抗腫瘍効果を高めるフェンベンダゾール：症例シリーズ

Fenbendazole Enhancing Anti-Tumor Effect: A Case Series

https://www.scitechnol.com/peer-review/fenbendazole-enhancing-antitumor-effect-a-case-series-2Kms.php

フェンベンダゾールは癌を治すことができるのか？

ある癌専門誌に掲載された症例シリーズによると、答えは「イエス」である。

この症例報告では、かなり深刻な状態にあった3人の癌患者が取り上げられている。しかし、フェンベンダゾールを服用したところ、全員が完全寛解を経験した。… https://t.co/5UnezDW37J

— Alzhacker ᨒ zomia (@Alzhacker) November 30, 2024

症例報告、Clin Oncol Case Rep Vol: 4 Issue: 2

ライアン・S・チャン1*、アリ・B・サイード2、ジョナサン・L・ライト3、ブルース・モンゴメリー3、サンディ・スリニヴァス4

*責任著者：ライアン・チャン

医学部 スタンフォード大学医療センター スタンフォード

受理日：2020年10月27日 受理日：2021年1月15日 公開日：2021年2月10日

引用：Chiang RS, Syed AB, Wright JL, Montgomery B, Srinivas S (2021) 抗腫瘍効果を高めるフェンベンダゾール：症例シリーズ。 臨床腫瘍症例報告 4:2

要約

背景： フェンベンダゾール（FBZ）は安価で入手が容易な抗寄生虫薬であり、獣医学では一般的に使用されている。 FBZは、抗腫瘍性のビンカアルカロイドと類似のメカニズムで微小管を不安定化させるベンズイミダゾール系薬剤に属する。 文献では報告例はないが、ウェブサイトのブログには、さまざまな癌の治療に有効であると賞賛する複数の逸話が掲載されている。

症例提示：ここでは、単独または補助化学療法剤としてFBZ療法を受けた後に完全寛解を示した、さまざまな性尿路悪性腫瘍患者3人の症例を提示する。2人の患者は、FBZ療法を開始する前に複数の治療を行っていたにもかかわらず、転移性疾患が進行していた。FBZによる副作用は報告されていない。

結論：FBZは、潜在的に安全かつ有効な抗悪性腫瘍薬であり、泌尿生殖器悪性腫瘍の治療におけるヒトへの転用が可能なようである。化学療法の選択肢としてのFBZの役割を明確にするには、さらなる研究が必要である。

キーワード： フェンベンダゾール；動物用医薬品；抗寄生虫薬；薬の転用；免疫療法；泌尿生殖器悪性腫瘍；腎細胞癌；尿路上皮癌

はじめに

近年、様々な癌に苦しむ患者に対して、単剤または化学療法の補助療法として、フェンベンダゾール（FBZ）の使用が人気を集めている。FBZは安価な駆虫薬で、獣医学の現場では一般的に使用されており、ペットショップや商用ウェブサイト以外でも容易に入手できる。しかし、転移性癌の治療に有効であるという複数の逸話や報道機関の報道があるにもかかわらず、FBZを潜在的な抗腫瘍剤として使用する臨床文献は存在しない。既存の科学的研究は主に動物モデルを使用して作用機序を研究している[1-3]。ここでは、FBZを単独で、または標準療法と併用して使用した際に、複数の治療ライン後に進行した2人の患者を含む、完全寛解を達成した3人の患者について述べる。

症例提示

症例1

63歳の白人男性が、側腹部痛、急速な体重減少、一過性の発熱を訴えて来院した。腹部CT（コンピュータ断層撮影）で、3cm大の左下極の腎実質性腫瘤が認められた。開腹部分腎切除術を行い、病理検査でpT1aの高悪性度透明細胞型腎細胞癌（RCC）と診断された。数ヵ月後、持続する左脇腹の痛みを訴え、5.2cmの左腎腫瘤が発見された。 細針吸引（FNA）生検により、再び明細胞型腎細胞癌であることが判明し、パゾパニブ800mgの投与が開始された。 経過観察のためのCTスキャンで、新たに1.4cmの膵頭部/膵体部の病変、持続する左腎腫瘤、およびS状結腸炎の兆候が発見された。疾患の進行と耐え難い副作用が懸念されたため、パゾパニブは中止され、カボザンチニブが開始された。 間隔を空けた磁気共鳴画像法（MRI）では、再発した左腎腫瘍の大きさは安定しており、2.9cmの膵頭部病変は軽度に縮小し、1.2cmの膵体尾部病変は安定しており、1.1cmの右後腸骨骨病変が新たに確認された。 耐え難い副作用が持続したため、最終的にカボザンチニブは中止された。中止から1ヵ月後、再検査のMRIでは、再発した左腎腫瘤の増大、2.3cmの膵頭病変の軽度縮小、1.4cmの膵体部病変の安定、1.1cmの右後腸骨骨病変の不変が認められた。ニボルマブによる第3の治療が開始され、重度の発疹と大腸炎が発症したため、1ヵ月間に合計3回（240mg×3）の治療しか受けられなかった。ステロイド治療により大腸炎は治まった。その間、頭頸部がんを患う友人の勧めで、FBZを1日3回、週3回の代替療法も開始した。MRI検査の間隔を空けて行ったところ、以前指摘されていた左腎臓の腫瘤がほぼ完全に消失し、膵頭部/体部および右後腸骨棘の病変も縮小していることがわかった（図1）。過去10か月にわたる連続画像診断では、再発や転移の兆候は認められなかった。 彼はFBZの服用を継続しており、副作用は報告されていない。

臨床腫瘍学・腎臓腫瘍

図1：ニボルマブとFBZ療法（1gを週3回、数か月間）の合計3回の投与開始後に、持続していた左腎臓腫瘍（左の画像）がほぼ完全に消失した（右の画像）。

症例2

72歳の白人男性が、増悪する下部尿路症状と尿道病変を訴えて来院した。尿道のpT2高悪性度尿路上皮がん（扁平上皮分化を伴う）が病理検査で確認され、遠位部尿道切除術を受けた。4年後、患者は左肺門部の5.5cm×4.0cmの腫瘤と左上葉の1.5cm×1.4cmの結節、および複数の異常な縦隔リンパ節（最大径1.8cm×0.9cm）を伴う咳を発症し、PET-CTではすべてが陽性であった。 脳MRIでは右後頭葉への転移が認められた。 気管支鏡検査と生検により、扁平上皮癌が明らかになった。彼の症状は最も肺原発に一致していると考えられ、患者はガンマナイフ放射線療法とカルボプラチン、パクリタキセル、ペムブロリズマブによる治療を受けた。その後の生検と気管支鏡検査による病変のシーケンス解析により、PIK3CA、RB1、CCND1、CDKN2Aの変異が共有されていることが示され、肺疾患が尿道原発の転移であることが明らかになった。患者はペムブロリズマブ維持療法中に進行性の後腹膜疾患を発症し、4か月間にわたって6サイクルのゲムシタビンおよびシスプラチンによる治療を受け、ほぼ完全寛解に至った。しかし、その後のCT画像検査では、大動脈鎖骨リンパ節が1.2cm×1.0cmから1.5cm×1.5cmに増大していることが示された。治療は開始されず、その後のスキャンでは、他の部位での進行の兆候は認められず、2.0 cm × 1.5 cm へのさらなる増大が示された（図2）。患者は、さらなる全身療法を開始する前に、より深刻な病状の進行を待つ間、FBZ 1グラムを週3日経口摂取する補完療法、ビタミンE 800mgを毎日摂取する療法、クルクミン 600mgを毎日摂取する療法、およびCBDオイル療法を選択した。過去9か月間の連続CTスキャンでは、0.5cm×0.5cmへの進行性の縮小が示され、X線画像上では完全な反応が認められた。

臨床腫瘍学におけるX線画像上の反応

図2：FBZ療法1gを週3回投与する代替療法を開始後、2.0cm×1.5cmの大動脈弓リンパ節（左の画像）のX線画像上での反応がほぼ完全となった（右の画像）。

症例3

63歳の白人女性が、増悪する下部尿路症状と血尿を訴えて来院した。CT画像診断により、7.5cmの右側膀胱腫瘤が認められ、右骨盤側壁への浸潤と経皮的腎瘻術を必要とする右側水腎症が認められた。臨床的T4腫瘍と一致する転移性疾患の証拠は認められなかった。経尿道的前立腺切除術（TURBT）により、85%が扁平上皮、2%が肉腫様組織構造の尿路上皮癌であることが病理検査で確認された、大きな壊死性腫瘤が認められた。彼女は、4ヶ月間にわたって6サイクルのメトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シスプラチン（AMVAC）療法と、毎週3回のFBZ 1グラムの同時併用療法を受けた。 追跡CTでは、右下部膀胱壁に最小限の残存肥厚が認められたものの、疾患の兆候は認められなかった（図3）。 彼女は膀胱摘除術を拒否し、現在も経過観察中であるが、進行の兆候は認められていない。

臨床腫瘍学膀胱腫瘤

図3：TURBT、加速メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シスプラチン（AMVAC）による治療と、FBZ 1 gm 週3回の同時投与（右の画像）後の、7.5 cmの右側膀胱腫瘤の消失（左の画像）。

考察

要約すると、異なる原発性性尿路腫瘍の患者3人がFBZ療法を受けて完全寛解を示した。これは、抗腫瘍剤としてのFBZの有効性に関する疑問を提起し、さらなる調査の価値があることを示している。我々の知る限り、同様の症例シリーズは報告されていない。

FBZは、総称してベンズイミダゾール類と呼ばれる微小管不安定化剤の一種である。微小管重合を阻害して有糸分裂を停止させ、アポトーシスを促進する能力は、ビンカアルカロイドと共通する特徴である。FBZの抗腫瘍特性のメカニズムとして提案されているものには、プロテアソーム活性の阻害、p53の活性化、チューブリンの崩壊による細胞毒性、および癌細胞の生存に不可欠な解糖酵素のダウンレギュレーションなどがある[1,4]。アルベンダゾールなどの他のベンズイミダゾール系化合物は、VEGFの発現と解糖の特定の側面にとって重要なHIF-1-α経路に影響を与えることで抗腫瘍特性を持つ[5]。この種の薬が機能する多様なメカニズムは、がん細胞の生存の複数の経路を標的にすることで、耐性のあるがん細胞株の増殖を制限するのに役立つ可能性がある。

FBZは、さまざまな動物種の寄生虫駆除薬として安全に使用されており、ヒトの悪性腫瘍の治療にも転用できる可能性がある。すでにいくつかのベンズイミダゾール系化合物が、ヒトへの転用に有望であることが示されている。その一例がパールベンダゾールであり、膵臓がん患者に対するゲムシタビンの補助療法として有効である可能性が示されている[6]。メベンダゾールは症例報告において、転移性副腎皮質がんおよび転移性結腸がん患者において、副作用がほとんどなく有効であることが示されている [7,8]。 メベンダゾールおよびフルベンダゾールは、動物実験において、多形性膠芽腫および血液悪性腫瘍に対してそれぞれ有効であることが示されている [9,10]。高い忍容性と幅広い悪性腫瘍への適用可能性を示す証拠があることから、FBZおよび他のベンズイミダゾール系化合物を安全な化学療法の選択肢としてさらに調査する必要がある。

過去の研究では、mRCCの第3選択薬としてニボルマブなどの免疫チェックポイント阻害剤に対するがん反応が示されている [11]。 治療期間はしばしばかなり長く、第3選択治療では6か月の治療期間で全奏効率が24％であった。mRCC患者の最初の症例は、FBZを使用せずにニボルマブ単剤で著効を達成した可能性もある。しかし、免疫チェックポイント阻害剤による治療開始からわずか1ヵ月で完全な放射線学的奏効が得られたことを考えると、寛解を誘導する上でFBZが重要な役割を果たした可能性も高い。このことは、免疫チェックポイント阻害剤による治療を追加することなく、FBZのみで約1年間にわたって持続的な寛解状態が維持されているという事実によって裏付けられる。

結論

FBZの抗腫瘍特性に関する研究は、発表された研究論文が少なく、データも限られている。他のベンズイミダゾール系薬剤については、より広範な研究が行われており、その知見は今後のFBZ研究の指針となり、単剤療法または併用療法のいずれにおいても、この薬剤クラスの有効性を評価する上で役立つ。FBZの潜在的な有益性と限定的な毒性プロファイルを考慮すると、進行性泌尿生殖器悪性腫瘍患者、さらにはその他の悪性腫瘍患者にも適応を拡大し、この薬が有益となり得る臨床的状況を評価するためのさらなる研究が正当化される。

参考文献

1. Dogra N, Kumar A, Mukhopadhyay T (2018) Fenbendazole acts as a moderate microtubule destabilizing agent and causes cancer cell death by modulating multiple cellular pathways.Sci Rep 8: 11926.
2. Gao P, Dang CV, Watson J (2008) Unexpected antitumorigenic effect of fenbendazole when combined with supplementary vitamins.J Am Assoc Lab Anim Sci 47: 37-40.
3. Duan Q, Liu Y, Rockwell S (2013) Fenbendazole as a potential anticancer drug.Anticancer Res 33: 355-362.
4. Dogra N, Mukhopadhyay T (2012) Impairment of the ubiquitin-proteasome pathway by methyl N-(6-phenylsulfanyl-1H-benzimidazol-2-yl) carbamate leads to a potent cytotoxic effect in tumor cells: A novel antiproliferative agent with a potential therapeutic implication.J Biol Chem 287: 30625-30640.
5. Zhou F, Du J, Wang J (2017) Albendazole inhibits HIF-1α-dependent glycolysis and VEGF expression in non-small cell lung cancer cells.Mol Cell Biochem 428: 171-178.
6. Florio R, Veschi S, di Giacomo V, Pagotto S, Carradori S, et al (2019) The benzimidazole-based anthelmintic parbendazole: A repurposed drug candidate that synergizes with gemcitabine in pancreatic cancer.Cancers (Basel) 11: 2042.
7. Dobrosotskaya IY, Hammer GD, Schteingart DE, Maturen KE, Worden FP (2011) Mebendazole monotherapy and long-term disease control in metastatic adrenocortical carcinoma.Endocr Pract 17: e59-e62.
8. Nygren P, Larsson R (2014) Drug repositioning from bench to bedside: Tumour remission by the antihelmintic drug mebendazole in refractory metastatic colon cancer.Acta Oncol 53: 427-428.
9. Bai RY, Staedtke V, Aprhys CM, Gallia GL, Riggins GJ (2011) Antiparasitic mebendazole shows survival benefit in 2 preclinical models of glioblastoma multiforme.Neuro Oncol 13: 974-982.
10. Spagnuolo PA, Hu J, Hurren R, Xiaoming W, Gronda M, et al. (2010) The antihelmintic flubendazole inhibits microtubule function through a mechanism distinct from Vinca alkaloids and displays preclinical activity in leukemia and myeloma.Blood 115: 4824-4833.
11. Yip SM, Wells C, Moreira R, Wong A, Srinivas S, et al. (2018) Checkpoint inhibitors in patients with metastatic renal cell carcinoma: Results from the international metastatic renal cell carcinoma database consortium.Cancer 124: 3677-3683.