論文：空中ワクチンおよびナノ遺伝子送達システムによるポリオワクチンへの曝露について（2009）

EXPOSURE TO POLIO VACCINE THROUGH AERIAL VACCINES AND NANO GENE DELIVERY SYSTEMS

anamihalceamdphd.substack.com/api/v1/file/9e5d052c-5596-43f8-878f-83d6922b8c07.pdf

空中ワクチンおよびナノ遺伝子送達システムによるポリオワクチンへの曝露について

ヒルデガード・スタニンガー博士、RIET-1、産業毒性学者/IHおよび統合医療博士。

Integrative Health Systems, LLC, 415 3/4th N. Larchmont Blvd., Los Angeles, CA 90004 Tel: 323-466-2599 Fax: 323-466-2774 e-Mail: ihs-drhildy@sbcglobal.net

要約

アデノウイルス蛋白質エンベロープを特異的免疫およびナノ遺伝子送達システムとして使用した例が、ポリオの予防接種を受けたことがなく、また予防接種を受けた両親を持つある個人において観察された。

2009年春にカリフォルニア州アナハイムでウエストナイルウイルスに対する空中散布に曝露した女性を対象とした臨床試験において、1:128の第I、II、III群の力価が観察された。PCR分析の使用により、1950年代に米国癌研究所の主任研究員であったメアリー・シャーマン博士の初期の癌研究結果に関連して、KD-45(サル緑色猿ポリオウイルス40)の陽性タンパク質バンドが検出された。

2007年12月の1949年化学兵器・生物兵器禁止法の改正では、テロや暴動対策として、大規模な空中免疫接種が実施される可能性があるとしている。新しい生物農薬の多くは、経鼻ワクチン技術で使用されているのと同じ技術を利用した、さまざまなバイオナノテクノロジー材料から作られている。

AI解説

 

 

空中散布の歴史的展望

ベクター制御を目的とした州および連邦政府の要請による空中散布に有人および無人の航空機を使用することは、1949年の化学および生物兵器に関するジュネーブ条約で始まった。開始以来、長年にわたって、この法律や2001年の愛国者法 2001年の宇宙保全法 2005年の気象改変研究・技術法などの米国の関連法には、多くの修正が加えられてきた。その修正には、テロや暴動の抑制を目的とした、特定の都市における大量の住民に対する空中散布に関する以下の実施が含まれている。

• 気象操作
• ベクターコントロール(昆虫、ウイルス、その他の類似ベクター)
• 大規模な一般市民への予防接種。

病原体対策プログラムの防衛科学局5は、1998年9月23日、ミシガン大学の主任研究員であるジェームズ・ベイカー・ジュニア博士に資金援助を行った。ベイカー博士は、ミシガン大学医学・生物科学ナノテクノロジー研究所の所長であり、国防高等研究計画局(DARPA)から複数の助成金を受けていた。ベイカー博士は、病原体が人体に侵入するのを防ぐことに焦点を当てて研究を進めており、これは生物兵器対策の主要な目標である。この研究プロジェクトでは、病原体を回避するバリアとして機能し、皮膚や粘膜に局所的に塗布する暴露後の治療薬となる複合材料の開発を目指していた。この複合材料は、病原体の防御と不活性化において冗長性、非特異性、特異性の形態を含むという点で免疫システムを模倣している。この複合材料は現在、ハイドロゲル、ナノケイ素ゲル、ワクチン用アクチュエーター材料を使用することで、多くの経鼻ワクチンやベクター制御に利用されている。

ミシガン大学でのベイカー博士の研究により、樹状高分子とその医療および生物科学への応用が開発された。また、合成高分子を使用した遺伝子導入のための新しいベクターシステムも共同開発した。これらの研究は目覚ましい成果を上げ、遺伝子導入療法の基礎を一変させる可能性を秘めている。デンドリマーは、ペプチドや炭水化物と結合して、細胞への毒素やウイルスの結合を阻害するおとり分子として機能する、ナノメートルサイズの水溶性高分子である。また、遺伝物質を複合化し、長期間安定化させることも可能であり、これは「時間差遺伝子導入」のような働きをする。ベイカー博士のブレイクスルー研究により、多くの製薬会社や生物農薬メーカーが、これらの原理をDNAワクチン特有の用途で利用することが可能となった。

これらの行為や病原体対策のための現在のテストでは、USDAベクター制御、国内での準備、大量破壊兵器対策のための書面による許可なしに、一般市民がこれらの対策にさらされる可能性があることを認識することが重要である。

ウエストナイルウイルスの空中散布

2006年、マイケル・グリーンウッドは「空中散布はヒトにおけるウエストナイルウイルス(WNV)の感染率を効果的に減少させる」と題する論文をイェール大学公衆衛生大学院に発表した。8 論文では、イェール大学公衆衛生大学院とカリフォルニア州公衆衛生局の研究によると、成虫蚊を対象とした大規模な空中散布により、ヒトのウエストナイルウイルス感染率を大幅に減少させることができると述べている。この研究プロジェクトの主任研究員であるライアン・M・カーニー氏は、エール大学で公衆衛生学修士号と経営学修士号の取得を目指している学生である。同氏は、カリフォルニア州サクラメント郡の2つの地域で航空機が殺虫剤を散布する前と後の人間の感染率を調査した。散布した地域内の感染率は、散布しなかった地域内の感染率と比較して、散布後に大幅に減少した。(図1-1参照)

ウエストナイルウイルスは感染したメスの蚊に刺されることで人に感染し、高熱、脳炎、麻痺、さらには死に至ることもある。この病気は2004年にはカリフォルニア州の全58郡に広がり 2005年にはサクラメント郡が米国で最も被害の大きかった地域となった。この病気は、程度の差こそあれ、米国の48州すべてで発生している。

2005年の夏、数夜にわたって、郡内の2つの地域(それぞれ数百平方キロメートル)で、ピレスロイド系殺虫剤「エバーグリーン・クロップ・プロテクション EC 60-6」の空中散布が行われた。 広大な都市圏で空中殺虫剤散布が行われたのは州史上初めてであり、また、散布地域が明確に定められた例も初めてであった。

2つの対象地域には、合わせて560,407人の人口があった。 処理前の時点で、ウエストナイルウイルスによる感染が確認された人は48人であった。 殺虫剤処理後、感染者は7人に減少し、潜伏期間(処理後14日)後にはゼロとなった。一方、周辺にある未処理の地域(人口は518,566人)では、処理前の感染例は41件、処理後の感染例は35件であった。研究者は、未処理の地域の感染リスクは、処理後の地域の約6倍であると結論付けた。

サクラメント・ヨロ・蚊および媒介生物駆除地区とカリフォルニア州保健当局は 2005年に州全体ですでに複数の死者を出していた深刻な公衆衛生上の危機の高まりを受けて、この2つの地域への散布を決定した。

媒介生物に対する空中散布の別の例としては 2008年8月27日に狂犬病予防接種のためにオハイオ州リバプールで散布が行われた。オハイオ州保健局は、アライグマの個体群を対象とした地域ワクチン接種のための空中給餌が、同州北東部および東部の境界に沿った3,871平方マイルをカバーすると発表した。この作戦の参加者は、オハイオ州保健局、オハイオ州天然資源局、米国農務省動植物衛生検査局、野生生物サービスプログラム、および地元の保健局であった。9

人間の健康を脅かす特定の媒介生物に対する空中散布の義務化により、DNAワクチン強化およびWNVに対する組み換えワクチン10として知られる空中ワクチンが、媒介生物感染の危険から「人々を守る」ために試験または使用される可能性がある。DNAワクチン強化では、特に抗体を中和するために、多ヒト補体クラスII活性化剤とともにエプスタイン・バー・ウイルスのカプシドが使用される。WNVに対する組み換えワクチンは、ウサギβグロブリンまたはSV40ウイルスのポリ(A)シグナルを使用する。DNAワクチンの初期の研究では、ネガティブな結果の研究は、遺伝子治療の今後の開発研究プロジェクトのカテゴリーに入るだろうということが分かった。11 WNVワクチンにおけるSV40のポリ(A)シグナルの研究では、 水痘に感染した個体ではWNVが休眠状態になることが観察され、そのためWNV空中ワクチンに曝露すると、水痘ウイルスが放出される可能性が高まり、成人期に帯状疱疹を発症するリスクが高まることが分かった。12, 13

カリフォルニア州におけるWNVとSV40の空中散布

2009年2月から現在まで、カリフォルニア州内の主要都市でWNVの空中散布が行われている。カリフォルニア州アナハイムでの散布中、白人女性(50歳)が数マイルの散歩という日課をこなしている最中に、大量の散布にさらされた。

この地域では数日間、ヘリコプターが活発に活動していた。散布後、彼女は軽いめまい、吐き気、筋肉痛、腰痛の悪化を訴えた。彼女は、高度な生物学的モニタリング検査を利用した空中散布による農薬暴露に関連する毒性学的なメカニズムについて評価された。タンパク質結合応答(PCR)法を利用したタンパク質バンド検査を含む検査結果は、KD-45陽性であった。KD-45は、SV-40サル緑色猿ウイルスのタンパク質バンドである。

エプスタイン・バー・ウイルス・カプシドとサイトメガロ・ウイルスに対する追加検査が行われた。これらは、ウイルスタンパク質エンベロープおよびアデノウイルスタンパク質エンベロープ技術を用いた遺伝子送達システムにおけるバイオエンジニアリングで使用されている。この被験者は両方に対して陽性であった。これは、鼻からの吸入によるDNAワクチン送達システムへの曝露の可能性が高いことを示している。

SV40とは、サル空胞化ウイルス40またはサルウイルス40の略語であり、サルとヒトの両方に存在するポリオーマウイルスである。他のポリオーマウイルスと同様、SV40は腫瘍を引き起こす可能性のあるDNAウイルスであるが、ほとんどの場合は潜伏感染のままである。SV40ウイルスは、1950年代後半にポリオワクチンに混入していたことが判明している。この女性の病歴を調べたところ、彼女はポリオワクチンを接種したことがなく、彼女の両親も接種したことがないことが判明した。この女性に対して、I型、II型、III型のポリオワクチン接種検査が行われ、いずれも1:128の力価であった。この結果から、この女性は最近ポリオワクチンを接種したことが明らかになった。

ポリオワクチンの製造:I型、II型、III型 1950年代には、ジョナス・ソーク博士やアルバート・サビン博士などの科学者たちが、ワクチン製造のためにポリオウイルス株を分離していた。14 ソーク博士の株はホルムアルデヒドで不活性化され、子供たちに注射された。サビン博士の株は、生きたウイルスを異なる宿主細胞に伝達または継代することで弱毒化し、それを経口投与していた。15

弱毒生ワクチンを開発することが彼の目標であったため、セービン博士はポリオウイルス株を分離し、免疫反応を引き起こすには十分強いが、受容者にポリオを発症させるほどではないほど弱毒化した株を無数の宿主細胞で培養する必要があった。サビンの経口ポリオワクチン(OPV)は3価ワクチンであるため、I型、II型、III型の3種類の株で構成されていた。例えば、I型の系統は以下の通りである。1941年、フランシス博士とマック博士が「クリーブランドの健康な子供3人の混合便」からマホニー株のポリオウイルスを分離した。16 その後、ソーク博士が14匹の生きたサルと2匹のサル睾丸培養細胞にその株を感染させた。17 1954年、その株(現在ではMonk14 T2と呼ばれる)がリー博士とシェーファー博士に渡され、彼らはサル睾丸培養細胞にさらに9回感染させた。18 次に、 この株(現在ではMonk14 T11と呼ばれる)は、サル睾丸培養でさらに15回、サル腎臓細胞で18回、生きたアカゲザルの皮膚で2回、アフリカミドリザル皮膚およびサル腎臓細胞培養でさらに継代培養された。19 この株は現在ではMS10 T43またはLS-cと呼ばれる。1956年、セービン博士は、このウイルスをアフリカミドリザル腎臓細胞の7つの培養物で継代した。20 同じ年、製薬会社メルク・シャープ・アンド・ドーム社は、この株(現LS-c、 21 こうして得られたウイルスは「Sabin Original Merck (SOM)」と名付けられ、1960年にレダリー社にポリオワクチンの製造用シード材料として提供された。II型とIII型も同様の方法で作成された。22

株が分離されると、製薬会社は全国的な予防接種キャンペーンに必要な大量のワクチンを製造するために、ウイルスを増殖させる方法が必要となった。そのためには、ポリオウイルスを効率的に増殖させ、採取できる基質が必要であった。 そこで、有効な増殖培地として、アカゲザルの腎臓細胞が選ばれた。23 少量のポリオウイルスを外科的に摘出したアカゲザルのすりつぶした腎臓に加えると、数日のうちに、同じサルの細胞から大量のポリオウイルスを採取することができた。

しかし、最初のワクチン株の作成とワクチンの大量培養の両方に、これらのサル腎臓細胞を使用することには問題があった。サルには類人猿ウイルスが存在する。24 ポリオウイルスをサルに接種したり、ポリオウイルスを生産するためにサル腎臓細胞で増殖させたりすると、余分なウイルスが最終的なポリオウイルスワクチンに混入してしまう。25 早くも1953年には、 ポリオワクチン製造会社の一つであるレダリー研究所に勤務する科学者ヘラルド・R・コックス博士は、1953年にはすでに査読付きの科学誌に論文を発表し、「ポリオウイルスはこれまで、特定の感受性のある種の組織、すなわちサルまたはヒトの組織でしか培養されていない。ここでも、他の汚染ウイルスや人間に感染する他の微生物を拾ってしまうという潜在的な危険性と常に直面することになるだろう」26 実際、1958年には科学雑誌が「新しい類人猿ウイルス(サル腎臓細胞から)の分離率は衰えることなく続いている」と報告している。27 さらに、1960年には製薬会社メルク・アンド・カンパニーが米国公衆衛生局長官に宛てて次のような手紙を送っている。

当グループの科学スタッフは、生ポリオワクチンを大規模に生産する前に解決しなければならない深刻な科学的・技術的問題が数多くあることを強調している。その中でも最も重要なのは、排除が極めて困難であり、現在の技術水準では検出が不可能ではないにしても困難である可能性がある、外部からの汚染であるサルウイルスの問題である。28

サルウイルス40(SV40)の発見

1959年から1960年にかけて、米国立衛生研究所(NIH)のバーニス・エディ博士は、顕微鏡で細かく刻んだアカゲザルの腎臓細胞を調べた。29 これらは経口ポリオワクチンを製造するために使用されたのと同じ種類のサルの細胞であった。エディ博士は、細胞が明らかな原因もなく死滅することを発見した。そして、博士はこれらの腎臓細胞培養から細胞物質の懸濁液を取り出し、それをハムスターに注射した。

ハムスターに癌が発生した。30 その後まもなく、製薬会社メルク社の科学者たちが、後にエディが発見したのと同じウイルスであることが判明するものを発見した。31 このウイルスは、サル腎臓細胞で発見された40番目のサルウイルスであったため、サルウイルス40またはSV40と名付けられた。

1960年、ベンジャミン・スウィート博士とモーリス・ヒレマン博士(SV40と名付けたメルク社の科学者)が、彼らの研究結果を発表した。

ウイルスは一般的にサルによって運ばれ、それらの組織、特に腎臓の細胞培養において汚染物質として現れる可能性がある。この新しいウイルス、空胞化因子の発見は、これまで「検出不可能」であったサル腎臓培養の類人猿ウイルスを初めて検出したことを意味し、 他の同様のウイルスの存在という重要な問題を提起した。この報告書で示されているように、現在、あらゆる年齢層の人々数百万人に投与されているサビン生ポリオワクチン3種すべてが、空胞化ウイルスに汚染されていた。32 空胞化ウイルスはSV40の別名であった。

1962年、バーニス・エディ博士は、米国実験生物学会連合が発行する学術誌に調査結果を発表した。彼女は次のように書いている。

現在、発がん性ウイルス(がんを引き起こすウイルス)には、ウサギ乳頭腫ウイルス、ポリオーマウイルス、ルー肉腫ウイルス、白血病ウイルスなど、非常に多くの種類がある。サルが潜在ウイルスを保有していることは、何年も前から知られていた。(SV40)ウイルスは、ハムスターの新生児13匹とマウスの新生児10匹に一度に注射された。13匹のハムスターのうち11匹に、156日から380日の間に、アカゲザル腎臓抽出液によって誘発されたものと区別できない皮下腫瘍が発生した。

1960年代初頭に行われたその後の研究では、SV40が動物に脳腫瘍を引き起こすこと34、およびSV40が正常なヒト組織を試験管内で癌化させること35が証明された。この時代に行われた不穏な実験では、SV40が生体内でヒトの癌を引き起こす可能性も示唆された。36 1964年、フレッド・ジェンセン(Fred Jensen)氏とその同僚は、末期癌患者から組織を採取した。37 彼らはその組織をSV40にさらし、形質転換した後、その組織を患者に再び移植した。[25] これらの移植組織は、人間の宿主の中で腫瘍へと成長した。38 メアリー・シャーマン博士とスタッフがオシュナー・クリニックで行った研究では、軟部組織癌のワクチン研究においてSV40の汚染が観察された。39 これは、SV40が人間に癌を引き起こす可能性を示唆している。現在、米国国立がん研究所が実施している研究では、幼少期のポリオ予防接種によるSV40への曝露により、胸膜中皮腫のリスクが高まることが示されている。40 中皮腫はアスベストへの曝露によって引き起こされることが知られている。SV40への曝露は、特定の変異型HLA遺伝子を持つ人への曝露後に消化管内に潜伏することが知られている以前の水痘ウイルスとSV40の相互作用により、胸膜の毒性作用を増強させる可能性がある。41

タイプIには以下の系統がある

• 1941年、フランシス博士とマック博士は「クリーブランドの健康な子供3人の混合便」からマホニー株ポリオウイルスを分離した。その後、ソーク博士は14匹の生きたサルと2匹のサル精巣培養にその株を感染させた。
• 1954年、この株(現在ではMonk14 T2と呼ばれる)は、リー博士とシェーファー博士に渡され、博士らはこのウイルスをサル睾丸培養でさらに9回継代した。
• 1956年、セービン博士がこのウイルスをアフリカミドリザル腎臓細胞の7つの培養に供した。
• 次に、この株(現在の名称はMonk14 T11)は、サル睾丸培養でさらに15回、サル腎臓細胞で18回、生きたアカゲザルの皮膚で2回、アフリカミドリザル皮膚およびサル腎臓細胞培養でさらに継代培養された。この株は、現在ではMS10 T43またはLS-cと呼ばれる。
• •同じ年、製薬会社メルク・シャープ・アンド・ドーム社が、この株(現在はLS-c、2ab/KP2と呼ばれる)をアカゲザルの腎臓細胞培養にかけた。
• その結果得られた材料はサビン・オリジナル・メルク(Sabin Original Merck、SOM)と呼ばれ、1960年にレダリー社にポリオワクチンの製造用シード材料として提供された。

同様の方法で、2型と3型も作成された。(図2-2を参照)

結論

媒介生物防除のための空中散布は、農薬散布だけでなく、米国の法律および規則に明記されているように、野生動物や人間への空中ワクチン接種にも用いられている。本論文では、既知の農薬の空中散布による曝露の潜在的リスクと、空中散布のDNAウイルスワクチンへの曝露のリスク要因の増加について明確に示している。

ウエストナイルウイルス用に設計されたDNAウイルスワクチンは、連邦および州法に記載されている病原体対策プログラムの試験として 2009年2月にカリフォルニア州アナヒムで行われた空中散布に使用された可能性がある。

今後の分析で毒性遺伝学を利用すれば、個体から発見されたSV40の正確なDNAプラスミドを特定できる可能性がある。

こうした先進的な生物学的モニタリング試験を通じて、設計のバイオエンジニアリング技術だけでなく、製造業者や研究施設も特定できる可能性がある。媒介生物防除に使用される生物農薬とDNAウイルスワクチンとの交差について、さらに調査する必要がある。また、ワクチン作動薬としてSV40を使用する今後の研究においても、同様に調査が必要である。

参考文献

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図

図1-1:2005年、ウエストナイルウイルス対策として、カリフォルニア州サクラメント郡の2つの地域(濃い灰色の斜線部分)に空中散布による殺虫剤が散布された。その後の調査では、散布地域では人間の感染率が低下したが、散布されなかった地域では感染率は大幅に低下しなかったことが分かった。(画像提供:Emerging Infectious Diseases、疾病対策センター、ジョージア州アトランタ © 2005)

2005年、カリフォルニア州におけるウエストナイルウイルス感染率の低下における蚊成虫駆除空中散布の有効性

ライアン・M・カーニー、*1 スタン・ハステッド、* シンシア・ジーン、* キャロル・グレイサー、* ヴィッキー・クレイマー†

*カリフォルニア州保健局、リッチモンド、カリフォルニア州、米国; †カリフォルニア州保健局、サクラメント、カリフォルニア州、米国 Vol. 14, No. 5 • 2008年5月記事の図2

2005年、カリフォルニア州サクラメント郡における時間的分類によるウエストナイルウイルス感染地域とヒトの症例の所在地。処理済みの地域(濃い灰色)、その周囲0.8kmの緩衝地帯(濃い灰色の領域の周囲の薄い領域)、未処理の地域(薄い灰色)、およびそれぞれの地域におけるヒトの症例の発生場所(それぞれ赤、青、緑の円)を示す。表示の目的で、NAD83 HARN California II State Plane座標系(ランバート正距円筒図法)を使用した。

図2-2:A. 1) アフリカミドリザル腎臓上皮細胞 2) 走査型電子顕微鏡写真 SV 40 B. ニホンザルの写真。

A. 1)

正常アフリカミドリザル腎上皮細胞(Vero 株)

Vero上皮細胞株は、1962年に千葉大学(日本)の安村吉昭および川喜田洋により樹立された。この細胞株は、健康なアフリカミドリザルの腎臓から採取した組織から作られた。トランスフェクションやワクチン製造に広く使用されているが、ベロ毒素の検出にも頻繁に利用されている。ベロ毒素は、出血性大腸炎や溶血性尿毒症症候群の主な原因となる大腸菌のいくつかの菌株によって産生される、相互に関連する毒素群である。

Vero細胞が感受性を持つウイルスの種類は幅広く、ポリオウイルス、サルウイルス5(SV5)、サルウイルス40(SV40)、風疹、風疹ウイルス、レオウイルス、サルアデノウイルス、ゲタウイルス、ンドゥムウイルス、ピクスナウイルス、ロス川ウイルス、セムリキ森林ウイルス、パラマリボウイルス、ココベラウイルス、モドクウイルス、ムルツクウイルス、ジャーミストンウイルス、グアローアウイルス、ポンゴラウイルス、タカリベウイルスなどである。しかし、Vero細胞株は逆転写酵素を持たず、ストラットフォードウイルス、アプウイルス、カラパルウイルス、マドリッドウイルス、ネプヨウイルス、オッサウイルスに対して耐性がある。

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A. 2) 走査型電子顕微鏡写真 B. ニホンザル