フルボキサミン 連邦政府はCOVID-19の早期治療のための研究に投資すべきである

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フルボキサミン/シグマ1受容体
Fluvoxamine: The Federal Government Should Invest in Research for Early Stage COVID-19 Treatment
Fluvoxamine: The Federal Government Should Invest in Research for Early Stage COVID-19 Treatment
A common selective serotonin reuptake inhibitor and σ-1 receptor agonist, mounting data indicates that fluvoxamine prevents clinical deterioration in

2021年4月16日

Fluvoxamine The Federal Government Should Invest in Research for Early Stage COVID-19 Treatment

一般的な選択的セロトニン再取り込み阻害剤およびσ-1受容体アゴニストであるFluvoxamineは、急性COVID-19の外来患者の臨床的悪化を防ぐことを示すデータが得られている。この知見は、SARS-CoV-2に基づく症状が試験参加後7日以内に確認された152名の試験参加者を対象とした臨床試験の査読付き発表結果に基づいている。ワシントン大学医学部(セントルイス)のEric Lenze博士を中心とするチームは、今回の結果により、COVID-19を標的とした再治療の重要な機会がまた一つ増えたことになる。研究者らは、臨床効果のより広範な決定にはさらなる研究が必要であることを認めているが、本試験では、15日間にわたり、フルボキサミン群とプラセボ群の間に統計学的に有意な差があることを示すことができた。米国政府はCOVID-19のワクチンや新規治療薬に数十億ドルの投資を続けているが、今回のようなデータは、一例としてACTIV-2試験にフルボキサミンを含めるなど、大きな動きを引き起こすはずである。トライアルサイトのダニエル・オコナーは、フルボキサミンの著名な支援者でありスポンサーでもあるスティーブ・キルシュ氏と、現在「Stop Covid 2」と呼ばれる第3相臨床試験の途中にあるこの治療法の可能性について、有益な対話をすることができた。 キルシュ氏は、アメリカの納税者由来の資金を使って、連邦の研究機関が支援すべき試みに、自らの資金、時間、頭脳を捧げている。

フルボキサミンとは?

フルボキサミンは、Luvox(その他)の商品名で販売されている、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)に分類される抗うつ剤である。主に強迫性障害(OCD)のほか、不安障害、パニック障害などの中枢神経系の疾患の治療に用いられる。米国では販売を中止している。後発品はアボット社とテバ社から発売されている。

2010年に米国のアボット・ラボラトリーズに買収されたベルギーのソルベイ・ファーマシューティカルズ社が開発したもので、数十年前から存在している。最初のSSRIの一つであり、数十年前から広く処方されている。

興味深いことに、COVID-19のケースでは、この中枢神経系に焦点を当てた薬剤を中心とした注目すべき研究が行われているにもかかわらず、ウィキペディアの項目にはこのトピックについての記述がない。

UptoDateによると、「限られたデータではあるが、フルボキサミンは初期の軽度のCOVID-19において重度の疾患への進行を抑える可能性がある」としているが、「質の高いエビデンスは不足している」と断じている。

前臨床および観察的見解

フルボキサミンがCOVID-19の影響を減少させるというポジティブな関連性を確認した前臨床研究や観察研究がいくつかある。カリフォルニア大学サンフランシスコ校、スタンフォード大学での観察結果が報告されているほか、ドイツとフランスの機関からも有意な可能性が報告されている。

例えば、フランスでは、ヨーロッパ最大の病院システムであるパリ公立病院(AP-HP)がINSERMと共同で「HP COVID CDR Initiative」と呼ばれる活動を行っている。 重度のCOVIDで入院している成人の精神疾患患者545名を対象としたこの多施設共同観察型レトロスペクティブ研究において、研究者らは、本剤とのポジティブな関連性とポジティブな影響を見出した。また、複数の感度分析および探索的分析を行った結果、COVID-19患者において、本薬がポジティブな影響を与える可能性が示唆された。もちろん、著者らは、COVID-19に対するこれらの薬剤の二重盲検対照無作為化試験の必要性を認めている。

一方、ドイツでは、ヴュルツブルク大学とミュンスター大学の研究者が、フルオキセチンとして知られる酸スフィンゴミエリナーゼ(ASM)阻害剤が、細胞培養においてCOVID-19ウイルスの複製を阻害する可能性があることを発見したことが報告されている。また、ドイツの研究者は、フルボキサミンが「うつ病の治療薬として承認されているASM阻害剤でもあり、シグナル-1受容体(S1R)に高い親和性を持つ」ことにも注目している。

これは、これらの分子内の要素が、免疫反応時のサイトカインの産生を調節するのに役立つことを意味する。前臨床試験では、この抗うつ薬が重症敗血症の典型的なサイトカインの産生を抑制し、生存率を高めることがわかったという。もちろん、重症のCOVID-19の場合、サイトカインストームは潜在的に致命的な方向性を示している。

また、CBSの60ミニッツで取り上げられた、David Seftel博士によるリアルワールドでの治療法では、サンフランシスコのベイエリアにある競馬場の従業員の間で、フルボキサミンが良い影響を与えていることがわかった。

COVID-19の調査

トライアルサイトでは、まずバージニア大学医学部で行われたフルボキサミンのヒト臨床試験を紹介し、続いてセントルイスのワシントン大学医学部がスポンサーとなった重要な試験を紹介する。

この再利用の可能性のある薬剤に関する進展は注目を免れない。CBSの60ミニッツでは、WUSM St.Louisの児童精神科医でJournal of the American Medical Association (JAMA)に最近掲載された研究の共著者であるAngela Reiersen医学博士や、薬剤開発の慈善家であるSteve Kirsch氏などがインタビューに答えている。

ワシントン大学医学部のフルボキサミン研究の主任研究者であるエリック・レンゼ博士を、TrialSiteポッドキャストシリーズに迎えた。トライアルサイトは、この薬が治療法の一つとしてかなりの可能性を秘めているというデータの蓄積を明らかにした。

COVID-19を減少させるこの治療法の有望性は、慈善家の資金援助を受けて勢いを増した。マサチューセッツ工科大学(MIT)でコンピューターサイエンスと電気工学を学んだ後、技術系の起業家として成功を収めたSteve Kirsch氏は、彼のCOVID-19早期治療基金(CETF)を通じて、COVID-19を対象としたfluvoxamineの臨床開発パイプラインを支援するための資金を調達した。

キルシュは私財を投じて社会に貢献しているが、トライアルサイトでは、米国国立衛生研究所(NIH)が支援するACTIVプログラム(Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines)では、これまでにワクチンや新規治療薬を対象に150億ドル以上を費やしており、この官民パートナーシップでも、フルボキサミンのような再利用治療薬を研究ポートフォリオに含めるべきだと強調している。

早期発症のCOVID-19の治療法を、効果があるだけでなく、社会のためになるような経済的なものにするためには、Kirsch氏の貯金、時間、頭脳などの積極的な投資が必要なのである。NIH/ACTIVのプログラムは、産業界や硬直した一見離れた学術的思考に大きく左右されているように見えるが、現実的で成功を収めているKirsch氏は、より低価格でより多くの人々の治療に貢献できる可能性のある、より早い結果を求めている。

一方的な倫理観

トライアルサイトは最近、キルシュ氏本人から、彼が一般市民のために経済的な治療法を特定するために時間、労力、資金を提供しているにもかかわらず、「倫理」が疑われていることを聞いた。 MedPageTodayに掲載された記事の中で、ペンシルバニア大学Perelman School of MedicineのSteven Joffe, MD, MPH, and chief of medical ethicsは、技術起業家から非営利の医薬品開発スポンサーに転身したKirsch氏のブログでのいくつかの発言について、薬が有効であると宣言することで本質的に倫理的な一線を越え、証拠を「飛躍させる」と断言している。

トライアルサイトでは、パンデミック中の米国では、緊急使用許可前から様々なメディアが治験用モノクローナル抗体を宣伝していたことを紹介している。トランプ前大統領が服用した薬(例:Regeneron社やLilly社のモノクローナル抗体)が、様々な研究でCOVID-19患者のケアに利用可能であることを、地域の研究センターが地域のメディア系列を通じて発表することがよくあった(興味のある方は、トライアルサイトがいくつかの例を挙げることができる)。このような発表は、医療に特化した企業や組織による広告を示唆するものであり、倫理的なラインを越えている。

しかし、治験薬が製薬会社によって所有され、資金提供されている場合には、ジョフ氏やその他の人々が実際に倫理的な反発を示すことは、過去にも現在にもない。製薬会社は大きな金銭的利益を得ようとしている。

しかし、キルシュ氏の場合は、私財を投じて、決定的な有効性を確立するための大規模な研究を続けている。さらに、キルシュ氏は、既存の証拠では説得力がないことをうまく証明できた人に100万ドルの賞金を出すとしている。今のところ、この賞を請求する人はいない。おそらく、Kirsch氏が間違っていることを証明できないのだろう。

一般的に、倫理的な問題が真に関係するのは、当事者が金銭的な利益相反を抱えている場合である-これはよくあることだ。例えばMerck社は、自社製品であるイベルメクチンとその臨床効果を示す証拠の数々を完全に否定し、COVID-19を対象とした研究効果を示す証拠はないと宣言した。もちろん、50以上の肯定的な臨床試験に基づいて、この主張は明らかに間違っており、世界中の研究者の努力を軽視している。

もちろん、メルク社には、何十もの試験結果に完全に反論するだけでなく、熱帯地方で何億人もの人々に配布した自社の医薬品について、安全性の脅威の可能性を実際に主張するという経済的利益があった。 この主張の直前に、メルク社は4億2,500万ドルを投じて、治療薬のベンチャー企業であるバイオテクノロジー企業を買収した。その翌月には、ニュージャージー州に本社を置くこの製薬会社は、同じ薬を開発するために3億5600万ドルの税金を受け取っている。これは眉唾ものであるが、学術界の倫理責任者は倫理について何も言わない。

スティーブ・キルシュへのインタビューの中で、この倫理担当者は、データが彼(キルシュ)の正しさを決定的に証明した場合には、キルシュとの立場を変更することに前向きであると、トライアルサイトに語っている。

Steve Kirsch氏との対談

TrialSiteの創業者であるDaniel O’Connorは、Steve Kirschに会うことができた。 重要な再利用療法の可能性に個人的に資金を提供してくれたことに感謝しつつ、Kirschはまず、MediumからYouTube、Facebookに至るまで、通常のソーシャルメディアチャンネルで増えつつある検閲について報告した。しかし、残念なことに、TrialSiteが事実を発表しただけで、ソーシャルメディアによる検閲の対象となっていることから、驚くべきことではない。

公衆衛生の揺るぎない擁護者であるKirsch氏は、人々の利益のために尽力し、人々がLong COVIDと死を避けることができるようにするという目標を追求することで、明らかになった。彼は、リスクとリターンの分析に基づいて、十分な情報を提供した医師と、もちろん患者の同意を得た上で、この薬を適応外で使用するための十分なデータがあると考えている。

フルボキサミンの研究に資金を提供していることから、キルシュ氏は国内だけでなく、ヨーロッパやインドなど海外でも議論を交わしている。彼は、知り合いの医師が何百人もの患者を入院なしで治療していると語る。彼はTrialSiteのO’Connorに、Dr. George Fareedがフルボキサミンとイベルメクチンの両方で何千人もの患者を治療しており、唯一の入院は、患者が病気のライフサイクルの中であまりにも遅く治療された場合(例:症状が出てから数日後)に起こると語っている。

観察データや臨床データの蓄積に基づき、Kirsch氏は、アメリカだけで57万人以上の死者を出している状況の深刻さを考慮して、ラベル外使用を真剣に検討することを提案している。

O’Connor氏とKirsch氏は、COVID-19症例に対する再利用治療アプローチに焦点を当てたオンライン会議を開催することで、試験状況の最新情報や、米国国立衛生研究所(NIH)および米国食品医薬品局(FDA)の代表者との公開討論などを行い、パンデミックが発生している現在、一般の人々の知識に積極的かつ健全な貢献をすることができると考えている。

Kirsch氏はTrialSiteに対し、この治療法は40年近く使用されており、現在の規制上の指示用量で使用すれば非常に安全であると述べている。彼は、COVID-19の治療には適応外の低用量が使用されていることを指摘し、これまでのデータに基づいて、その可能性は無視できないほど高いと述べ、少なくともフルボキサミンとイベルメクチンで何が起こっているのかについて、全国の医師に学んでほしいと訴えた。

最近発表された試験会場での結果

WUSM St.Louis社の研究者らは、第2相のStop Covid試験(NCT04342663)に基づき、COVID-19症状を早期に発症した患者は、15日間の臨床的悪化の可能性が低いことをJAMAに報告した。本試験の規模は限られており、追跡期間も短いものであったが、統計学的に有意な結果が得られたことは確かである。

フェーズ3 ストップCOVID 2試験

トライアルサイトでは、ユタ大学がCOVID-19に焦点を当てたフルボキサミンの試験に参加していることを最近報告した。実際、WUSM St.Louisが主導するStop COVID 2 Phase 3 pivotal clinical trial (NCT04668950)では、1,100人の参加者を対象に、COVID-19の早期感染に対する治療を行い、息切れなどのより重篤な合併症を予防する。この完全遠隔試験は、これまでに得られた知見、すなわち統計的に見て、小規模な試験でフルボキサミンが一定の効果を示すことを、個人が活用できるように設計されている。これは大変重要なことであり、この研究が今後数ヶ月の間に有効な結果を出すことができれば、その意味は大きいものとなる。この研究の共同研究者には、McGill大学とKirsch氏のCOVID-19早期治療基金が含まれている。

行動への呼びかけ トライアルサイトでは、有望なデータと、全症例の90%を占めるCOVID-19の早期発症例に対する低コストの治療法の需要が高まっていることから、連邦政府がfluvoxamineの研究を支援することの重要性を訴えている。この活動を支援することに興味があれば、COVID-19早期治療基金への寄付をお願いした。また、TrialSite Opinion Editorialでは、Kirsch氏が近日中に特集記事を執筆する予定ですので、ぜひ見てほしい。