、本明細書では、COVID-19の間の酸化ストレスおよび炎症の治療および予防に有用であるかもしれない食品源からの主要な抗酸化物質および金属キレート剤を説明するコメントが記載されている。
1 はじめに
コロナウイルス(CoV)は一本鎖RNAウイルスであり、動物やヒトに感染し、呼吸器疾患、消化器疾患、肝疾患、神経疾患を引き起こす(Wu er al)。 現在、この病原体は 2019年12月に中国の武漢から拡大を開始したCOVID-19病の病原体であるSARS-CoV-2(以前は2019-nCoV)と命名された新株の伝播により、世界的な注目の的となっている(Huang et al 1991年;2020;Zhu et al 2020)。欧州連合(EU)は、中国からの潜在的なCOVID-19症例の入国を制限し、抑制するために、さまざまな措置を講じた。しかし、2月21日にロンバルディア州(イタリア)で最初の症状のある症例が検出され、数日後には他のEU諸国(スペイン、フランス、ドイツ、イギリス)でも増強症例の登録が開始された。その中で、EU諸国の中ではイタリアが最初に発症し、影響を与えた国の一つであり、33万3940人以上の症例と3万6061人以上の死亡が報告されている。2020年3月11日、世界的なパンデミックとしてのCOVID-19がWHOによって発表された、つまり中国政府からの公式発表から2ヶ月後のことである。現在(2020年10月)までに、SARS-CoV-2は世界で最大36,002,827人を直撃し、1,049,810人の死者を出している(「WHO COVID19 ダッシュボード」)。2003年にSARSのアウトブレイクを引き起こしたSARS-CoVと比較して、COVID-19は感染性エアロゾルの吸入による感染力が強く、潜伏期間は3~14日に相当する(Backer et al 2020)。この潜伏期間の後、無症状から致死的な結果に至るまでの疾患を引き起こす可能性がある。感染後、人々は、発熱、咳、筋肉痛、下痢を伴うか否かの呼吸困難などの症状を呈することがある。さらに、感染後2週間目には低酸素血症、呼吸困難、急性呼吸窮迫症候群へと進行する(The Lancet Infectious Diseases, 2020)。この段階では、集中治療室での機械換気を必要とする患者もおり、これらの重症例の中には高レベルのプロ炎症性サイトカイン(IL-6,IL-2,IL-7,IL-10,G脳脊髄液、IP10,MCP1,MIP1α、およびTNF-α)を示すものもあり、ウイルスによって活性化された「サイトカインストーム症候群」が、これらの患者の致死的転帰の臨床的予測因子である可能性を示唆している(Soy er al)。 したがって、多くの証拠は、免疫系が呼吸器疾患に次いでCOVID-19によって最も影響を受ける系であることを示している。COVID-19の重篤な形態では、広範な肺胞性および間質性炎症が肺血管系にまで及んで、微小血栓症および出血を含む重篤な局所血管機能障害をもたらすことが提案されている。炎症過程に加えて、酸化ストレスも本疾患の重症度進行に重要な役割を果たしている可能性がある。特に、NOX2由来の活性酸素は、血栓形成および血小板活性化に関与しており、これはトロンビン生成および血小板凝集を促進するか、または動脈拡張および内皮機能障害を損なう(Guzik et al 2020)。証拠は、SARS-CoV-2がそのβ鎖を結合することによってヘモグロビンの安定性を妨害し、高鉄放出に続くヘム代謝の阻害を導くことを示唆している。したがって、疾患の進行中に、関連する鉄代謝異常が起こり、高フェリチン血症およびフェロプトーシスを引き起こす可能性がある。ヘモグロビン症および鉄代謝異常の両方が、低酸素および酸化ストレスの増加を伴う赤血球のO2輸送能力に影響を及ぼす可能性がある(Cavezzi et al 2020)。
したがって、COVID-19は、その多面的、多系統、多臓器の行動のために際立っており、ユビキタスに発現している分子標的を利用してその病原性を産生する。すべての年齢の人がウイルス感染に感受性があるにもかかわらず、併存疾患を有する高齢者は、潜在的に重篤な結果をもたらす疾患を経験する可能性が高い(Infusino et al 2020)。
科学界は、パンデミックに対抗する可能性のあるワクチンを迅速に開発するための多くの努力を追求している。しかし、いくつかのグループがこの方向性に取り組んでいるにもかかわらず、安全なワクチンの生産と販売を短期間で成功させることは困難である。また、未知のウイルスであるため、技術的な時間も必要である。実際には、より効率的な治療法を特定するために非常に有用であろうCOVID-19の発症機序を解明するために他の努力が追求されている。このプロセスを加速させるもう一つの方法は、この新しい病気の脅威に対抗できる古い薬を選別することである。これは一般的に「薬剤の再利用」と呼ばれており、薬剤開発の初期段階を繰り返す必要がないため、ある程度の利点があることは間違いない。その中で、エボラ用に開発されたレムデシビルのみが、入院しているCOVID-19患者の回復までの時間短縮に効果を発揮している(Beigel et al 2020)。さらに、重症COVID-19肺炎患者に対しては、サイトカインカスケードを停止させ、疾患の進行を防ぐためにコルチコステロイドを使用することも説明できた(Song et al 2020)。
薬物学的治療法の開発に加えて、代替療法および補助療法の分野では、SARS-CoV-2感染症の予防または治療のための栄養補助食品または栄養補助食品の使用が有用な戦略である可能性がある。これらの観察に照らすと、酸化ストレスおよび炎症誘発性内皮機能障害をCOVID-19の治療標的と考えるのは妥当であり、食品中に自然に存在する多くの生理活性物質は、広く強力な抗酸化活性を示している。ここでは、食品由来の抗酸化物質と金属キレート剤をCOVID-19の進行に重要な役割を果たす酸化ストレスと炎症の治療と予防に結びつけたいくつかの文献証拠について具体的に解説する。
2 食品由来の抗酸化剤および金属キレート剤とCOVID-19
2.1 ポリフェノール
植物由来のポリフェノールの薬理作用、すなわち抗酸化作用、抗炎症作用、抗癌作用、抗菌作用、抗真菌作用、抗ウイルス作用は、文献でも明らかに指摘されている。ルテオリン、ダイダイゼイン、アピゲニン、アメントフラボン、ケルセチン、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレート、ガロカテキンガレートは、ウイルスの複製に重要な役割を果たすSARS-CoV 3C様プロテアーゼのタンパク質分解活性の阻害を介して抗ウイルス活性を示す(Solnier & Fladerer, 2020)。既に市場に出回っており、栄養補助食品として販売されているエピガロカテキン-3-ガレート(EGCG)およびチモキノンは、抗ウイルス活性および転写因子Nrf2を活性化する能力で際立っている(Mendonca & Soliman, 2020)。
ポリフェノール化合物のカテゴリーの中で、クルクミンは、COVID-19を有する患者のための潜在的な治療オプションであり得る。SARS-CoV-2プロテアーゼ、スパイク糖タンパク質の受容体結合ドメイン(RBD)ACEのプロテアーゼドメイン(PD)を含む標的受容体との分子ドッキングを用いて行われた最近のin silico研究は、クルクミンがSARS-CoV-2標的受容体に結合することを示唆している(Utomo er al)。2020)。これらの証拠は、ウイルス感染症の予防または予防治療にクルクミンを使用するという考えを支持する可能性がある。さらに、ビタミンC、クルクミン、グリチルリチン酸の組み合わせは、インターフェロン産生を促進し、炎症反応を調節することから、これらの化合物の組み合わせは、SARS-CoV-2感染症に対抗するための免疫応答の調節に有用である可能性が示唆される(Chen er al)。2020)。さらに、クルクミンは、試験管内試験および生体内試験で鉄キレート活性を示す(Bernabé-Pineda et al 2004;Jiao et al 2009)。特筆すべきは、クルクミンは、二重の方法で鉄レベルの調節に重要な役割を果たしているように思われる。実際、クルクミンは鉄キレート剤として直接作用する(Jiao et al 2006, 2009)。さらに、クルクミンは、鉄貯蔵タンパク質フェリチンの減少、TfR1の増加、および鉄調節タンパク質の活性化を含む肝細胞におけるその枯渇を導く(Jiao et al 2006)。
ヒドロキシチロソールは、エキストラバージンオリーブオイルに含まれるフェノール化合物である。多くの研究で、その生物学的活性が強調されており、その中でも特に抗酸化作用、抗炎症作用、抗動脈硬化作用、抗ウイルス作用が注目されている(Lammi et al 2020)。ヒドロキシチロソールは、インフルエンザウイルス(Yamada et al 2009)やHIV(Bedoya et al 2016)のようないくつかのウイルス性疾患の治療にも有効である(Bedoya et al 2016)。さらに、ヒドロキシチロソールは、ラットの肺線維症に対して活性であり(Liu et al 2015)好中球の呼吸バーストに関連する酸化ストレスの低減においても活性である(Visioli et al 1998)。これらのすべての健康促進効果は、COVID-19の予防および治療における潜在的な有用な応用と興味深く結びついているかもしれない。
ケルセチンは、様々な果物や野菜に含まれる最も豊富なフラバノールであり、その抗ウイルス活性はここ数年で広く報告されている。ケルセチンは、蚊を媒介とする病気(Johari et al 2012)だけでなく、デングウイルス2型やC型肝炎ウイルス(Bachmetov et al 2012)に対しても活性である。ケルセチン-3-O-D-グルクロニド、ケルセチン富化レシチン製剤、およびケルセチン7-ラムノシドは、それぞれ、豚伝染性下痢ウイルスおよびインフルエンザAウイルスの治療に有用である(Fan et al 2011; Quiles et al 2020)。一般に、フラボノイドは、その化学的特徴のために、効率的な鉄キレート挙動を特徴とする。実際、ガルシニア・コラ種子由来の天然ビフラボノイドであるコラビロンは、コラビロンのFe2+に対するキレート作用によりラットのリポ蛋白質の酸化を防止し、動脈硬化に対しても積極的な役割を示唆している(Farombi & Nwaokeafor, 2005)。フラボノイドの中でもケルセチンは、鉄キレート剤フェロジンよりも効率的にFe2+を結合することが実証されており、鉄との結合性が注目されている。これらの証拠に基づいて、ケルセチンは、特にその抗酸化性(Xu et al 2019)鉄結合性、および抗炎症性(Li et al 2016)の特性を考慮すると、何らかの保護的または治癒的な役割を発揮するCOVID-19治療にも有用であるかもしれない。
2.2 カロテノイド
カロテノイドは、テトラテルペノイドとしても知られており、多くの果物や野菜の鮮やかな赤色、黄色、オレンジ色を担当する脂質可溶性の植物性色素である。カロテノイドの750以上の異なる構造が天然の供給源から単離されており、様々なカロテノイド構造は、自然に異なる物理的、化学的、機能的特性を有している(アメングアル 2019)。特に、それらは、抗酸化特性および細胞膜の脂質二重層内の一重項酸素および脂質過酸化物などの活性酸素のクエンチングのために知られている(Krinsky & Johnson, 2005)。いくつかの明確な証拠は、α-およびβ-カロテン、ルテイン/ゼアキサンチン、ならびに総カロテノイドの低レベルが、酸化ストレスおよび炎症の増加レベルと有意に関連していることを示唆している(Walston et al 2006)。例えば、α-およびβ-カロテン、ルテイン/ゼアキサンチン、および総カロテノイドの低レベルは、女性におけるIL-6レベルの増加と有意に関連していた(Walston er al)。 ルテイン、ゼアキサンチン、カロテノイドの血漿中濃度などのカロテノイドは、その潜在的な抗ウイルス的役割についても注目されている(Naithani et al 2008)。HIV感染症患者の血漿中カロテノイド濃度が低いと死亡リスクが高くなることが関連している(Melikian et al 2001)。最後に、カロテノイドの中にはビタミンAの前駆体として機能するものもあり、ビタミンAの状態に直接起因する免疫調節機能を発揮する可能性がある。
2.3 ビタミンCとビタミンDの補給
ビタミンCまたはL-アスコルビン酸は、いくつかの食品に自然に存在する水溶性ビタミンであり、他の食品に添加され、栄養補助食品として利用可能である。人間は内因性にそれを合成することはできないので、それは不可欠な栄養成分である。生理学的な観点から、ビタミンCは、強力な抗酸化物質(Iddir et al 2020)としても機能する多くのプロセスに関与しており、α-トコフェロール(ビタミンE)(Traber&Stevens 2011)を含む体内の他の抗酸化物質を再生する。ビタミンCの抗酸化活性は、免疫機能を改善する傾向を伴う。ビタミンCは好中球の感染部位への遊走を誘導し、貪食や活性酸素の発生を刺激する。さらに、ビタミンCは、T細胞およびNKの両方の分化および成熟を調節する(Huijskens et al 2014; Iddir et al 2020)。
風邪の個人およびまた肺炎は、低ビタミンCレベルと相関し、風邪の期間の短縮におけるビタミンCの統合の肯定的な効果は、いくつかの介入試験で観察された(Hemilä 2017)。いくつかの対照試験では、肺炎を有する被験者へのビタミンC補給の関連する利点も注目されている。例えば、高齢の成人参加者を対象とした二重盲検対照試験では、アスコルビン酸200mg/dを4週間補充すると呼吸状態が改善された(Hunt et al 1994)。
脂溶性ビタミンであるビタミンDは、他の生理機能の中でも、抗炎症作用や免疫調節作用を示する。さらに、ビタミンDは核内因子κB(NF-κB)活性に作用し、NF-κB阻害タンパク質(IκBα)をアップレギュレートする。NF-κBは多くの炎症性サイトカイン産生(IL-6,IL1-β、TNF-α)を刺激し、iNOS、COX-2,PLA2などの炎症状態に関与する酵素産生を調節する。さらに、ビタミンDは組織障害を引き起こすフリーラジカルの産生を誘導する(Chen er al)。 明確な証拠は、ビタミンDが免疫反応を活性化して感染症のリスクを減らし、炎症反応のバランスを積極的にとることを示唆している。25のランダム化比較試験のメタ分析では、ビタミンDの投与が急性呼吸器感染症のリスクを低下させることが示された(Martineau et al 2017)。さらに、ビタミンDの補充は、インフルエンザおよびCOVID-19感染症に罹患するリスクを減少させる可能性があることを示唆するエビデンスがある(Grant et al 2020)。これらの観察に照らして、COVID-19患者のための栄養プロトコルでは、不足している場合の25-ヒドロキシビタミンDの補充も計画されている(Caccialanza et al 2020)。
2.4 金属キレート特性を有するペプチド
食物生理活性ペプチドは、人間の健康を改善し、慢性疾患を予防する大きな可能性を秘めていることがますます認識されてきている(Udenigwe & Aluko, 2012)。ペプチドには、コレステロール低下作用、抗糖尿病作用、抗酸化作用、抗癌作用、血圧降下作用、抗菌作用など、いくつかの生理活性が関連している(Lammi et al 2019; Udenigwe & Aluko 2012)。それらの中でも、文献は、金属キレート剤として作用する能力に関する証拠を提供する(Walters et al 2018)。動物由来のものの中で、β-カゼインは、鉄と結合する高い能力を示すリン酸ペプチドの一つである(Kibangou er al)。 卵黄にはリン酸化タンパク質であるホスビチンが含まれており、これが加水分解されてカルシウム結合能を有するリン酸ペプチドが生成されている(Zhong er al)。 さらに、多くの魚の副産物(男の皮および骨)は、金属キレート能力を有するタンパク質加水分解物の供給源として使用されている(Walters et al 2018)。植物源からは、コモンビーン(Phaseolus vulgaris)(Carrasco-Castilla et al 2012)およびダイズ(Glycine max)からのペプチドが、効率的な鉄結合能力を示す(de Oliveira et al 2015)。さらに、大豆タンパク質単離物中のフィチン酸は、ヒトにおける非ヘム鉄吸収の有効な阻害剤である(Hurrell et al 1992;Reddy et al 1996)。アルカラーゼとフレーバーザイムの組み合わせで加水分解された米ぬかタンパク質は、加水分解の程度の関数として増加する鉄キレート能力を達成した(Foong et al 2015)。これらの観察結果から、鉄キレート能力を介して、いくつかの食品ペプチドは、ウイルスの複製および関連するプロ炎症および酸化経路を打ち消すための潜在的なアプリケーションを持っている可能性があることは明らかである。
3結論
SARS-CoV-2ウイルスの蔓延によって引き起こされたこの世界的な健康上の緊急事態において、抗酸化栄養素の適切な摂取を推奨することは、良好な “防御の強化 “を保証するために合理的である。食事やサプリメントは、COVID-19の予防や治療に大きな期待が寄せられている。しかし、そのような主張を支持するためには、強力な臨床研究データが必要である。
ビタミン補給と栄養補助食品(特に抗酸化物質)の摂取がCOVID-19の発生率または死亡率を減少させることができるという仮説は、大規模な無作為化試験によって評価されるべきである。したがって、COVID-19感染を食い止めるための有用な戦略の発見に貢献するために、多くの努力がこの方向に注がれるべきである。