特集BMJ調査 FDAによる臨床試験の監視は「極めて不十分」と専門家らが指摘
FDA oversight of clinical trials is “grossly inadequate,” say experts

強調オフ

ワクチン- 製薬会社、CDC、FDA、DoD医療・製薬会社の不正・腐敗

サイトのご利用には利用規約への同意が必要です

www.bmj.com/content/379/bmj.o2628

BMJ 2022;379

doi:doi.org/10.1136/bmj.o2628(Published 16 November 2022)Cite this as:BMJ2022;379:o2628

2022年11月16日

  1. マリアンヌ・デマシ(調査報道ジャーナリスト)

COVID-19ワクチンと医薬品は「ワープスピード」で開発されたが、今、専門家たちは、米国食品医薬品局が検査した臨床試験施設が少なすぎることを懸念している。マリアンヌ・デマシーがレポートする。

2020年9月25日、米国食品医薬品局(FDA)は、ファイザー社のCOVID-19 mRNAワクチンの臨床試験を行うために雇われたテキサス州の会社Ventavia Research Groupで働いていたBrook Jacksonによる苦情を受理した。地域ディレクターであるジャクソンは、自分が監督していた3つの試験施設で問題を目撃し、データの改ざん、盲検化されていない患者、有害事象のフォローアップが遅い不十分なワクチン接種者などのさまざまな問題について、FDA査察官に苦情を申し立てた。「私は、FDAがすべてを取り仕切ってくれると思っていた。私が報告したことは、とても重要なことだった」と、ジャクソンはBMJ誌に語った。しかし、FDAは問題の試験場を査察することはなかった。

この監督不行き届きは、決して孤立したケースではないことが、The BMJ誌の取材で分かった。規制当局の文書によれば、mRNAワクチンの認可前にFDAの検査を受けたのは、ファイザー社の試験施設153カ所のうち9カ所だけであったことが判明している1。同様に、モデルナ社の試験施設99カ所のうち10カ所2、レムデシビル社の試験施設73カ所のうち5カ所3しか検査を受けていない。

現在、FDAの臨床試験に対する監視は「極めて不十分」であると専門家は批判している。この問題は、COVID-19以前からあったが、検査の不足だけでなく、違反が判明したときに一般市民や科学雑誌に通知しないことも含まれており、事実上、科学的不正行為を医学界の権威から遠ざけていると言うのである。

2007年から2011年にかけてFDAの医療審査官を務め、その後2019年から21年にかけてFDA長官の上級顧問に就任した薬剤師・薬学者のデビッド・ゴートラーは、臨床試験施設の検査で発覚した違反について率直に話さないことで「公衆衛生を脅かしている」と指摘する。

現在、ワシントンDCのシンクタンクEthics and Public Policy Centerのフェローであるゴートラー氏は、「透明性とデータの共有が不十分なため、医師や他の医学者が独自にデータを確認し、包括的にリスクとベネフィットを評価することができない」と続ける。

パンデミック時に一時停止

パンデミック規制のピークである2020年3月から7月にかけて、FDAは実地検査を一時停止し、「ミッションクリティカル」な検査のみが実施された。しかしゴートラーは、特にCOVID-19製品がワープスピードで開発され、何百万人もの人々を対象としていたため、この時期こそFDAは監視を縮小するのではなく、強化すべきだったと述べている。「製薬会社は社員の安全を守るために適切な措置をとったが、これこそFDAができることであり、すべきことだった」とゴートラー氏は言う。

FDAの犯罪捜査局の元スタッフも、ファイザーのmRNAワクチン試験におけるデータの改ざんに関するジャクソンの訴えに、FDAが十分に取り組まなかったことを懸念していた。3月20、21日付の電子メールで、彼らはこう書いている。「FDAで働いていた経験から、FDAが見て見ぬふりをしたことは、多くの理由から驚くべきことだと思う。彼らはおそらく、数え切れないほどの人命の損失を犠牲にして、(いずれは承認されるとわかっていた)ワクチンを保留にしたことで間違いなく受けるであろう批判を恐れたのだろう」と書いている。

この元FDA職員は、秘密保持契約にサインしており、取材要請には応じなかったが、次のように書いた。「私がここで言いたいのは、規制当局は国民を守るのではなく、加担していたということだ。当時は、異常な状況下で正しいと思われることをやっていたかもしれない。しかし、今、彼らはすぐに説明しなければならないかもしれない」

FDAはThe BMJに対し、臨床試験の監督に真剣に取り組んでおり、渡航制限に適応し、遠隔規制評価に関するガイダンス案4を公表したと述べた。このガイダンスでは、ライブストリーミングやビデオ会議を利用した仮想検査や、遠隔地での記録閲覧の依頼について説明している。

FDAの検査員の資格を持つゴートラー氏は、この提案に一笑に付した。「遠隔検査なんてできるわけがない。遠隔操作で逮捕すると言っているようなものだ。現場に行って、清潔さ、整理整頓、スタッフの連携、さらには身振り手振りまで、あらゆるニュアンスを確認しなければならない。パンデミック時には、FDAはその気になれば防護服を着た検査官を送り込むこともできたはずで、現場に行かないことの言い訳にはならない」

歴史的な監督不行き届き

FDAは、臨床試験施設の監督を十分に行えなかった長い歴史がある。保健福祉省の監察総監室による2007年の報告書では 2000年から2005年の間にFDAが監査した臨床試験施設は全米の1%未満であり5、運営中の臨床試験施設のデータベースを持っていなかったことから、FDAを強く批判している。6この報告を受けて、FDAは専門のタスクフォースを設置し、「臨床試験の実施を改善し、臨床試験に参加する人々の保護を強化するために、さらに新しい規制とガイダンスを策定した」と述べている。BMJはこのタスクフォースのメンバーにインタビューを申し込んだが、FDAは私たちの要求を拒否した。

2015年、ニューヨーク大学のチャールズ・サイフ教授(ジャーナリズム)は、FDAの検査で好ましくない行為の重大な証拠が見つかった1998年から2013年の間に公表された臨床試験の分析を行った。7 合計57の公表された臨床試験に、1つ以上の問題の重大な証拠があった。39%に改ざんまたは虚偽の情報の提出、25%に有害事象報告に関する問題、74%にプロトコル違反、61%に不適切または不正確な記録管理、53%に患者の安全を守れなかった、または監督やインフォームドコンセントに問題があったということだ。さらに、重大な違反が見つかった試験のうち、研究誌の発表で言及されたのはわずか4%だった。

2020Scienceの調査では 2008年から2019年にかけてのFDAの臨床研究規制の執行を分析し、FDAはしばしば軽率で、動きが遅く、秘密主義的であると結論付けている。それによると、FDAが制裁を加えることはほとんどなく、研究者に法律違反について正式に警告しても、問題が改善されることを確認することをしばしば怠っていたという。8

監察官室の報告から15年が経過したが、FDAはいまだに米国内外でどれだけの臨床試験施設が運営されているのか記録していない。同局はThe BMJに対し、審査のために提出された治験施設の年次リストを作成するのは「資源が必要」であるため、行っていないことを明らかにした。

「容認できない」とゴートラー氏は言う。「すべてのスポンサーや申請者に、国内外すべての臨床試験施設のリストを提出するよう求める包括的な通信を送るだけでよい。また、FDAはこれらの施設の名称、検査日、編集されていない所見を、どこかに埋もれて見つけることがほとんど不可能な状態ではなく、ウェブサイトに明確に掲載すべきだ」と述べた。彼は、当局が数十年前に政策を実施すべきだったと考えている「一般市民は、FDAの規制対象製品の使用を選択する前に、あらゆる違反について直ちに知る権利がある」と彼は言う。

FDAの医薬品評価資金の約65%は業界のユーザーフィーで、その見返りとして、新製品申請に対する判断の期限を義務付けている。このことが、FDAを急がせ、他の重要な活動のためのリソースを不足させる大きな原因になっていると主張する専門家もいる。9

スタッフの不足とモラルの低下

歴史的に、FDAはそのニーズを満たすのに十分な医療スタッフの採用と維持に課題を抱えてきた。2022年1月に発表された政府説明責任局の報告書によると2007年のFDAの主要科学分野の職員の離職率は他の政府機関の2倍であり、FDAはその使命を果たすことができない状態にあった。10 2008年に勤務していたFDAのキャリア職員の約70%は、2014年末までに退職する資格を得た。さらに、2018年には、「ミッションクリティカル」な職種の医療品担当者の給与が、同職種の民間企業の平均給与より20%以上低く、士気低下の一因となった。パンデミック時の仕事のプレッシャーから、FDAの審査員2名が自殺で亡くなったというニュースもあった。11

米国内外で数十万の臨床試験施設が稼動していると推定されるにもかかわらず、FDAはThe BMJに、新製品の承認や販売申請のためにFDAに提出されるデータの品質と完全性を保証するバイオリサーチモニタリングプログラムの検査官は89人しかいないことを明らかにした。FDAはTheBMJに対し、年間平均100人に達するよう、さらに検査官を募集していると述べている。

ノースカロライナ大学社会医学部教授のジル・フィッシャー氏は、「そのようなレベルの監視を行うには、十分なスタッフ数とは思えない」と言う「FDAは、調査現場が不正を行うのを思いとどまらせるだけの存在感を持たなければならない」と彼女は続ける。

検査結果の秘匿

時には、インフォームド・コンセントの不取得、データの改ざん、有害事象報告における違反など、好ましくない行為が発覚することがある。

FDAは査察報告書12を公表しているが、そのデータベースは包括的ではなく、また、積極的に開示されているわけでもない。また、公開されている場合でも、大幅な遡及修正が行われている場合があり、問題を特定の医薬品や臨床試験と関連づけることは困難である。「FDAの朱書きは、文書を無用の長物にしてしまう。それは滑稽なほどだ」と、現在FDAの監督と説明責任について研究しているゴートラーは言う。「公衆衛生情報はそのように編集されるべきではない」と彼は言う。

FDAは通常、公表された臨床試験に参加している施設が重大な警告を受けた場合、ジャーナルに通知したり、発見した研究不正について一般に警告を発したりすることはない。13

スペイン・マドリッドの健康研究所-ヒメネス・ディアス大学病院の医師疫学者Rafael Dal-Ré氏は、この点を問題視し14、抗凝固薬リバーロキサバンの例を挙げている。

FDAはRecord 4の試験施設を査察し、16の試験施設のうち8つの施設で重大な欠陥があることを確認した14。14違反は非常に多く、深刻であったため、FDAは薬の承認時にエビデンスの山からこの試験を除外した。しかしこの研究が2009年にLancet誌に掲載されたとき15、データの完全性の問題については全く言及されておらず、この論文は他の研究者によって1100回以上引用されている14BMJがRecord 4研究の著者にコメントを求めたところ、私たちが問い合わせるまでは、データインテグリティの問題を十分に認識していなかったと答えた人もいた。筆頭著者のAlexander Turpinは、製薬会社からさらに情報を求めていると述べている。Lancet誌はThe BMJ誌に対し、この問題を調査中であると述べた。

「研究不正行為が確認された場合、FDAは製品の安全性・有効性評価から該当するデータを拒否することがあるが、その後、これらのデータを製品表示で開示しないことがある」とDal-Réは付け加えた。

ゴートラーは、FDAがこの情報を公開しないのは不謹慎だと考えている。「不祥事はすぐに公表されるべきである。そうしないのは不誠実であり、無責任だ」と彼は言う。

これに対してFDAは、「FDAに提出されたデータのすべての出版物を常に監視しているわけではないし、ジャーナルに論文の撤回を要求する権限もない」と批判している。

改革への道

Fisherは、FDAはより良いリソースを必要としているという。「臨床試験業界は複雑なグローバル企業になっており、FDAは米国内でも起こっているすべての研究を監督する資源を持っていない。FDAは検査を実施するための資金と人員を確保する必要がある。少なくとも、苦情や懸念が提出された場合には、FDAは施設を検査する必要がある」と彼女は言う。

しかし、ゴートラーは、FDAがリソース不足であることには同意していない。2021年の総予算が61億ドルであることから、彼は、公衆衛生の向上に関心を持つ従業員が、よりスリムで効率的な機関になる必要があると提案している。「要するに、FDAには18000人以上のフルタイム職員がいて、他の医薬品規制機関よりも圧倒的に多いので、誰でも再教育や再編成をして、検査強化の必要性に取り組めたはずだ」と彼は言う。「予算の半分、約30億ドルは裁量であり、請負業者や退職者を雇ったり、既存の従業員を再利用することもできたはずである。しかし、そうしなかった。FDAは、パンデミックの間、ただあくびをしながら過ごしていた。機関全体が壊れている」

「隠せ」と言われているような気がした」FDAによる抗生物質「ケテック」の承認について

2004年、FDAはサノフィ・アベンティスの新しい抗生物質ケテック(テリスロマイシン)を市中肺炎の外来治療薬として承認した。それ以来、数百の重篤な肝障害の報告例と数十の死亡例があり、2度の議会公聴会を引き起こし、FDAのプロセス改革につながった。2007年、FDAはKetekのラベルに警告を追加し、細菌性肺炎を除くすべての適応症を廃止した。

David Rossは、FDAの医薬品評価研究センターで10年間勤務し 2001年にケテックに関する最初の安全性審査を主導したFDAの医学審査官である。現在、ジョージ・ワシントン大学医学部保健学科准教授であるロスは、最初の審査で、ケテックのリスクとして肝臓障害やその他の重篤な有害事象を挙げ、呼吸器感染症で年間数百万件の抗生物質の処方があることを考慮し、懸念すべきものであることを明らかにした。16

2001年、FDAはサノフィ・アベンティス社に対して、さらなる安全性データを収集するよう勧告した。サノフィ・アベンティス社は、わずか5カ月で24000人の患者の安全性に関する研究である3014試験を実施した。FDAの限られたリソースでは、当初1,800施設のうち1施設しか検査することができなかった。

そこで、FDAは登録数の多い施設を検査することにした。そこで問題が見つからなければ、他の施設はすべてクリーンと見なされるからだ。「FDAの検査官は、ほとんど即座にあからさまな不正の証拠を発見した。例えば、クリニックが閉まっているはずの時間帯に患者が登録されていた」とロス氏は言う。

この検査官は、FDAの犯罪捜査局に調査結果を報告し、その後、他の高登録施設でも深刻なプロトコル違反が見つかった。最終的に、この施設調査員は詐欺行為を認め、57カ月の実刑判決を受けた。

2003年に開催されたFDAの抗感染症諮問委員会の公開会議では、3014試験のデータが、最初の試験実施施設で見つかった多数の違反とデータの整合性の問題を開示することなく委員会に提示され、それが刑事捜査の発端となった。当時、Rossの上司であったJanice Sorethは、委員会を欺く意図はなく、進行中の犯罪調査を損なわないために違反は開示されなかったと以前に述べている17。17しかし、ロスは愕然としたという。「諮問委員会から隠し事をしろと言われているような気がした」

委員会は、このような問題点があることを知らずに、11対1の割合でケテックの承認を推奨する票を投じた。FDAは2004年4月1日にこの薬剤を承認した。FDAの覚書では、データの整合性に問題があるため、3014試験を承認の根拠とすることは「困難」であり、代わりに標準的な医薬品審査の慣行に反する、ケテックのリスク・ベネフィットプロファイル全体の理解のために自発的有害事象報告を使用すると述べられている。18ケテックに関連する最初の肝障害による死亡例は、その7カ月後にFDAに報告された。16

この薬の承認プロセスでは、一連の出来事が展開され、それは後に2007年の米国議会の公聴会で明らかにされることになる。ロス氏は 2004年に安全性審査のフォローアップを行い、気管支炎や副鼻腔炎といった比較的軽い症状では、ケテックにはリスクが高すぎるため承認できないと結論付けたところ、ソレス氏から指導部に「もっと余裕のある」表現にするように求められたと宣誓している。彼は、署名のために改訂版をソレスに送ったが、彼女に内緒でオリジナルも電子アーカイブに入れたと公聴会で語った。Sorethは公聴会で証言せず、この疑惑を否定している。「ロス博士のレビューに変更を命じた者はいない。ロス博士の査読を変更するよう命じた者は誰もおらず、博士は自由に原案を持っていた」と彼女はThe BMJ誌に語った。「しかも、彼のレビューには、アベンティス社の最終提出物は含まれていなかった」

ロス氏は2004年のケテック承認後に同部門を離れ2006年にはFDAを退職した。「FDAは数ヶ月間何もせず、有害事象の報告が積み重なるのをただ見ているだけだった」と述べている。FDAがもっと早く行動してケテックの危険性を公表し、箱に入った警告を付けていれば、命は救えたし、救えたはずだ」と述べた。

このことについてロスかソレスか、どちらが正しいかは別として、ケテック論争は2007年のFDA改正法につながり、審査員の仕事は「一度確定したものを経営陣や審査員が変更してはならない」と明記された。

FDAはThe BMJの問い合わせに対し、回答を拒否した。サノフィ社の広報担当者は、同社は当時の調査をすべて遵守しており、もうケテックを販売していないと述べた。

この記事が役に立ったら「いいね」をお願いします。
いいね記事一覧はこちら

備考:機械翻訳に伴う誤訳・文章省略があります。
下線、太字強調、改行、注釈や画像の挿入、代替リンク共有などの編集を行っています。
使用翻訳ソフト:DeepL,ChatGPT /文字起こしソフト:Otter 
alzhacker.com をフォロー