フルボキサミン その作用機序とCOVID-19での役割のレビュー

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フルボキサミン/シグマ1受容体
Fluvoxamine: A Review of Its Mechanism of Action and Its Role in COVID-19

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8094534/

2021年4月20日

  1. 米国ジョージア州アトランタ、エモリー大学医学部医学科、革新的で手頃な価格の医学のためのモーニングサイドセンター
  2. 米国ミズーリ州セントルイスにあるワシントン大学医学部精神医学科
  3. 独立研究者、モンゴメリービレッジ、メリーランド州、アメリカ合衆国
  4. グローバルキュアズ社、マサチューセッツ州ニュートン、米国
  5. Department of Epidemiology, Rollins School of Public Health, Emory University, Atlanta, GA, United States

概要

フルボキサミンは、忍容性が高く、広く普及している安価な選択的セロトニン再取り込み阻害薬であり、小規模の二重盲検プラセボ対照無作為化試験において、軽度のコロナウイルス感染症2019患者の臨床的悪化を予防することが示されている(COVID-19)。フルボキサミンは、シグマ-1受容体のアゴニストでもあり、それを通じて炎症を制御する。ここでは、COVID-19の治療に役割を果たす可能性のあるフルボキサミンおよび他のSSRIの重要な作用機序を示す一連の文献をレビューする。これらの作用には、血小板凝集の減少、マスト細胞脱顆粒の減少、エンドリソソームウイルス輸送の阻害、イノシトール要求酵素1αによる炎症の制御、メラトニンレベルの上昇などがあり、これらを総合すると、重症COVID-19の特徴として知られている直接的な抗ウイルス効果、凝固障害の制御、サイトカインストームの緩和が期待できる。

はじめに

強迫性障害(OCD)の治療に用いられてきたフルボキサミン(FLV)は、低ナノモルの親和性を持つシグマ-1受容体(S1R)に対して、すべてのSSRIの中で最も強い活性を持つことが示されている(Narita er al)1996)。S1Rに対するFLVアゴニズムは、PC 12細胞における神経成長因子(NGF)誘発の神経突起伸長を増強する(Nishimura et al 2008; Ishima et al 2014)。S1Rは、小胞体におけるシャペロンタンパク質であり、抗炎症作用を有する(Ghareghani er al 2017)。FLVの抗炎症作用は、自然免疫反応と適応免疫反応を調節するS1Rの制御に由来すると考えられる(Szabo er al)。 S1Rはまた、イノシトール要求性酵素1α(IRE1)が引き起こす炎症の重要な調節因子でもある(Rosen er al)。

図1 フルボキサミンの抗COVID-19作用機序の可能性

Biorenderを用いて作成した図


FLVと他のSSRIは、炎症の細胞モデルと動物モデルの両方で、炎症性サイトカインの活性と遺伝子発現を調節する(Taler et al 2007,Tynan et al 2012,Rafiee et al 2016,Ghareghani et al 2017,Naji Esfahani et al 2019,Rosen et al 2019)。サイトカインストームを減衰させるFLVの可能性は、COVID-19においても意味を持つ。COVID-19の重症度は、サイトカインおよびケモカインを含む炎症性メディエーターのレベルの増加と関連している(Chen G. et al 2020; Chen N. et al 2020; Huang et al 2020; Tay et al 2020)。フルオキセチンのような他のS1Rアゴニストは、抗ウイルス活性を有することが報告されている(Zuo et al 2012;Bauer et al 2019)。これらの研究は、COVID-19におけるFLVおよびS1Rアゴニストの潜在的な治療的役割への関心を高めている(Vela, 2020; Hashimoto, 2021)。

このレビューでは、FLVの抗炎症および抗ウイルス特性の基礎となる作用機序を説明している。また、FLVとS1Rアゴニストの炎症への影響に関する前臨床試験をカバーし、COVID-19におけるFLV治療の現在入手可能な臨床データをまとめている。

フルボキサミンの適応症

マレイン酸フルボキサミンは、即時放出型の錠剤と制御放出型のカプセルがある。FLVはOCD患者の強迫観念と強迫観念の治療に使用される。FLVの半減期は製剤によって9〜28時間で、推奨される投与量は100〜300mg/日である(FDA, 2012)。

独自の作用機序

セロトニントランスポーター阻害

FLVは、神経細胞膜のナトリウム依存性セロトニントランスポーター(SERT)におけるセロトニンの再取り込みを阻害し、セロトニンの5HT1A自己受容体への作用を増強する(Dell’Osso er al)。 FLVは、α1,α2,β-アドレナリン、ムスカリン、ドーパミンD2,ヒスタミンH1,GABA-ベンゾジアゼピン、オピエート、5-HT1,5-HT2の各受容体に対する親和性はごくわずかである(Irons, 2005)。

5-HT1A receptor - Wikipedia

COVID-19の考えられる作用機序

血小板の凝集

血小板は、セロトニンを合成する酵素を欠いている(Ni and Watts, 2006)。SERTは、血漿からセロトニンを迅速に取り込むことができる(Vanhoutte, 1991)。血栓症の際には、血小板がセロトニンを放出し、血小板の凝集により止血を促進し(Berger er al 2009)(図1)好中球の動員を促進する(Duerschmied er al 2013)。そのため、SSRIは出血時間を増加させたり(Leung and Shore, 1996)血清セロトニンを80%以上減少させて好中球の動員を減少させたりする(Duerschmied er al)。 SSRIで治療を受けた人の血小板、およびSERTノックアウトマウスの血小板は、凝集の減少を示する(Celada et al 1992年、Carneiro et al 2008,McCloskey et al 2008)。セロトニン作動性抗うつ薬を使用した患者では、セロトニン作動性抗うつ薬を使用していない患者に比べて、凝固および止血の指標が低くなってた(Geiser et al 2011)。高セロトニン作動性状態は、COVID-19と非COVID-19の急性呼吸窮迫症候群を、生化学的に(Zaid et al 2021)および臨床的に(Helms et al 2020a;Helms et al 2020b)区別する。これは、多数の器官にわたって病理学的である可能性が高く(セロトニン症候群に似ている、F. Jalali-個人的な観察とコミュニケーション)血小板過敏症の免疫介在性(Althaus et al 2020;Nazy et al 2021)状態に由来している可能性があり(Zaid et al 2021年)その結果、血小板が血漿中にセロトニンを華麗に脱顆粒する。

セロトニン再取り込みの障害を併発すると、この過セロトニン作動性状態を悪化させる可能性がある。セロトニン・クリアランスは、健康な肺内皮(Thomas and Vane, 1967; Joseph et al 2013)に依存しているが、COVID-19ではこれが傷害されている(Ackermann et al 2020)。SSRIは血小板のセロトニン含有量を枯渇させるため、血小板のセロトニン遊離は慢性的または早期のde novo SSRI使用で減少する可能性がある(Cloutier et al 2018)(Narayan et al 1998;Javors et al 2000)。しかしながら、中等度から重度のCOVID-19の後期段階でde novo SSRIを開始することは、SSRIの他の有益な効果によって相殺されない限り、既存の高セロトニン状態を考慮すると、予測できないほど有害である可能性がある(Zaid et al 2021)。実際、この段階でシプロヘプタジンやミルタザピンなどの薬剤を用いて、セロトニン2のA、B、C受容体を特異的に標的とする直接的なセロトニン拮抗薬が有益である可能性があり、現在検討されている(F. Jalali-私信)。

COVID-19治療のための抗凝固剤の有益性を評価する3つの試験では、集中治療室(ICU)でのサポートを必要とする重篤なCOVID-19患者の登録が一時停止された(NHLBI 2020)。この患者群では、治療的な血液希釈剤はICUへの入室の必要性を減少させなかった。治療用の抗凝固剤を大量に投与すると内出血のリスクが高まるため、FLVはより安全に血液凝固を抑制できる可能性がある。

肥満細胞の脱顆粒

ヒトのマスト細胞(MC)は、HIVのようなRNAウイルスのウイルスリザーバーである(Sundstrom et al 2004)。肥満細胞のレチノイン酸誘導性遺伝子I様受容体は、RNAウイルスを検出することができる(Fukuda er al 2013)。ウイルスは、スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)依存性の経路でMCの脱顆粒を引き起こす(Wang et al 2012)。マスト細胞は、SARS-CoV-2が細胞内に侵入する際の主要な受容体であるアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)を発現しており、マスト細胞がこのウイルスの宿主となりうる経路を定義している(Theoharides, 2020)。COVID-19患者の死後の肺生検では、肺水腫や血栓症が活性化したマスト細胞と関連している(Motta Junior et al 2020)。抗うつ剤もマスト細胞からのヒスタミン放出を減少させる(Ferjan and Erjavec, 1996)。フルオキセチンのようなSSRIは、マスト細胞におけるプロテアーゼ-1のmRNAレベルを減少させた(Chen et al 2008)。したがって、FLVのようなSSRIは、SARS-CoV-2に対するマスト細胞の非典型的な反応のため、COVID-19患者(図1)のサイトカイン・ストームを減少させる可能性がある。

リソモトロピック

FLVやフルオキセチンのようなS1Rアゴニストはリソモトロピックな作用を持つ(Hallifax and Houston, 2007; Kazmi et al 2013)。フルボキサミンは、予測されるpKaが8.86(DrugBank, 2005; Wishart et al 2018)であり、生理的なpH範囲でプロトン化を受けやすい。極性の低い、ユニオン化された形態の塩基性薬物は、膜を容易に通過することができる。FLVのような塩基性薬物は、リソソームでプロトン化されることがあり、今は電荷を帯びた部位が膜を通過するのを妨げる。SARS-CoV-2やマウス肝炎ウイルス(MHV)のようなβ-コロナウイルスは、感染した細胞から逃れるためにリソソームでの輸送を利用する(Ghosh er al)。 コロナウイルスの感染を促進するシャペロンであるGRP78/BIP(Chu et al 2018; Ha et al 2020)は、この経路でβ-コロナウイルスと共放される(Ghosh et al 2020)。SARS-CoVのオープンリーディングフレームタンパク質3A(ORF3a)(Gordon et al 2020)は、リソソームに局在し(Ghosh et al 2020)その酸性化を破壊し(Yue et al 2018年)ウイルスの脱出に寄与するビロポリンである(Lu et al 2006;Castano-Rodriguez et al 2018;Yue et al 2018)。感染細胞からのβ-コロナウイルスのリソソーム脱出を考えると、FLVのようなリソモトロピック薬は、ウイルスを含んだリソソームで抗ウイルス作用を発揮する可能性がある(Homolak and Kodvanj, 2020)(図1)。

酸性スフィンゴミエリナーゼ

リソモトロピック薬は、酸スフィンゴミエリナーゼ(ASM)をリソソーム膜から変位させ、その分解をもたらす(Breiden and Sandhoff, 2019)(図1)。フルオキセチンのようなS1Rアゴニストでマウスを処理すると(Hashimoto, 2015)神経細胞における酸性スフィンゴミエリナーゼの活性とタンパク質レベルの両方が低下する(Gulbins et al, 2013)。これは、フルオキセチンによる酸性スフィンゴミエリナーゼの部分的なタンパク質分解と一致する(Kornhuber er al)。 フルオキセチンは、Vero-E6細胞株におけるSARS-CoV-2の侵入および伝播を効率的に阻害することができる(Schloer et al 2020)。また、A型インフルエンザウイルスのサブタイプに対しても抗ウイルス活性を発揮する(Schloer er al 2020)。エスシタロプラムやフルオキセチンなどのS1Rアゴニスト(Hashimoto, 2015)は、SARS-CoV-2スパイクタンパク質を提示する水胞性口内炎ウイルス偽ウイルス粒子(pp-VSV-SARS-CoV-2スパイク)によるVero細胞の感染を防ぐことができる(Carpinteiro er al)。 また、アミトリプチリンのような抗うつ剤は、ヒトCaco-2細胞のSARS-CoV-2への感染を防ぎ、ボランティアに低用量のアミトリプチリンを投与すると、新鮮に分離された鼻上皮細胞のpp-VSV-SARS-CoV-2スパイクへの感染を防ぐことができた(Carpinteiro er al 2020)。これらの薬剤により酸性スフィンゴミエラーゼを阻害することで、スフィンゴミエリンがホスホリルコリンやセラミドに変換されるのを防ぐことができる。細胞膜にセラミドが多いとウイルスの侵入が容易になるため、このセラミドの減少が感染を防ぐと考えられる(Carpenteiro er al)。 したがって、リソモトロピック薬による酸性スフィンゴミエリナーゼの機能阻害は、抗うつ薬によるウイルス制御のもう一つの手段といえる。

シグマ1受容体の活性

S1Rは1976年に発見され(Martin et al 1976)、1996年にクローニングされた(Hanner et al 1996)。S1Rは小胞体-ミトコンドリア間のCa2+シグナルと細胞生存を制御している(Hayashi and Su 2007)。S1RをFLVでターゲティングすると、ヒト単球由来樹状細胞のサイトカイン産生を調節する(Szabo er al 2014)。S1Rノックアウト(KO)骨髄由来マクロファージ(BMDM)は、内毒素性ショックモデルで炎症を起こしていた。彼らは、野生型(WT)のBMDMと比較して、IL-6およびIL-1βのmRNAのレベルが高く、IL-6タンパク質の分泌が増加していた(Rosen et al 2019)。一方、S1R KO BMDMsでは、抗炎症性サイトカインIL-10の発現は影響を受けていなかった(Rosen er al 2019)。mTLR4/MD2/CD14を発現するHEKsにおけるS1Rの過剰発現は、内毒素性ショックモデルにおいて抗炎症作用を示した。S1Rのレベルが正常なHEKと比較して、S1Rのレベルが高い細胞は、LPS刺激時のIL-8レベルが低かった(p<0.05)。他の系では、FLVはIL-10をアップレギュレートする(Kalkman and Feuerbach, 2016; Nazimek et al 2017)。したがって、S1Rを介したFLVは、SARS-CoV-2誘導性の高炎症状態を調節する可能性がある(図1)。

その一方で、S1Rを枯渇させると、アンジオテンシンI変換酵素2を発現する腺癌ヒト肺胞基底上皮細胞株(A549-ACE2)におけるSARS-CoV-2ウイルスの複製が減少することが、遺伝子摂動スクリーンで示されている(Gordon et al 2020)。この遺伝子データと一致して、デキストロメトルファンなどのS1Rアゴニストは、ウイルスの複製を増加させることができる(Gordon er al 2020)。しかし、これとは対照的に、米国の約74万人のCOVID-19患者の医療費請求データを検討した研究者たちは、S1Rを標的とする抗精神病薬を服用している患者は、他の種類の抗精神病薬を服用している患者に比べて、人工呼吸を必要とする可能性が半分であることを示した(Gordon er al 2020)。

向神経性作用は、ヒトコロナウイルスに共通する特徴の一つである(Bale, 2015; Dube et al 2018)。SARS-CoV-2の向神経性と神経細胞への侵入には、様々な受容体が関与している可能性がある(Armocida er al 2020)。シグマ受容体は中枢神経系に広く発現している(Yesilkaya et al 2020)。S1Rタンパク質の発現をダウンレギュレーションすると、ヒト肝細胞におけるC型肝炎ウイルス(HCV)のRNA複製の開始が損なわれる(Friesland er al 2013)。S1RアンタゴニストであるBD1047は、コカインを介したミクログリアなどの神経単核食細胞におけるヒト免疫不全ウイルス(HIV-1)発現の刺激を阻害した(Gekker et al 2006)。したがって、S1Rは、SARS-CoV-2のような他のRNAウイルスの神経伝達にも関与している可能性がある。

イノシトール要求性酵素1αとオートファジー

エンドトキシンで刺激されたTLR4はIRE1を活性化し(Martinon et al 2010年)炎症性サイトカインの産生を制御する(Qiu et al 2013)。SARS-CoVのEタンパク質はIRE1経路をダウンレギュレートし、エンベロープ(E)遺伝子を欠くSARS-CoV(rSARS-CoV-ΔE)は生体内で減衰する(DeDiego er al 2011)。STF-083010のようなIRE1阻害剤は、エンドトキシン血症のモデルでS1R KOマウスを救済した(Rosen er al 2019)。IRE1は、ガンマ型コロナウイルス-感染性気管支炎ウイルス(IBV)の感染時のオートファジーに不可欠である(Fung and Liu, 2019)。SARS-CoVのレプリカーゼタンパク質nsp2,3,8は、細胞質複合体で発生し、自食作用のある空胞のタンパク質マーカーであるLC3と共局する(Prentice er al 2004)。IBVのウイルスレプリカーゼタンパク質nsp6は、スクリーンでオートファジーを活性化する(Cottam er al)。 今回レビューした他の研究(Yang and Shen, 2020)では、オートファジーがSARS-CoVに直接関与していないことが示唆されている。これらの相違は、様々な研究でテストされたウイルスや細胞が異なるためであると考えられる。

メラトニン

SARS-CoV-2ウイルスはNLRP3インフラマソームを活性化し(van den Berg and Te Velde, 2020)、NF-κBの活性化とともにサイトカインストームを誘発する(Ratajczak and Kucia, 2020)。メラトニンは、これらの経路を通じて炎症を緩和することができ、COVID-19(および非COVID-19)患者において、挿管後のメラトニン曝露は良好な転帰と関連している(Garcia et al 2015,Ramlall et al 2020)。FLVは、シトクロムP450スーパーファミリーの一員であるCYP1A2の阻害を介して、メラトニンレベルを上昇させることができる(Hartter et al 2001)(図1)。

選択的セロトニン再取り込み阻害剤とシグマ1受容体アゴニストは、他のウイルスに対しても直接抗ウイルス効果を発揮するのだろうか?

選択的セロトニン再取り込み阻害薬を他のウイルス感染症の治療に使用した前例

エンテロウイルスはエンベロープを持たないRNAウイルスである。エンテロウイルスの非構造タンパク質2Cは、最も保存されたタンパク質の1つであり、ATPase活性と推定RNAヘリカーゼ活性を有する(Cheng er al)。 フルオキセチンは、エンテロウイルスB種およびD種に対して試験管内試験で抗ウイルス活性を有する(Zuo er al 2012; Ulferts er al 2013)。フルオキセチンは、非構造タンパク質2Cと直接結合する(Manganaro er al 2020)。コクサッキーウイルスB3およびB4のようなエンテロウイルスのフルオキセチン耐性変異体の中には、タンパク質2Cに変異があるものがある(Ulferts et al 2013;Alidjinou et al 2019)。このことから、フルオキセチンの抗ウイルス作用には、プロテイン2Cとの相互作用が必須であるとの考えが強まった。

小胞体ストレス応答

ウイルス感染は、アンフォールドタンパク質反応(UPR)を引き起こす可能性がある。これは、ウイルスにコードされたタンパク質が小胞体に過剰に蓄積されることによる小胞体ストレス応答であり(Kim er al 2008)オートファジーを誘導することもある(Bernales er al 2006; Ogata er al 2006)。IRE1,PRKR-like ER kinase (PERK)、activating transcription factor 6 (ATF6)などの小胞体シグナル伝達タンパク質がUPRを制御している。UPRは、ウイルスの複製に関与し、宿主の自然応答を調節する(Xue er al 2018)。ウイルス誘導性小胞体ストレスは、デング熱におけるオートファジー活性化、ウイルス複製、および病態形成に必要である(Lee er al 2018)。Murine cytomegalovirusはIRE1経路を活性化して、X-box binding protein 1 unspliced mRNAによる抑圧を緩和する(Hinte er al 2020)。コロナウイルスの感染は小胞体ストレスを誘導し、UPRを誘発する(Fung et al 2016)。β-コロナウイルスのSタンパク質は、UPRを調節してウイルスの複製を促進する(Chan er al 2006,Versteeg er al 2007)。α-コロナウイルスである伝達性胃腸炎ウイルス(TGEV)は、主にPERK-ukaryotic initiation factor 2α軸の活性化を介してUPR誘発ERストレスを誘発する(Xue er al)。 このように小胞体ストレス応答は、様々な感染症における宿主とウイルスの相互作用において重要である。以上、S1RがIRE1とオートファジーの制御因子であることを説明した。したがって、FLVのようなS1Rアゴニストは、その推定される小胞体ストレスやUPRの制御を通じて、SARS-CoV-2以外のウイルス感染症を制御する役割を持つ可能性がある。

炎症に対するフルボキサミンの前臨床効果

S1R KOマウスは、敗血症の亜致死モデルにおいて、WTと比較して死亡率が上昇する(Rosen er al 2019)。LPS 挑戦を受けた S1R KO マウスでは、ピーク血清 TNF および IL-6 が増加した。S1RリガンドのFLVは、IRE1が介在する炎症と糞便誘発性腹膜炎のマウスモデルで生存率を高めた。また、FLVを投与したWTマウスは、エンドトキシックショックによる死亡から保護されたが、S1R KOマウスでは有意な効果は認められず、FLVの抗炎症作用はS1Rを介したものである可能性が示唆された。

多発性硬化症(MS)は、慢性的な炎症を伴う脱髄性の神経変性疾患である。セルトラリンなどのSSRIは、MSのマウスモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)や、関節リウマチのラットモデルにおいて、免疫調節作用を示すことが知られている(Taler er al)。 FLVはラットのEAEにおいて、EAEの誘発後12日目に治療を開始した場合でも、重症度を軽減する(Ghareghani er al 2017)。FLVを投与したEAEラットは、未投与のEAEラットと比較して、IFN-γの血清レベルが低下し、IL-4という炎症性サイトカインと抗炎症性サイトカインがそれぞれ増加した。これらの実験で使用されたFLVの用量は、(表面積によって)ヒトでの使用が承認されているFLVの用量に外挿されている。

このように、FLVはさまざまな生体内試験炎症モデルにおいて炎症を改善するようである。ヒト以外の霊長類やSARS-CoV-2感染のハムスターモデルでのデータがあれば、FLVがCOVID-19の患者にとって有用な薬剤となるかどうか、またそのメカニズムについてさらに明らかになるであろう。

COVID-19におけるフルボキサミンの臨床効果

症状のあるCOVID-19の成人外来患者を対象とした二重盲検無作為化予備試験において、FLVを投与した80名の患者は、プラセボを投与した72名の患者と比較して、15日間の臨床的悪化の可能性が低かった(Lenze er al)。 対象となる患者は、症状が出てから7日以内に登録された。これらのデータは挑発的なものであり、FLV治療を受けた患者のうち、臨床的に悪化した患者は一人もいなかったのに対し、対照群では臨床的に悪化した患者は8.3%であった。参加者は、1日目に50mgのFLV QDを投与し、その後2日間は100mgのFLV BID、そして15日目までは100mgのFLV TIDを許容範囲内で投与し、その後中止した。

COVID-19の早期治療にFLVを使用した前向き研究では、入院の発生率は、FLVでは0%(0/65)観察のみでは12.5%(6/48)であった。14日後の時点では、FLV治療を受けた人の0%(0/65)が残存症状が持続していたのに対し、無治療を選択した人では60%(29/48)であった(Seftel and Boulware, 2021)。

エスシタロプラムやフルオキセチンのようなS1Rのアゴニストは、多施設の観察型レトロスペクティブコホート研究において、COVID-19のため、挿管や死亡のリスクが低い(p<0.05)ことと関連していた(Hoertel et al 2021)。

ここでレビューされたS1Rの炎症、血小板凝集、抗ウイルス活性などにおける複数の役割と、最近の印象的なヒトのデータを考慮すると、FLVのようなS1Rアゴニストは、COVID-19患者の病気の初期段階での病気の進行に大きな影響を与える可能性があると考えられる。

考察

880人の患者を対象とした無作為化試験が進行中であり、いくつかの明確な答えが得られるはずである(Lenze, 2020)。全国の患者は自宅から無料でこの研究に参加できる。しかし、ワクチンが効果を発揮する前に悪化することが予想される現在の危機を考えると、COVID-19患者のアウトカムに関するデータをさらに迅速に蓄積するために、診療ガイドラインの変更を検討するほど、COVID-19におけるFLVのエビデンスが強力なものであるかどうかは疑問である(Sukhatme and Sukhatme, 2021)。少人数の医療システムがこの方法を検討し、同時にツール、例えば地域やローカルのリポジトリを立ち上げて、リアルタイムでアウトカムを追跡することができる。有効性が小規模な無作為化試験(Lenze et al 2020)と同様であれば、そのようなデータで明らかになるはずである。慎重を期して、診療ガイドラインでは、疾患進行のリスクが最も高いCOVID-19+患者で、FDAから緊急使用許可を受けたモノクローナル抗体のいずれかを利用できない患者にのみFLVを投与することを検討するよう介護者に促すことができる(FDA, 2020a; FDA, 2020b)。また、このガイドラインはいつでも改訂される可能性がある。

FLV治療を受けている患者の抗ウイルス作用、免疫調節作用、抗血栓作用などを評価するために、小規模なバイオマーカー集中試験を計画すべきである。そのような試験には、単一細胞のRNAやタンパク質分析などのツールを取り入れることができるであろう。ヒトのデータが集められている間に、ヒト上皮細胞と免疫細胞の共培養のような細胞培養系での前臨床データを追加することが有用であろう(Grunwell et al 2019)。ヒト以外の霊長類やハムスターのデータからは、最適な薬剤投与のタイミングや、効果を得るために必要な量、無数にある作用機序のうちどれが最も関連性があるかなど、貴重な情報が得られるだろう。

入院患者にはセロトニンの調整が必要かもしれない。実際、この薬剤が主に抗ウイルス剤として働くのではなく、他のメカニズム(例えば、免疫調節、抗血小板)を通じて働くのであれば、炎症反応と血栓イベントが疾患の病理を促進するこの環境では、効果的であるかもしれない。しかし、先に述べたように、セロトニン症候群に類似した高セロトニン作動性の状態が出現することへの警戒が必要である。したがって、重症度の低い入院患者にはフルボキサミンを開始し、重症度の高い患者にはシプロヘプタジンやミルタザピンなどのセロトニン2 A、B、C受容体拮抗薬を(フルボキサミンと一緒に)投与することは理にかなっているかもしれない。また、COVID-19のLong-haulerにおけるFLVの役割についても推測してみたいと思う。この異質なグループの中には、異常な免疫反応が長引いているサブセットがあると思われ、そのような場合にはFLVが有効であるかもしれない。最後に、何らかのサイトカインストームが存在する他のウイルス性疾患の治療においても、FLVの役割があるかもしれない(Fajgenbaum and June, 2020)。

著者の貢献

VPS、AR、SV、VVSは、原稿を書き、修正した。SVは図をデザインした。全著者が論文に貢献し、提出されたバージョンを承認した。

資金調達

エモリー大学Morningside Center for Innovative and Affordable Medicine。

利害の衝突

著者VVSはGlobalCures, Inc.という会社に雇用されていた。著者ARは、ワシントン大学のTaylor Family Institute for Innovative Psychiatric Treatment、Fast Grants、COVID-19 Early Treatment FundからCOVID-19に対するフルボキサミンの臨床試験の研究支援を受けており、フルボキサミンを含むCOVID-19の治療方法に関連するワシントン大学in St.Louisが出願した特許の発明者でもある。

残りの著者は、潜在的な利益相反と解釈されるような商業的・金銭的関係がない状態で研究を行ったことを表明している。