FLCCCアライアンス　2021年1月14日付けのCOVID-19におけるイベルメクチン使用に関するNIH（アメリカ国立衛生研究所）ガイドライン委員会勧告への回答

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FLCCC,ピエール・コリー

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声明｜2021年1月18日

FLCCCアライアンス

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FLCCCアライアンス　2021年1月14日付けのCOVID-19におけるイベルメクチン使用に関するNIHガイドライン委員会勧告への回答

2021年1月6日、Front Line COVID-19 Critical Care Alliance（FLCCC）の創設メンバーであるPaul Marik博士とPierre Kory博士は、世界保健機関（WHO）の研究者でありコンサルタントでもあるAndrew Hill博士と共に、国立衛生研究所（NIH）の治療ガイドラインパネルの前でイベルメクチンに関するデータを発表した1。2021年1月14日、NIH（アメリカ国立衛生研究所）はその勧告をアップグレードし、現在ではCOVID-19の治療にイベルメクチンを使用することを「反対」とは言わず、イベルメクチンをCOVID-19での使用の選択肢の一つと考えている。同様の中立的な立場は、米国でCOVID-19の治療に広く用いられているモノクローナル抗体と回復期血漿にも当てはまる。

しかしながら、COVID-19におけるイベルメクチンの使用を支持するためのより具体的なガイダンスを提供しないパネルの姿勢は、既知の臨床、疫学、観察データから大きく外れているとFLCCCは考えている。既存のエビデンスベースに対するパネルの批判に対する当グループの詳細な回答は以下の通りである。

COVID-19 の治療におけるイベルメクチンの使用に関するNIHの勧告

「COVID-19 治療ガイドラインパネルは、COVID-19 治療へのイベルメクチンの使用を推奨するには、現在のところデータが不十分であると判断した。COVID-19 治療におけるイベルメクチンの役割について、より具体的でエビデンスに基づいたガイダンスを提供するためには、十分なパワーがあり、十分に設計され、十分に実施された臨床試験の結果が必要である」
FLCCC の回答

パネルの勧告が「使用に反対」から、医師によるイベルメクチンの使用を促進するものでも、抑制するものでもない中立的な立場に格上げされたことに感謝している。同様の中立的な立場は、米国でCOVID-19治療に広く用いられているモノクローナル抗体と回復期血漿にも適用されるが、これらの治療法は3つの重要な点でイベルメクチンに客観的に劣る。

  • 1) イベルメクチンは、これら3つの治療法のうち、複数の無作為化比較試験（RCT）と、統計的に有意であることを示すRCTのメタアナリシスが行われている唯一の治療法である。
    • a. 死亡率の大幅な減少
    • b. 入院期間の短縮
    • c. 暴露前後の予防研究において、感染率の大幅な低下
    • d. 臨床的回復までの時間の短縮
    • e. ウイルスクリアランスまでの時間の短縮
  • 2) イベルメクチンは、これら3つの治療法のうち、世界的に入手可能で、低コストで、経口投与が可能で、特別な輸送や取り扱いを必要とせず、ほぼすべての臨床状況で安全に使用できる唯一の治療法である。
  • 3) イベルメクチンは、これら3つの治療法の中で唯一、感染予防だけでなく早期の外来治療にも広く使用できる治療法である。

NIH エビデンスベースの概要説明

「いくつかの臨床研究では、イベルメクチン使用後の疾患の有益性や悪化は認められなかったが、他の臨床研究では、COVID-19に起因する疾患症状の消失までの時間が短く、炎症性マーカーの減少が大きく、ウイルスクリアランスまでの時間が短く、イベルメクチンを投与された患者では、コンパレータ薬やプラセボを投与された患者よりも死亡率が低くなったと報告されている。」
FLCCCの回答

我々は、イベルメクチン使用による疾患悪化の臨床的証拠があることを示唆することに強く異議を唱える。最初の3つのオープンラベルRCT（参考文献11-13）では、治療期間が短い（1-2日）場合と、治療を5日に延長した場合の早期のウイルスクリアランスでは有益性は認められなかった。Soto-Becerraらによる観察研究（参考文献14）だけが、潜在的な害についての矛盾した知見を報告している。この研究は、薬局のデータベース分析から成り、ヒドロキシクロロキン、アジスロマイシン、またはイベルメクチン（投与量と期間は報告されていない）のいずれかを投与された患者群と支持療法のみを受けた患者群を比較することを試みた。各治療群では、対照群では何も起こらなかったのに対し、多数の早期死亡が発生したことから、より病状が悪化し、死期が迫っている患者が何らかの「実験的治療」を受けていたことが明らかになった。もしこのような質とデザインの研究が、何らかの形でイベルメクチンの有益性を結論付けていたとしたら、エビデンスに基づいた科学者や臨床家として、私たちはその研究を偏ったもの、あるいは解釈力に限界があるものとして真っ先に却下するであろう。

NIH治療ガイドラインパネル　既存エビデンスベースの「研究の限界」リストは以下の通り

NIH 研究の限界 #1: 「ほとんどの試験のサンプルサイズが小さかった」
FLCCCの回答
  1. イベルメクチンに関する試験は「小規模」ではなく、我々が定義する100人以下の患者数（治療による死亡率の改善を確信を持って検出するために必要な数）であった。COVID-19のイベルメクチンの17のRCTのうち、10のRCTは100人以上、5のRCTは50人以上の患者が含まれていた。
  2. RCTのメタアナリシスは、治療効果の最も確実な推定値を提供するものであり、単一の、たとえ大規模な試験であっても、それをはるかに上回るものである。私たちがNIHのパネルに発表したとき（私たちはWHOの専門家コンサルタントであるAndrew Hill博士と一緒に発表した)17のRCTと2,100人以上の患者を含むメタアナリシスの結果が提供された。
  3. 17のRCTのうち14試験では、様々な重要なアウトカムにおいて統計学的に有意な有益性が報告されている。1つの試験に何千人もの患者が含まれていないのは事実であるが、このような規模の試験を行うには、大手製薬会社、NIH、または十分な資金力のある学術医療センターのいずれかが必要であることも事実である。そのような試験はまだ行われていない。
NIH　研究の限界#2：「様々な用量とスケジュールのイベルメクチンが使用された」
FLCCCの回答

FLCCCの回答：我々はこれを「研究の限界」とすることを強く拒否する。様々な治療レジメンで構成されるエビデンスベースは、最適な治療戦略を特定することを可能にする。ユニテイドとW.H.O.のために編集されたヒル博士のデータは、様々な投与量を用いて単日投与と複数日投与を比較しており、安全性と有効性の両方をより徹底的に評価することを可能にしている。さらに、これらのデータは、用量反応関係を示しており、イベルメクチンと同様に、それが存在する場合には、あらゆる治療法のための科学的支持のもう一つの柱を提供している。これらのデータは、これらのレジメンがウイルス負荷、ウイルスクリアランスまでの時間、臨床的回復までの時間、入院期間に最も大きな影響を与えることを示したことから、私たちは複数日治療プロトコルを開発することができた。RECOVERY試験の後に世界的にコルチコステロイドの単一低用量レジメンが採用されたことで証明されているように、単一の有効性の試験だけが指針となっている場合、患者の転帰はほぼ確実に最適ではないと考えられる。

NIH　研究の限界#3: 「ランダム化比較試験の中には、参加者も研究者も治療群を盲検化していないオープンラベル試験もある」
FLCCCの回答

オープンラベル試験は「主観的」なエンドポイントを測定する際にバイアスがかかる可能性があるが、ほとんどの試験ではウイルス負荷、ウイルスクリアランス、死亡を含む複数の客観的エンドポイントが使用されていた。12件の研究およびメタアナリシスでは、客観的エンドポイント間で統計学的に有意な有益性が報告されている。

NIH　研究の限界#4：「イベルメクチンまたは比較対照薬に加えて、患者は様々な併用薬（例：ドキシサイクリン、ヒドロキシクロロキン、アジスロマイシン、亜鉛、コルチコステロイド）を投与されており、イベルメクチンの真の有効性または安全性の評価を混乱させていた。
FLCCCの回答

この批判の妥当性には同意できない。無作為化比較試験の定義では、患者は対照群／プラセボ群と比較して治験薬を投与された群に無作為に割り付けられ、他のすべての要素は交絡変数の影響を否定するために等しくなっている。治療群と対照群の患者が、致命的な可能性のある疾患に対して他の治療的介入を受けなかった場合、倫理に反することになる。本質的には、これらの試験は地域の標準治療（SOC）と標準治療+治験薬（イベルメクチン）を比較したものである。多くのRCTでは、SOC+ヒドロキシクロロキンとSOC+イベルメクチンを比較して、直接ヘッド・トゥ・ヘッドの評価が行われている;このような試験デザインにより、それぞれのコンパクター薬の有効性を評価することができる;このような試験デザインの妥当性は科学界で広く受け入れられている。

NIH　研究の限界#5：「試験参加者におけるCOVID-19の重症度は必ずしも十分に説明されていなかった」
FLCCCの回答

包括的で詳細な臨床データを求めるNIHの意向に共感する。重症度が十分に記述されていなかったのは事実であるが、患者の重症度がイベルメクチンの有効性について臨床的に有効な意見を形成するために十分に定義された試験が十分に提示されている。さらに、イベルメクチンが予防に有効であることを一貫して示している多くの試験の中で、重症度の懸念は実用的な意味を持たない。現時点では、イベルメクチンは事実上すべての病期と重症度において有意な効果があることがデータから示唆されている。

NIH　研究の限界#6: 「研究結果の指標が必ずしも明確に定義されていなかった」
FLCCCの回答

これは事実であるが、明確に定義されていたり（ウイルス負荷、ウイルスクリアランスまでの時間)定義を必要としない多くの「客観的な」エンドポイント（例：死亡）を無視している。

NIH　研究の限界#7: 「薬物動態学的および薬力学的研究では、ヒトでの使用が承認されているものよりも最大100倍高いイベルメクチン用量が必要であることが示唆されている。」
FLCCCの回答

我々は、NIH COVID-19 Treatmentでの発表の際に、この誤った推論を説明しようとした。Calyらによる元の研究は、Vero（サルの腎臓）細胞を用いた試験管内試験試験で、IC50は約2uMと報告されている。この研究では、イベルメクチンの抗ウイルス特性が確認され、基礎となるメカニズム（インポーチン経路）が探索されたが、IC50は生体内試験での投与レジメンを決定するための大まかな出発点に過ぎない。試験管内試験のIC50濃度が実際の投与量に正確に対応していない理由は数多くある。重要なことは、Vero腎細胞モデルでは、ヒト宿主の免疫反応の影響が除外されていることである。さらに、イベルメクチンへの細胞の短期曝露は、患者で起こるような長期曝露と反復投与とは比較にならない。さらに、イベルメクチンは、血清レベルの3倍から 10倍の濃度で肺組織に蓄積する。これは最近、CalyとWagstaffが肺胞細胞を用いて上記の実験を繰り返し、IC50が0.41 uM（105 ug/g）であったときに示された。それは、単一の200ug/kgの用量では、肺の濃度は、空腹状態で約180 ug/gと約450 ug/gの食事と一緒に服用した場合に注意する必要がある。これらの肺組織レベルは、はるかに肺胞細胞のIC50を超えている。しかし、私たちの最終的な理解に重要な、これらは後で並べ替えられる研究の詳細である。今のところ、イベルメクチンの生体内試験での有用性に関する何千もの臨床および疫学的観察が、いくつかの限られた試験管内試験研究によって提起された懸念よりも先に（ずっと前に）行われなければならない。

結論

結論として、医学史上最も安全で低コストで広く入手可能な薬剤の一つであるイベルメクチンを支持して勧告を行うことを躊躇したパネルの姿勢には失望した。終了間近の RCT の結果を綿密にモニタリングするという取り組みに感謝する一方で、COVID-19 による症例数、入院数、死亡数が増加し、制御不能に陥っている状況下で、このような慎重さを説明するのに苦労している。このような慎重なアプローチは、パンデミック中にFDA（アメリカ食品医薬局）の緊急使用許可を得て導入された治療薬のどれもが、患者中心の転帰に信頼できる、あるいは意味のある影響を示していないという事実と一部関連しているかもしれない。イベルメクチンを支持する証拠は急速に増加しており、現在では約32の対照試験が含まれており、そのうち20のRCTがウイルスクリアランスまでの時間に統計学的に有意な影響を示すものである。世界中の多数のグループがこれらの試験の同様のメタアナリシスを行い、イベルメクチンはCOVID-19に対する非常に有効な治療法であると結論づけており、その使用のために広く採用されるべきであると結論づけている。

地域社会でCOVID-19の罹患率と死亡率が持続的に増加している状況下で、イベルメクチンのような安全で低コストの医薬品を推奨することの社会的利益に対するリスクを慎重に考慮した判断が必要である。パネルの意見が他の専門家によるメタアナリシスと異なるのはなぜか。さらに、なぜパネルの見解が、現在、我々の原稿とその結論を出版に向けて受け入れている専門家ピアレビュアー（うち2人はFDA（アメリカ食品医薬局）の職員だと聞いている）とは異なるのであろうか？

患者会のHersenletsel.nlの言葉を借りれば、わが国では毎日4,000人の患者が死亡しているのに、「完璧なエビデンスが得られるのを待つ」というのは、もはや通用しない。イベルメクチンの安全性と可能性を、増え続けるウイルスの影響と照らし合わせるならば、今こそこの治療法の採用をより強く支持すべき時である。患者には待っている時間はなく、社会の医療提供者である私たちにもその時間はない。私たちはパネルに対し、現在の勧告の強さを速やかに再検討し再考することを強く求める。

誠意を込めて

フロントライン COVID-19 クリティカルケア・アライアンス
  • ピエール・コーリー医学博士
  • ポール・E・マリク、MD
  • ウンベルト・メドゥーリ、MD
  • ジョセフ・ヴァロン、MD
  • ホセ・イグレシアス、DO
  • キース・バーコウィッツ、MD
  • ハワード・コーンフェルド、MD
  • フレッド・ワグシュール、MD
  • スコット・ミッチェル、MBChB
  • アイヴィンド・ヴィンイェヴォル、MD