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Familiar dermatologic drugs as therapies for COVID-19

Familiar dermatologic drugs as therapies for COVID-19

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7756155/

オンラインでは2020年12月23日掲載

M. Ortega-Peña and R. González-Cuevasb,⁎

概要

世界中の研究者が、新型コロナウイルス019（COVID-19）の悪影響を軽減し、現在の患者の予後を改善するために必要な治療法を探している。イベルメクチン、抗アンドロゲン剤、メラトニン、抗マラリア薬のクロロキンとヒドロキシクロロキンなど、皮膚科でよく使用されるいくつかの薬剤が、有用な治療法になる可能性がある。これらの薬剤やその他の薬剤の中には議論の余地があるものもあり、科学界では精査が行われている。本稿では、前述の皮膚科領域の薬剤を簡単にレビューし、COVID-19に対する使用に関連する最新の知見について述べる。

キーワード

重症急性呼吸器症候群、コロナウイルス、抗マラリア薬、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、イベルメクチン、メラトニン

はじめに

今回の新型コロナウイルス019（COVID-19）パンデミックの原因ウイルスである重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）と近縁のRNAウイルスである。

COVID-19に関する知識は日々増えているが、その病態生理の多くの側面はまだ解明されていない。現在得られている知見に基づいて、ウイルスの複製の抑制、血液凝固の亢進、制御不能な炎症反応の3つの作用からなる治療計画が提案されている。この目的のために，決定的な治療法がない限り，抗マラリア薬（抗マラリア薬），抗寄生虫薬，抗アンドロゲン薬など，皮膚科で一般的に使用されているさまざまな薬剤の使用が提案されており，いくつかの薬剤が治療に使用されている。この総説では，これらの薬剤の歴史や作用機序，さらにはCOVID-19患者における治療の可能性について述べる（図1 ; 表1 ）。

図1　重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に対する皮膚科治療薬の作用機序

A. 抗マラリア薬（抗マラリア薬）は，アンジオテンシン変換酵素II（ACE-II）受容体の末端糖鎖形成を阻害し，SARS-CoV-2に対する親和性を低下させてウイルスの侵入を妨げる。抗マラリア薬はまた、エンドソームやエンドサイトベシクルをアルカリ化することで、エンドサイトーシスやタンパク質分解にも影響を与える。B, イベルメクチンは、インポリン（IMP）α/β1の形成を阻害し、ウイルスタンパク質の細胞核への輸送を妨げる。C, 抗アンドロゲン薬は、細胞膜のACE-II受容体と膜貫通型セリンプロテアーゼ2（TMPRSS2）の発現を低下させる。

D. メラトニン（緑の星印）は、フリーラジカル（赤い稲妻）を直接ブロックし、抗酸化酵素（AE）の発現を増加させることで、強力な抗酸化作用（ミトコンドリアや細胞核の保護作用が顕著）を発揮する。また、炎症性サイトカイン（IC）の産生を増加させる核内因子の作用を阻害することにより、抗炎症作用を有する。

表1　COVID-19に使用された薬剤。作用機序および試験での投与量

薬物	COVID-19への影響	COVID-19に対して使用された用量
抗マラリア薬	ACE-II受容体の末端グリコシル化を妨害し、SARS-CoV-2に対する親和性を低下させる。¹⁴、¹⁵、¹⁶	ヒドロキシクロロキン 400〜600 mg / dを5日間。⁸⁸
	リソソームの酸性化を妨害し、pH依存性エンドサイトーシスを妨害する。細胞のオートファジーを減少させ、抗原提示を中断することにより、免疫応答を弱める。これにより、炎症性サイトカインの産生が減少し、組織と内皮の損傷が減少し、それによって自己免疫性炎症の開始と拡大が防止される。⁷、⁸、⁹、¹⁰、¹¹、¹²、¹³、¹⁴、¹⁵、¹⁶、²¹、²²、²³	8時間ごとにヒドロキシクロロキン200mg。⁸⁹
		クロロキン 500 mgを1日2回、またはヒドロキシクロロキン 200 mg / dを10日間（治療日数は重症度に応じて5日から 20日まで変化した）。⁹⁰
		ヒドロキシクロロキン 800 mg / d（1日目)次に400 mg / d（2〜7日目）。³²
イベルメクチン	IMPα/β1（細胞質から細胞核へのウイルスタンパク質の輸送に不可欠）の形成の遮断に起因すると考えられるSARS-CoV-2に対するinvitro作用。⁴²	イベルメクチン600µg / kg / d。⁹¹
		イベルメクチン600µg / kg / dを5日間連続または
		空腹時に水を5日間連続で1200µg / kg / d。⁹²
抗アンドロゲン	TMPRSS2およびACE-IIに対する調節効果（細胞膜での発現の減少）により、SARS-CoV-2の細胞への侵入を損なう。⁴⁶、⁴⁷、⁴⁸、⁴⁹、⁵⁰	ビカルタミド150mg /日を7日間経口投与。⁵⁴デュタステリド、1日あたり0.5mg。⁹³
メラトニン	抗酸化作用、抗炎症作用、免疫調節作用のアジュバントとして使用される。⁷²	医療従事者の予防：夜間に2mgの長時間作用型メラトニンを12週間。⁸⁶
	核転写因子NF-κBをブロックし、それによって炎症性サイトカインの産生を減少させる。⁷³、⁷⁴
	フリーラジカルスカベンジャーとして直接作用し、抗酸化酵素の発現を促進し、酸化ストレスを増加させる酵素の発現を減少させることにより、酸化ストレスを減少させる。⁶⁸、⁸⁰、その抗炎症作用への抗酸化効果maycontribute。

略語

ACE-II，アンジオテンシン変換酵素II，COVID-19，コロナウイルス感染症2019，クロロキン，クロロキン，ヒドロキシクロロキン，ヒドロキシクロロキン，IMP，インポリン，NF-κB，核内因子κ-光鎖-活性化B細胞の増強因子，SARS-CoV-2，重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス，TMPRSS2，膜貫通型セリンプロテアーゼ2

抗マラリア薬

抗マラリア薬は，伝統的にマラリアの治療に用いられてきた薬剤であり，抗炎症作用，免疫調節作用，光防御作用，副腎皮質ステロイドの節約効果などから，皮膚科領域で広く用いられている。主な適応症としては、皮膚エリテマトーデス、多形日光疹、晩発性皮膚ポルフィリンなどがある。

歴史

シンチョーナは南米原産の樹木で、その樹皮には解熱作用があるとされ、先住民に利用されていた。よく知られているのは、1630年にスペインのチンチョン伯爵夫人（ペルー総督の妻）が熱病の治療に使用し、1640年にヨーロッパに紹介したという話である。しかし、研究者の中には、イエズス会の宣教師によってもっと前にヨーロッパに持ち込まれたと考える人もいる。

当時のヨーロッパではマラリアが一般的な病気で、農民や皇帝、王様の死因にもなってた。しかし、その有効性を確信し、マラリアの治療薬として使用することを推進する者もいた。しかし、その有効性を確信し、マラリア治療薬として普及させようとした人たちがいた。最も熱心な支持者の一人であるRobert Talborは、この製剤を使ってチャールズ2世とルイ14世の息子を治療した。この秘密の成分が明らかにされたのは、タルボーの死後のことである。

1820年、Pierre PelletierとJoseph Caventouは、キナノキの樹皮から活性化合物であり、初の天然抗マラリア薬であるキニーネを分離した。この製剤は、パンデミック地に赴任した兵士のマラリア予防と治療に欠かせないものであった6, 7。

1940年、第二次世界大戦中にマラリア予防に使用されたキニーネの合成誘導体であるキナクリンを投与した兵士に、全身性エリテマトーデスと関節リウマチの改善が認められた9, 10。1951年、ペイジはこれらの観察結果に基づき、18人の皮膚全身性エリテマトーデス患者のキナクリンによる治療に成功した。この研究は1951年のThe Lancet誌に掲載され、抗マラリア薬の抗炎症作用への関心を高めた11。

クロロキン（クロロキン）は1934年に、ヒドロキシクロロキン（ヒドロキシクロロキン）は1955年に合成された。1961年までの臨床試験では、Lupus患者はキナクリン（Atabrine）で治療されていたが、その後、忍容性の高いクロロキンで代用されるようになった。現在では、抵抗性が発達した地域を除き、クロロキンが抗マラリア薬として選択されている12, 13。

作用機序

抗マラリア薬は、SARS-CoVが宿主細胞に侵入する際に使用するアンジオテンシン変換酵素II（ACE-II）受容体の末端糖鎖形成を阻害し、ウイルスによる受容体結合を阻害する。SARS-CoV-2もACE-II受容体を利用して宿主細胞に侵入すると考えられており、SARS-CoV-2の受容体結合部位のアミノ酸配列はSARS-CoVのそれと74%の相同性を有していることから、この2つのウイルスの細胞侵入メカニズムは類似、あるいは同一であることが示唆されている17, 18, 19, 20。18, 19, 20 Colson et al 19は、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質がオートファゴソーム内で宿主細胞のカテプシンなどのプロテアーゼによって切断されるが、このカテプシンはクロロキンの蓄積によってリソソームのpHが上昇すると阻害されることを報告している21。

COVID-19の患者の中には、サイトカインであるインターロイキン（IL）6およびIL-10のレベルが上昇し、中にはサイトカインストームを形成した後、生命を脅かす多臓器不全に陥るケースも報告されている。

Yao et al 27は、抗ウイルス作用と免疫調節作用を持つヒドロキシクロロキンを、SARS-CoV-2の治療に理想的な薬剤として提案している。著者らは、重症患者のサイトカインストームを緩和するために、低用量のヒドロキシクロロキンと抗炎症剤を併用することを推奨している。

COVID-19における研究

抗マラリア薬の研究では、主にヒドロキシクロロキンに注目が集まっている。ヒドロキシクロロキンはクロロキンに比べて忍容性、安全性が高く、SARS-CoV-2に対してより強力な抗ウイルス活性を試験管内試験で示している26, 27。

ニューヨークで2020年3月から4月にかけて実施されたCOVID-19患者を対象とした観察研究では、ヒドロキシクロロキン（ローディング用量600mgを1日目に2回、その後400mg/dを4日間投与）を投与したところ、入院患者におけるヒドロキシクロロキンの使用と挿管または死亡との間に関連性は認められなかった28 Mehra et al 29, 30は 2019年12月から 2020年4月の間に671の異なる病院でCOVID-19により入院した患者の全国登録のデータを分析した。著者らは、ヒドロキシクロロキンまたはクロロキンの単独投与またはマクロライドとの併用による有益な効果を示すことができなかった。記載された薬理学的レジメンは、病院の生存率の低下と心室性不整脈の発生頻度の上昇に関連していた。しかし、この研究の4人の著者のうち3人は、データの信憑性とSurgisphere Corporationが行った分析に疑問を持ち、結果を撤回した。

今回のパンデミックでは、複数の著者が抗マラリア薬の治療目的での使用を否定しているが、Mitjà et al 2020年3月）は予防目的での使用を提案している。しかし、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）で陽性と判定された人に接触した健康な人のSARS-CoV-2感染や発病を予防する効果を示すことはできなかった31, 32。

Million et al 2020年5月）は、COVID-19患者におけるクロロキンおよびその誘導体の効果についてメタ分析を行い、顕著な臨床的改善と死亡率の増加という相反する知見を得た。著者らは、クロロキン誘導体はCOVID-19患者の死亡率を低下させると結論づけ、誤った情報が出回っていることに懸念を示し、一部の研究は治療の基本的な定義を欠いており、利益相反につながっていると警告した。彼らは、性急な結論を出さないようにし、日々発表される数多くの研究結果を解釈する際には注意を促した33,34。

イベルメクチン

イベルメクチンは、世界中のヒトに広く使用されている抗寄生虫薬である。皮膚科では、疥癬、皮膚病、脚気などの治療に頻繁に使用されており、現在は酒さの管理に使用される薬理学上の武器の一つとなっている。

歴史

1973年、北里研究所の微生物学者である大村智は、日本各地の土壌を採取して抗菌性のある化合物を探した。その中から医療効果が期待できる培養液を選び、ニュージャージー州のメルク・シャープ・アンド・ドーム（MSD）社の研究所に送り、共同研究者のウィリアム・キャンベルがその抗寄生虫効果を評価した。1974年、川奈（東京）のゴルフ場周辺で採取したサンプルからの培養液が、蠕虫類に対して顕著な効果を示した。このとき分離された菌はStreptomyces avermectiniusであった。この培養液から得られた活性化合物であるアベルメクチンを化学的に改良してイベルメクチンを製造し，1981年に動物用として販売した。

イベルメクチンの安全性と有効性が確認されると、MSDは世界保健機関（WHO)熱帯病研究訓練特別プログラム（TDR)オンコセルカ症対策プログラム（OCP）と共同で、ヒトへの使用の可能性についての研究を開始した（1982）。1987年にヒトへの使用が承認され、アフリカ諸国でのオンコセルカ症対策に成功した35, 41。

2015,発見者である大村とキャンベルにノーベル医学・生理学賞が授与された。

作用のメカニズム

いくつかの研究により、イベルメクチンが広範囲の抗ウイルス活性を有することが示されている。In vitroでは、特定のフラビウイルス、チクングニアウイルス、ヒト免疫不全ウイルスに対する効果が確認されている。この作用の正確なメカニズムはまだ解明されていないが、いくつかのRNAウイルスで基本的な役割を果たしているウイルス蛋白質輸送体であるインポリン（IMP）α/β1への作用が介在していると考えられている。イベルメクチンは、事前に形成されたIMPα/β1ヘテロ二量体を解離させたり、形成を妨げたりすることで、ウイルスタンパク質の宿主細胞核への輸送を阻止することができる42。

COVID-19における研究

Patel et al 2020年1月）は、北米、欧州、アジアにある169の病院のCOVID-19患者を対象とした研究を実施した。この研究では、イベルメクチン（150μg/kg）による治療を受けた704名の患者と704名の対照者を対象とし、イベルメクチンによる治療を受けた患者の死亡率が有意に低いことがわかった。この研究のプレプリントは、Surgisphere社から入手したデータに不整合があったため、著者が研究結果を撤回したようで、現在は入手できない。

Calyらによる試験管内試験研究（2020年3月）では、5μMのイベルメクチンで処理した48時間後に、Vero-hSL抗マラリア薬細胞培養物中のSARS-CoV-2ウイルスRNAが99.98%減少したことが報告されている。イベルメクチンの平均阻害濃度は約2 µMと推定され、著者らは評価したいずれの濃度でも毒性はないと報告している42。しかし、MomekovおよびMomekova（2020年5月）は、この研究で報告された試験管内試験阻害濃度、特に5 µmol/Lの投与量は、これまでにヒトで報告されている投与法では実質的に達成できないと警告している43。

したがって、イベルメクチンが重要な効果を示すにもかかわらず、その有効性を示す臨床試験などはまだ不足している。

抗アンドロゲン薬

アンドロゲンは、男女を問わず、代謝の恒常性と生殖の健康に重要な役割を果たしており、皮膚にも重要な生理作用がある。アンドロゲンは、にきび、男性型脱毛症、多毛症、膿瘍などの皮膚疾患の原因となることもある44。

抗アンドロゲン作用を持つ薬剤には、酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、デュタステリド、フィナステリド、フルタミドなどがある。

歴史

医薬品の開発は、1962年にステロイド系抗アンドロゲン剤である酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、酢酸メゲストロール、ジエノゲストから始まった。

フルタミドは、前立腺がんに対する非ステロイド系抗アンドロゲン薬として初めて米国食品医薬品局（FDA）から承認された。このファーストインクラスの薬剤は、エンザルタミドやアパルタミドなど他の非ステロイド系抗アンドロゲン剤の構造的基礎となっている45, 46。

1970年、Dorfmanは抗アンドロゲン剤を「アンドロゲン活性の発現を阻止する物質」と定義した。

作用機序

COVID-19とアンドロゲンの関係は、SARS-CoV-2が宿主細胞に侵入するメカニズムで説明できるかもしれない。アンドロゲンは、SARS-CoV-2のヒト細胞への侵入に重要な役割を果たす膜貫通型セリンプロテアーゼ2（TMPRSS2）およびACE-II受容体の活性に関与している。他のプロテアーゼも関与しているが、TMPRSS2は特に注目されている。TMPRSS2はアンドロゲンによって制御される遺伝子であり、これまでに前立腺がんにおける役割が研究されてきた。

COVID-19における研究

SARS-CoV-2 は、女性よりも男性の方が、合併症の発生頻度が高く、病状が重篤で、死亡率も高いことが多くの研究で明らかにされているが、これが生物学的要因によるものなのか、習慣によるものなのか、あるいは併存率の違いによるものなのかは不明です51。これらの観察結果を受けて、科学界では、男性がより重篤な臨床像になりやすい要因を特定することが求められている。高アンドロゲン表現型の男性患者では、ウイルス量が多く、SARS-CoV-2の拡散性が高く、肺の病変がより重篤であることから、アンドロゲンがCOVID-19の重症度に決定的な影響を与えていると提唱する研究者もいる。これらの効果は、前述の作用機序に関連している可能性が高い48。

（Goren et al 2020年3月）は、スペインのCOVID-19で入院した患者における男性型脱毛症（AA）の有病率を調査した。男性患者41名のうち、29名（71%）が臨床的に有意なAAと診断された。52 著者らは、この予備的な観察結果をフォローアップし、本研究のある種の限界に対処して、男性型脱毛症とCOVID-19の重症度との相関を評価する臨床試験を計画している。

（Montopoli et al 2020年4月）は、アンドロゲン除去療法（ADT）を受けている前立腺がん患者は、ADTを受けていない患者に比べて、SARS-CoV-2感染のリスクが有意に低いことを明らかにした（オッズ比[OR]、4.05,95%信頼区間[CI]、1.55～10.59）。ADTを受けている前立腺がん患者とその他のがん患者を比較すると、さらに大きな差が見られた（OR、4.86,95%CI、1.88-12.56）。著者らは最終的に、ADTは前立腺がん患者をSARS-CoV-2感染から部分的に保護すると結論づけている53。

ヒト胚性幹細胞由来の心筋細胞を対象とした研究では、5α還元酵素阻害剤が ACE-II レベルを低下させ、その結果、ウイルスの内在化を減少させることが明らかになった 47。

現在、COVID-19における抗アンドロゲン剤やホルモン療法の効果を評価する臨床試験が行われている54, 55。

メラトニン

メラトニンは、アミノ酸であるトリプトファンの誘導体である。松果体から分泌される主要な神経内分泌物質である。最近まで、メラトニンは概日リズムと季節的なバイオリズムのみを制御していると考えられていた。現在では、このホルモンの役割は氷山の一角に過ぎず、メラトニンには、抗炎症、抗酸化、免疫調節、体温調節、抗腫瘍などの特性があることがわかっており、現在は皮膚疾患の治療に限定されているものの、将来性が期待されている56, 57, 58。

歴史

メラトニンの歴史を理解するためには、その発見者であるアーロン・ラーナーについて説明する必要がある。ラーナーは、国際的に有名な皮膚科医であり、エール大学皮膚科の創設者であり教授でもあった。彼は皮膚科学の研究で数々の賞を受賞しているが、何よりもメラトニンの発見者として知られている。

ラーナーは、皮膚の色素沈着に常に関心を持っており、トーマス・フィッツパトリックと共同で、メラニン形成と色素沈着の生化学についての論文を執筆した59。この論文は『Physiological Reviews』誌に掲載され、この分野の世界的な専門家としての地位を確立した。

ラーナーは、アジソン病に特徴的な色素沈着を引き起こす下垂体因子を特定するために、アジソン病患者を対象とした研究を行い、同僚とともにメラノサイト刺激ホルモンを発見した。

ラーナーとその同僚は、1955年にイェール大学にやってきた。研究室が完成するのを待っていた時、高橋義弥太というメンバーが、1917年に発表された「牛の松果体から抽出した成分がオタマジャクシの色を薄くする」という研究を見つけた。ラーナーたちは、この松果体因子がすでに知られている分子なのか、それとも別のものなのかを調べることにした。研究は4年間続き、1958年にメラトニンの発見に至った60, 61, 62

1964年、Marczynskiはメラトニンが睡眠を促進することを実証した63。

COVID-19 の作用機序と使用法

当初、COVID-19は宿主の免疫反応を損なう。SARS-CoV-2 は自然免疫反応をうまく回避し、T リンパ球数を減少させながらアポトーシスを誘導する。その後、ウイルスの複製が加速し、細胞死や内皮・血管の損傷を引き起こす。これにより、炎症性サイトカインが大量に放出され（いわゆるサイトカインストーム)非感染の免疫細胞をリクルートして活性化させ、重篤な肺の影響を伴う過剰な全身性炎症反応が発生する64。

メラトニンは殺虫剤ではないが、エボラ出血熱、デング熱、脳心筋炎、ベネズエラ馬脳炎などのウイルスの悪影響を軽減する有用な手段として提唱されている65, 66, 67, 68, 69, 70, 71。

アジュバントとしてのメラトニンの使用が提案されているのは、主にSARS-CoV-2によって引き起こされた制御不能な免疫反応の悪影響を軽減し、このウイルスによって活性化される特定のシグナル伝達経路を制御・遮断する能力に基づいている。（Zhang et al 2020）は、SARS-CoV-2などのウイルスによって引き起こされる疾患の病態生理に基づき、メラトニンの抗酸化作用、抗炎症作用、免疫調節作用により、COVID-19の治療に役立つ可能性を提案している72。

メラトニンの特筆すべき抗炎症作用は、活性化B細胞の核因子κ-光鎖増強因子（NF-κB）をブロックする能力であり、このNF-κBは、炎症性サイトカインの産生を通じて炎症を促進し、COVID-19の全身性炎症を悪化・維持させる73, 74 メラトニンは、慢性歯周炎を有する2型糖尿病患者や多発性硬化症患者などのIL-6レベルを低下させる75, 76, 77 IL-6はサイトカインストームの重要なメディエーターであるだけでなく、そのレベルは急性呼吸窮迫症候群の重症度や転帰、血中のSARS-CoV-2ウイルス量と密接に相関していることから、IL-6レベルの低下はCOVID-19の免疫亢進期にある患者に有効であることが示唆されている78。

COVID-19の炎症亢進期は、身体に有害な活性酸素種（ROS）やフリーラジカル（FR）が過剰に産生されることが特徴である。メラトニンは、活性酸素と直接相互作用し、一種のFRスカベンジャーとして作用する。さらに、抗酸化作用を持つ酵素の発現を促進し、酸化ストレスを増大させる酵素の発現を抑制する。79, 80 メラトニンの抗酸化作用は、抗炎症作用にも寄与していると考えられる。COVID-19におけるメラトニンの使用を支持してきた複数の著者から賞賛されたZhangらの研究（2020年3月）では、メラトニンの使用に関するこれらの側面およびその他の側面がさらに検討された81, 82。

他の著者は、酸化ストレスが基本的な役割を果たす心臓合併症による死亡数を減らすために、COVID-19の治療に抗酸化剤を含めることの重要性を強調している83, 84。

最近、メラトニンをビタミンDと併用することで、強力な相乗効果を発揮することが提案された85。

メラトニンは安価で安全な薬剤であり、COVID-19に有益な効果をもたらす可能性がある。現在、COVID-19の治療にメラトニンを使用することを検討している2つの臨床試験が進行中である。1つ目は、医療従事者におけるCOVID-19予防のためのメラトニンの有効性を評価することを目的としており、2つ目は、集中治療室のCOVID-19患者におけるメラトニンの静脈内投与の有効性と安全性を検討している86, 87。

結論

COVID-19に対抗する潜在的な薬剤候補が他にも多数あることを忘れてはならない。このレビューでは、皮膚科で頻繁に使用されるものだけに焦点を当てている。これらの薬剤は、互いに大きく異なり、明らかに関連性のない作用機序であるが、それでも有用である可能性がある。抗マラリア薬sやイベルメクチンなど、ウイルス性疾患の治療に使用されてきたものもあれば、抗アンドロゲン剤やメラトニンなど、特定の疾患の治療に限定して使用されてきたものもあり、メディアではあまり注目されなかった。

メラトニンの生化学的特性と、現在のパンデミックが世界経済に与えた大きな影響を考慮すると、COVID-19の治療に対するメラトニンの可能性をさらに調査するために、臨床試験を実施することが重要であると思われる。

COVID-19について入手可能な文献を幅広く調査したところ、豊富な情報があることがわかった。しかし、状況は緊急であるにもかかわらず、科学的研究の質と緻密さを維持することが不可欠であり、不十分な設計の研究に基づいた性急な結論は、科学的プロセスを遅らせ、妨げる。読者は、日々発表される研究を批判的に分析することができ、またそうすべきである。