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Excess vitamin intake: An unrecognized risk factor for obesity
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3932423/
オンラインで2014年2月15日に公開
Shi-Sheng Zhou、Yiming Zhou
概要
過去数十年の間に、食品の栄養強化や乳児用粉ミルクへの高濃度ビタミンの補給により、乳児、子供、成人のビタミン摂取量が急増した。これに伴い、肥満や関連疾患の有病率が急増しており、国や国内の異なるグループ間で大きな格差が生じている。
ビタミンB群は、その毒性閾値以下の用量では、体脂肪の増加を強く促すことが古くから知られている。これまでの研究では、ビタミン類を非常に多く含む粉ミルクが、乳児の体重増加、特に子どもが肥満になる危険因子として知られる脂肪量の増加を著しく促進することが明らかになっている。さらに、生態学的研究により、ビタミンB群の消費量の増加は、肥満や糖尿病の有病率と強い相関関係があることが示されている。
そこで我々は、過剰なビタミンが肥満の増加に因果関係を及ぼしているのではないかという仮説を立てた。
本レビューでは次のことを論じている。
- ビタミン摂取量の増加の原因
- ビタミンの過剰摂取が体重や脂肪の増加に及ぼす非単調な影響
- 国や国内の異なるグループ間の肥満の格差におけるビタミン強化の役割。
キーワード
ビタミン強化、精製穀物、育児用粉ミルク、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、酸化ストレス、グリセミック指数、フォーミュラ・フィーディング、エピジェネティック
核心提示
ビタミンB群は脂肪増加促進因子として知られている。食品添加物によるビタミンの大量摂取は、その後、肥満の有病率を急激に増加させる。
- なぜ肥満研究ではビタミンB群の脂肪増加効果が無視されるのであろうか？
- なぜ肥満の有病率は国によって違うのか？
- 先進国の貧困層と途上国の富裕層では、なぜ肥満のリスクが高いのであろうか？
- なぜ米国では白人よりも黒人の方が肥満の有病率が高いのか？
- なぜ、エネルギー消費量の多い人工乳を与えると、肥満のリスクが高まるのか？
- 身体活動の低下が肥満のリスクを高めるのはなぜか？
この論文では、肥満における過剰なビタミンの役割を検討し、これらの疑問に対する統一的な答えを提案している。
序論
体内に脂肪が過剰に蓄積された状態である肥満は，2型糖尿病や心血管疾患など，多くの疾患の主要なリスク要因となっている[1,2]。1970年代から 1980年代にかけて、多くの先進国では肥満の急激な増加がほぼ同時に起こった。それ以降、発展途上国でも肥満率が急速に増加している[3,4]。現在では、肥満は世界的な疫病となっている[5]。肥満の有病率は、国[3,4,6,7]や国の中のグループ[8-12]によって大きく異なることは注目に値する。先進国では社会経済的地位（SES）が低い[6,8-10]が、発展途上国ではSESが高く、特に発育の初期段階で多く見られる[10-12]。興味深いことに、母乳で育てられた乳児と比較して、粉ミルクで育てられた乳児は、エネルギー消費量が低いというよりも高いレベルにあり[13,14]、その後の人生で肥満になるリスクが高いことがわかっている[15-17]。したがって、肥満の急激な増加は、遺伝的要因やエネルギー消費量の減少だけでは説明できない。
最近では、世界のフードシステムの変化が、肥満の増加に関与している可能性が示唆されている[4]。もしそうだとすれば、1970年代から 1980年代にかけて、世界のフードシステムは急激に変化したはずである。注目すべきは、1970年代から 1980年代にかけて、多くの先進国では、食品の強化に関する規則や法律、規制の変更や修正により、フードシステムにおけるビタミン（身体の機能に影響を与える有機化学物質）の含有量が急激に増加したことである[18-20]。これにより、多くのビタミン、特に脂肪合成を促進するビタミンB群[21-24]、B1（チアミン)B2（リボフラビン)B3（ナイアシン)B6などの消費量が多くの国で全国的に増加した[18-20]。したがって、1970年代から 1980年代にかけての肥満の急激な増加には、食品の強化によるビタミンの高摂取が関係している可能性がある。実際、この食品強化によるビタミン過剰摂取が、肥満の有病率増加に大きな役割を果たしているのではないかという証拠が出てきている[25,26]。この総説では、ビタミン摂取量増加の原因と肥満におけるその可能性のある役割について、また、国や国の中のグループ間の肥満格差について議論する。
ビタミンの過剰摂取の原因
1930年代半ばに酵母エキスを使ったビタミンB群や半合成ビタミンCのサプリメント錠剤が初めて市販されるまでは、ビタミンは自然食品からのみ摂取されており、季節ごとの食生活の変化によって摂取されるビタミンの種類や量が大きく変わるのが普通であった。例えば、新鮮な野菜由来のビタミンの摂取量は、夏には多く、冬には少なくなることがあった。しかし、人類は進化の過程で、このようなビタミンの季節変動に適応し、ビタミンのホメオスタシスを維持するメカニズムを発達させていた。夏は冬に比べて汗や皮脂の分泌量が多いため、ビタミンの摂取量が増える一方で、汗や皮脂[27-30]によるビタミンの排出量も増える可能性がある[28,31,32]。さらに、ビタミンは供給量が十分なときには体内に一定量蓄えられ、摂取量が不足したときにはしばらくの間、それを利用することができる。例えば、ビタミンCを欠乏させた状態では、ビタミンC欠乏症の最初の症状が現れるまでに数ヶ月かかると言われている[33]。このような観点からすると、1日平均推定所要量（EAR）や推奨食事許容量が示されているものの、ビタミンを毎日摂取する必要はないように思える（表1）。しかし、過去数十年の間に、以下のような原因で、実際のビタミンの摂取量はEARを大幅に上回っている。
表1 特定のビタミンの1日平均推定所要量と推奨食事許容量（mg/d）1
| ビタミン | 成人男性
|
大人の女性
|
妊娠
|
|||
| 耳 | RDA | 耳 | RDA | 耳 | RDA | |
| チアミン | 1.0 | 1.2 | 0.9 | 1.1 | 1.2 | 1.4 |
| リボフラビン | 1.1 | 1.3 | 0.9 | 1.1 | 1.2 | 1.4 |
| ナイアシン | 12 | 16 | 11 | 14 | 14 | 18 |
| ビタミンB 6 | 1.1 | 1.3 | 1.1 | 1.3 | 1.6 | 1.9 |
| ビタミンC | 75 | 90 | 60 | 75 | 70 | 90 |
| ビタミンE | 12 | 15 | 12 | 15 | 12 | 15 |
1データはUnited States Food and Nutrition Boardによる。EAR: Estimated daily average requirements, available from: URL: iom.edu/Activities/Nutrition/SummaryDRIs/~/media/Files/Activity%20Files/Nutrition/DRIs/EAR%20Table.pdf. RDA: 推奨される食事摂取量。URL: iom.edu/Activities/Nutrition/SummaryDRIs/~/media/Files/Activity%20Files/Nutrition/DRIs/RDA%20and%20AIs_Vitamin%20and%20Elements.pdfから入手可能。
野菜・果物からのビタミン摂取量の増加
過去数十年の間に、季節はずれの栽培が普及したため、より品質の良い多くの新鮮な野菜や果物が一年中手に入るようになった。これにより、野菜・果物由来のビタミン（ビタミンCなど）の摂取量が増加しただけでなく、ビタミンの季節的な摂取量の変動がなくなった。米国を例にとると，野菜・果物の一人当たりの消費量は1970年代から 1990年代にかけて増加傾向にあり（図1A）1960年代半ば以降，ビタミンCの摂取量が増加している[34]。
図1 米国の一人当たりの野菜，果物
（A）および肉類（B）の消費量の推移。データは米国農務省のEconomic Research Serviceによるもの。URL: www.ers.usda.gov/data-products/food-availability-(per-capita)-data-system/.aspxから入手可能。
動物性食品からのビタミン摂取量の増加
前世紀後半、先進国では動物性食品の消費量が大幅に増加した。発展途上国の食事パターンは、過去数十年の間に、より肉食中心の食事へと移行している[5,35]。このような栄養転換により、動物性食品からのビタミン類（特にナイアシンの一種であるニコチンアミド）の摂取量が増加している。例えば，米国の一人当たりの肉類総消費量は，1930年代から 2000年にかけて増加傾向にあり（図1B）一日のナイアシン摂取量に対する肉類の寄与率のデータによると，肉類由来のニコチンアミドの一日の摂取量は，1930年代の6.8 mgから 2000年の11.4 mgに増加している[34]。
人工物からのビタミン摂取量の増加
天然のビタミン源を増やす以外に、人工的にビタミンを摂取する方法もある。これには、食品の強化、乳児用粉ミルクの強化、ビタミン強化飲料などがある。強化とは、食品や乳児用ミルク（母乳や粉ミルクを含む）に合成ビタミンを添加して、全体のビタミン含有量を増加させるプロセスである[34]。一部の主食（小麦粉やトウモロコシなど）は、強化のための手段として利用されている。小麦粉への合成ビタミン（B1,B2,ナイアシン）の強化は、1930年代後半に米国で始められ、すぐに多くの先進国で採用され、その後、発展途上国にも導入された[19,20]。特に、すぐに食べられるシリアルは、ビタミンB群（B1,B2,B6,ナイアシン）を強化するための主要な手段である。特に、1974年にシリアルの食品強化基準が更新されて以来、すぐに食べられるシリアルは多くのビタミンの主要な食品源となっている[20,34]。強化されたインスタント・シリアルに含まれるビタミンのレベルは非常に高く（表2）2)1/4ポンド以下の消費で（食品自体にもある程度のビタミンが含まれているため)成人の1日の必要量を満たすことができるのである。砂糖入り飲料の多くにもビタミンが添加されており[36,37]、これもビタミン摂取量増加の重要な原因となっている。1950年代以降、乳児用のミルクには合成ビタミンが添加されるようになった[38]。1980年代には、ほとんどの国の政府が、市販の乳児用ミルクに必要な最低栄養素を定め[39]、その結果、ミルクに含まれるビタミンの含有量が大幅に増加した。未熟児用の一部の粉ミルクに含まれるビタミン類のレベルは、ヒトの母乳の20倍以上（つまり、栄養素の最低限度程度）となっている（表3）。このため、乳児期にはビタミンの摂取量が多くなる。
表2 すぐに食べられるシリアルの強化推奨量
| ビタミン | US RDA（mg / d） | 1974-1992年の金額 | 1974-2000金額 |
| （mg /ポンドあたり）1 | （mg /ポンドあたり）1 | ||
| チアミン | 1.5 | 6 | 5.7 |
| ナイアシン | 20 | 80 | 76 |
| リボフラビン | 1.7 | 6.8 | 6.4 |
| ビタミンC | 60 | 240 | 227 |
| ビタミンB 6 | 2 | 8 | 7.6 |
1データは参考文献34より RDA: 推奨食事摂取量。
表3 米国における乳児用調製粉乳の最低限度量と栄養素の市販表示値（100kcal当たり
| 栄養素 | ML 1 | TF 2 | TF / ML | PF 2 | PF / ML |
| 微量栄養素 | |||||
| プロテイン（g） | 1.8 | 2.71 | 1.5 | 3 | 1.7 |
| 脂肪（g） | 3.3 | 5.27 | 1.6 | 5.43 | 1.7 |
| ビタミン | |||||
| ビタミンB 1（μgの） | 40 | 100 | 2.5 | 250 | 6.3 |
| ビタミンB 2（μgの） | 60 | 150 | 2.5 | 620 | 10.3 |
| ナイアシン（ニコチンアミド、μg） | 250 | 1050 | 4.2 | 5000 | 20.0 |
| ビタミンB 6（μgの） | 35 | 60 | 1.7 | 250 | 7.1 |
| ビタミンB 12濃度（μg） | 0.15 | 0.25 | 1.7 | 0.55 | 3.7 |
| ビタミンC（mg） | 8 | 9 | 1.1 | 37 | 4.6 |
| ビオチン（μg） | 1.5 | 4.4 | 2.9 | 37 | 24.7 |
| パントテン酸（mg） | 300 | 450 | 1.5 | 1900年 | 6.3 |
| 葉酸（μg） | 4 | 15 | 3.8 | 37 | 9.3 |
| ビタミンA（IU） | 250 | 300 | 1.2 | 1250 | 5.0 |
| ビタミンD（IU） | 40 | 60 | 1.5 | 150 | 3.8 |
| ビタミンE（IU） | 0.7 | 1.5 | 2.1 | 4 | 5.7 |
| ビタミンK（μg） | 4 | 8 | 2.0 | 12 | 3.0 |
1 1980年の米国乳児用ミルク法で定められた栄養素の最低限度量[40]である。
2 Similac formulas（http://abbottnutrition.com/brands/similac）。ML：最低限度量、TF：正期産乳児用シミラックミルク（シミラック エキスパートケア® 24 Cal 鉄分入り)PF：低出生体重児・未熟児用シミラックミルク（シミラック® スペシャルケア® 20 鉄分入り）。
以上のような要因が重なった結果、過去数十年の間にビタミンの摂取量は大幅に増加している。Figure Figure2,2に示すように、米国の一人当たりのビタミンB1,B2,ナイアシンの一日の消費量は1930年代から 2000年にかけて倍増しており、EARsを大幅に上回っている。
図2 1909-2000年における米国の一人当たりの一日ビタミン消費量
データはUnited States Department of AgricultureのEconomic Research Service(http://search.ers.usda.gov/searchaffiliate=ers&query=nutrients.xls)より。
赤線は一人当たりの消費量。点線はEARを示す。F1：小麦粉強化の開始、F2：1974年の朝食用シリアルの栄養強化基準の更新[34]、EAR：推定一日平均必要量。
食品栄養強化に関連する格差
食品の強化は、合成ビタミンへの曝露に格差をもたらす可能性がある。主な格差は以下の通りである。(1) 国によってビタミン暴露量が異なる。食品強化は、表4に示すように、強化政策や強化基準の違いにより、国によって1日の合成ビタミン消費量に大きな差をもたらしている[19]。発展途上国では、国民が強化食品に触れるのは先進国に比べて非常に遅く[19]、例えば、中国が強制的な強化を開始したのは1994年のことである[41]。小麦粉にはビタミンB群が強化されている。そのため、小麦粉製品を主食としている人は、合成ビタミンB群をより多く摂取している可能性がある。先進国では、ビタミン強化食品は新鮮な天然食品よりも安価である[34,47]。そのため、これらの国では、高SESグループよりも低SESグループの方が合成ビタミンの摂取量が多くなる可能性がある[47,48]。一方、発展途上国では、都市部に住む人々は農村部に住む人々よりも強化食品を多く摂取している可能性がある[49,50]。乳児用粉ミルク（表3）や子供用食品（すぐに食べられるシリアルなど[34]）は、ビタミンが高度に強化されている。そのため、文献で報告されているように、粉ミルクを与えられた乳児や子供は、ビタミンの摂取量が過剰になる可能性が高い[51-54]。（3）人口集団によって、強化食品に対する耐性が異なる。水溶性ビタミンは汗で排出される[27,28]。したがって、同じビタミン摂取量でも、汗をよくかく人（肉体労働をしている人や暑い地域に住んでいる人）の方が、汗をほとんどかかない人（座ったままの生活をしている人や寒い地域に住んでいる人）よりも、水溶性ビタミンが体内に過剰に蓄積されるリスクが低いと考えられる。
表4 小麦粉強化政策の異なる特定の国における肥満率
| 国 | 食品政策 | 標準（mg / kg小麦粉、分）
|
肥満率 | ||
| ナイアシン | ビタミンB 1 | ビタミンB 2 | 子供たちに | ||
| カナダ | 必須1 | 52.9 | 6.4 | 4 | 9-10 4 |
| アメリカ | 必須1 | 52.9 | 6.4 | 4 | 6.8 5 |
| クウェート | 必須1 | 52.9 | 6.4 | 4 | 14.6 6 |
| サウジアラビア | 必須1 | 52.9 | 6.4 | 4 | 6-6.7 7 |
| イギリス | 必須1 | 16 | 2.4 | 0 | 5.1 5 |
| フィンランド | 禁止2 | 0 | 0 | 0 | 2.5 5 |
| ノルウェー | 禁止2 | 0 | 0 | 0 | 2.2 5 |
| フランス | 禁止3 | 0 | 0 | 0 | 1.6 5 |
ビタミン栄養強化と肥満の有病率
肥満の有病率の増加とビタミン強化を関連付ける研究はほとんどないが、既存のエビデンスによると、高リスクの集団とは、合成ビタミンの摂取量が増加し、ビタミンの除去量が減少する可能性が最も高い集団であり、例えば、強化国の集団[6]、先進国でSESが低い人[6-10]または発展途上国でSESが高い人[11,12,55]、粉ミルクで育てられた乳児[15-17]、身体活動が厳しくない強化国に住む人[56-59]などである。
肥満の有病率は、国によって異なる。このばらつきは、各国の食品強化政策や基準の違いに関係しているのではないかと思われる。表4に示すように、子どもの肥満の有病率による国のランキングは、ビタミンB群の強化基準によるランキングと似ている。明らかに、小麦粉強化禁止国は肥満の有病率が低く、小麦粉強化基準の高い国は肥満の有病率が高い。過去数十年の間に、食品の強化は先進国から発展途上国へと広がっている[19]。したがって、先進国から発展途上国への肥満の広がりは、食品のビタミン強化を実施した時系列を反映している可能性がある。
ある国でビタミン強化政策が実施されると、短期間で全国的にビタミン摂取量が急激に増加することは確実である。先進国では、1930年代後半から 1940年代にビタミンB群の食品強化が開始され、1970年代に強化基準が更新されたことにより、図2に示すように、ビタミンB1,B2,ナイアシンの消費量は、1940年代の急激な増加、1950年代から 1960年代のプラトー期、それ以降の急激な増加という3つの段階を経ることになった。これらの食品イベントと肥満の有病率との関連性が示唆されている。スイス[60]とデンマーク[61]で行われた2つの出生コホート研究によると、主に1930年代から 1940年代に生まれたコホートと、1960年代後半から 1970年代に生まれたコホートで、体重過多と肥満の有病率が有意に増加していた。また、フェルスの縦断研究では、米国における子どもの肥満のパンデミックは、1970年代から 1980年代に始まった突発的な出来事であることが示されている[62]。同様の現象は、サウジアラビアでも見られる。サウジアラビアは、1970年代に小麦粉の強化を開始した[63]。食システムの変化を受けて、サウジアラビアでは1980年代から 1990年代にかけて肥満率が急増し、男子学生の肥満率は1988年の3.4%から 2005年には24.5%へと急激に上昇した[64]。我々の生態学的研究では、米国の一人当たりのビタミンB群（B1,B2,ナイアシン）の消費量と、肥満や糖尿病の有病率との間には、強い遅延相関があることが明らかになっている[25,26]。図3は、1940年代の食品強化の開始と1974年の強化基準の更新の後に、糖尿病の有病率が急増していることを明確に示している。また、栄養強化基準の更新後には、肥満の有病率が急増している。
図3 米国の一人当たりのナイアシン消費量と肥満および糖尿病の有病率との間のラグ付き相関関係
一人当たりのナイアシン消費量と肥満および糖尿病の有病率とのラグタイムは、それぞれ10年（A）および26年（B）である[25,26]。
以上のように、先進国の低SES層はともかく、発展途上国の高SES層は、強化食品からの合成ビタミン摂取量が多い可能性がある。このことは、先進国の低SES群[6-10]では肥満が多いが、発展途上国の高SES群[10-12,55]では肥満が多いという知見を説明するものと考えられる。粉ミルクを与えられた乳児は、ビタミンの摂取量が多い。研究では、ミルク育児の乳児と比較して、ミルク育児の乳児の方が血漿中のビタミン濃度が高いことが実証されている[51-53]。粉ミルクの授乳[65-67]や微量栄養素を強化した人乳の授乳[68,69]は、乳児の急激な体重増加につながることが知られており、これは子どもが肥満を発症する主要な危険因子として知られている[70-72]。したがって、ビタミンの過剰摂取が、粉ミルク育児と小児肥満との関連性を媒介する可能性がある。
ほとんどの先進国では、機械化、都市化、モータリゼーション、コンピュータ化の進展により、日常生活に必要なエネルギー消費量は20世紀初頭から減少している[4]。しかし、肥満の有病率が大幅に上昇したのは、食品の強化基準が飛躍的に高まった1970年代以降のことである。さらに、粉ミルクの給与は肥満のリスク増加と関連しているが[15-17]、母乳で育てられた乳児と比較して、粉ミルクで育てられた乳児のエネルギー消費量が減少していることを示す証拠はない[73,74]。むしろ、粉ミルクで育てられた乳児の方が1日の総エネルギー消費量が多い可能性を示す証拠がある[13,14]。これらのデータは、ビタミンB群の摂取量の増加が、エネルギー消費量の減少ではなく、肥満の発生に大きな役割を果たしている可能性を示唆している。一方、多くの研究、特に米国[56]、カナダ[57]、サウジアラビア[58]、クウェート[59]などのビタミンB群が豊富な国で実施された研究では、中程度から活発な身体活動が肥満のリスク低減と関連していることがわかっている。この関連性は、中程度から活発な身体活動が発汗量を増加させるため、汗によるビタミンの排泄が増加することに関係しているのではないかと提案されている[28]。私たちは，過剰なニコチンアミドが発汗によって速やかに除去されることを実証した[75]。ヒトの腎臓は尿細管の再吸収によりニコチンアミドをほとんど排泄しないため[76]、汗を介したニコチンアミドの排泄はニコチンアミド中毒を予防する上で重要な要素であると考えられる。したがって、同じビタミン摂取量の条件でも、汗腺の活動を抑制するような生活（例えば、身体的不活動）をしている人は、肥満のリスクが高くなることが考えられる。この観点からすると、同じ温度環境でも黒人の汗腺の活動は白人よりも低いので、黒人は白人よりも過剰なビタミンに敏感であるはずである[77]。黒人女性は黒人男性よりも身体活動のレベルが低いのではないかという証拠がある[78]。このことは、米国で肥満の有病率が白人よりも黒人、特に黒人女性で高い理由を説明しているかもしれない[79,80]。以上のことから、食品の強化によるビタミン、特にビタミンB群の大量摂取が、世界的な肥満の増加に関与している可能性があると結論づけられる。
ビタミン過剰による肥満のメカニズム
多くのビタミンは、脂肪や神経伝達物質の合成など、必須の化学反応を担う酵素の補酵素またはその一部として作用することが知られている。ビタミンが過剰になると、神経伝達物質の分解や一炭素代謝にも影響を及ぼす可能性がある。したがって、ビタミンの過剰摂取は、脂肪合成の促進、インスリン抵抗性の原因、神経伝達物質の代謝障害、エピジェネティックな変化の誘発など、複数の方法で肥満を引き起こす可能性がある。
ビタミンB群は脂肪の合成を促進する
肥満は、過剰な体脂肪の蓄積を伴う。初期の研究では、ビタミンB群が脂肪合成に重要な役割を果たしていることや、ビタミンB群の脂肪合成に対する相乗効果があることがすでに明らかになっている。ビタミンB1およびB6は、炭水化物およびタンパク質から脂肪を合成するのに必要であり[21-23]、脂肪合成に対するビタミンB1およびB6の作用は、他のビタミンB群の存在によって増強される。ビタミンB6をB1,B2,B5（パントテン酸）と一緒に投与すると、ラットの体脂肪が有意に増加した[22]。ナイアシンは、ニワトリの 1 日の飼料摂取量、体重増加量および腹部脂肪率を、飼料 1kg あたりのニコチン酸 0mg から 60mg まで増量した場合に増加させることが分かっている[24]。粉ミルクを与えるとより多くの脂肪が増加することが判明しており、これが後の肥満のリスク増加の原因となっている可能性がある[81,82]。脂肪合成を増加させる要因として知られているビタミンB群（表3）3）が粉ミルクに多く含まれていることを考慮すると、粉ミルクの摂取による脂肪増加はビタミンの過剰摂取によるものではないかと考えられる。以上のことから、ビタミン類、特にビタミンB群の過剰摂取が肥満の発症に関与している可能性が示唆される。
過剰なビタミンはインスリン抵抗性を引き起こす
肥満と2型糖尿病の特徴であるインスリン抵抗性[83]とは、体の組織が正常なレベルのインスリンに適切に反応しない状態のことである。血糖値とインスリンの反応は，食品と関係があることが知られている。食品は、グリセミック・インデックス（GI、炭水化物1グラムあたりのグルコース反応の増分を示す相対的な尺度）によって分類することができる[84]。図4は、低GI食品と高GI食品に対する血糖値とインスリンの反応の違いを示している。高GI食品に対する典型的な血糖反応は二相性で、最初に血糖値とインスリン値が著しく高くなり（高血糖期)その後、血糖値が著しく低くなる（食後の反応性低血糖期）[85-87]というものである。食後の反応性低血糖は食欲を刺激し、カロリー摂取量の増加につながる可能性がある[86,88,89]。したがって、高GI食品がどのようにして二相性の血糖反応を引き起こすのかを理解することが特に重要であると考えられる。
図4 高グリセミック指数食品と低グリセミック指数I食品を摂取した際の典型的なグリセミック反応
この図は文献データ[85,87]に基づいている。GI: グリセミック指数。
穀物食品は炭水化物の主要な供給源である。歴史的には、穀物の摂取量が多いと、肥満の発生率が低いとされていた。しかし、過去数十年の間に、精製された（加工された）穀物が高GI食品となった[86,90,91]。多くの加工穀物（白パンなど）は、単純糖質よりもさらに高いグリセミック反応を引き起こす[86]。精製された穀物の影響は、単に炭水化物の消化・吸収速度の増加の問題ではなく、インスリン抵抗性の増加の問題であると考えられる。穀物食品は、ビタミンB群強化の手段として利用されている。そのため、加工穀物のGI値の上昇は、ビタミンB群の増量によるものである可能性がある。食品に強化されているビタミンB群のうち、ナイアシンはインスリン抵抗性と耐糖能異常を誘発することが知られている[92-95]。ニコチンアミドは、食品の栄養強化や乳児用粉ミルクの補充に使用される最も一般的なナイアシンの形態である（例：表3）.3）。ある研究では、健常者の血糖値とインスリンの反応を、グルコース単独とグルコースにニコチンアミドを加えたもので比較した。その結果，グルコース+ニコチンアミドは，血漿インスリン濃度と過酸化水素[活性酸素種（ROS）の主要成分]を有意に増加させ，次いで反応性低血糖と空腹感が生じた[26]。本研究では，ニコチンアミドを含む砂糖入り飲料の飲用がインスリン抵抗性を誘発する可能性や，ニコチンアミド強化が精製穀物のGI値上昇に寄与する可能性が初めて示唆された。
インスリン抵抗性には、活性酸素量の増加（=酸化ストレス）が因果関係を持つことが知られている[96,97]。そこで、私たちは、酸化ストレスがニコチンアミドの効果を媒介しているのではないかと仮定した。そのメカニズムは次のように考えられる。グルコースとニコチンアミドが循環器系に吸収された後、血糖値の上昇はインスリン分泌を促進するが、ニコチンアミド濃度の上昇は、活性酸素生成量の増加による酸化ストレスを誘発し（文献26に見られるように)インスリンシグナルを含む細胞機能の低下（すなわち、インスリン抵抗性）につながると考えられる。その結果、血糖値が急激に上昇し、より多くのインスリン分泌が促される（高血糖期）。活性酸素は、インスリンよりも速やかに消去される。活性酸素が急速に除去されると、細胞のインスリンに対する反応が急速に回復し、その結果、比較的高いインスリンに反応して組織（脂肪組織を含む）によるグルコースの取り込みが急速に増加し、その結果、血糖値が急速に低下する（低血糖期）。低血糖期には、空腹感とそれに続く摂食行動が始まる。前述のように、ビタミンB群は糖質からの脂肪合成を促進する。したがって、低血糖期のグルコース取り込み量の増加と、高濃度のビタミンB群による脂肪合成量の増加が協力すると、過剰な脂肪蓄積とそれに続く肥満が誘発される可能性がある（図.5）。残念ながら、ビタミンB群のインスリン抵抗性誘導作用や肥満促進作用は、長い間、過小評価されてきたかもしれない。というのも、従来の実験室での検査（ブドウ糖負荷試験など）は、通常、空腹時に行われており、その場合、過剰なビタミンの分解で生じた活性酸素の増加は、一晩空腹にすれば、すべてではないにしても、ほとんどがクリアされているはずだからである。例えば、ニコチンアミド（300mg）を経口投与したところ、3時間後には循環過酸化水素の増加が正常に戻ったという結果が出ている[26]。
図5 ビタミン過剰による肥満のメカニズムの提案
糖質を吸収するとインスリンの分泌が促進され、吸収された過剰なビタミン（ビタミン強化食品や飲料から）は活性酸素を発生させ、末梢組織のインスリン感受性を低下させる（インスリン抵抗性）。インスリン抵抗性を補うためには、インスリンを追加分泌する必要があり、その結果、血中インスリン濃度が高くなる。その後、活性酸素が速やかに除去されることで末梢組織の感度が回復し、結果的にインスリン濃度が比較的高くなると、グルコースの取り込みが促進されて血糖値が急激に低下し、エネルギーの過剰摂取を引き起こす可能性がある。脂肪組織でのグルコースの脂肪への変換は、高濃度のビタミンB群によって促進される。そのため、ビタミンを強化した食品（粉ミルクを含む）や飲料を長期間摂取すると、体内に脂肪が蓄積され、その後、肥満になる可能性がある。ROS: 活性酸素種; RSS: ROS scavenging system（活性酸素消去システム）。
ビタミンB群の体重・脂肪増加促進効果は、定期的に投与するよりも、連続して投与する（人間の食品強化のように食事に加える）方が効率的であることがラットで実証されている[98]。このことは、ビタミンB群による穀物の強化を実施した後に、肥満の有病率が有意に増加した理由を説明することができる。ビタミンB群強化食品の摂取は、膵島B細胞の負担を増加させる可能性があるため、肥満が2型糖尿病と密接に関連していることが考えられる。また、他のビタミン類は、抗酸化機能を持つもの（例えば、ビタミンCやE[99]）であっても、大量に使用すると、活性酸素の発生を増加させる可能性がある。したがって、他のビタミンの多量摂取も、肥満の発生に寄与すると考えられる。食事の炭水化物、過剰ビタミン、酸化ストレス、インスリン抵抗性、食後低血糖、食欲増進と肥満の発症との関係を図5に提案する。
過剰ビタミンの観点からは、ファーストフードからの合成ビタミンの消費を左右するファーストフードの価格が、SESの低い10代の若者の肥満度に影響を与える理由[100]や、ビタミンを多く含む粉ミルク[15-17]や砂糖入り飲料が、肥満や2型糖尿病のリスクを高める理由[17,37,101,102]などが理解しやすいかもしれない。興味深いことに、太りすぎの子どもが太りすぎの大人になる人もいれば、そうならない人もいる[103]。この理由の一つとして、生涯におけるビタミンの摂取量の変化が考えられる。肥満の乳児が肥満の子供になり、さらに肥満の大人になるかどうかは、離乳後のビタミンの摂取量に大きく左右されるのではないであろうか。理論的には、正常な体重の乳児でも、離乳後にビタミンを多く含む食品（精製された穀物など）を常に摂取していれば、肥満の成人になる可能性がある。したがって、乳幼児の肥満と後の肥満との関係を研究する際には、ビタミン摂取の役割を考慮に入れることをお勧めする。
過剰なビタミンは神経伝達物質の代謝を妨げる可能性がある
食物摂取は、中枢神経系のモノアミン神経伝達物質（ドーパミンやセロトニン[104,105]など）を含む多くの神経伝達物質によって調節されている。したがって，モノアミン系神経伝達物質に影響を与える要因が摂食行動に影響を与える可能性がある．ビタミンの中には、モノアミン系神経伝達物質（セロトニンやカテコールアミン）の合成に重要な役割を果たすものがあることが知られている。例えば、ビタミンB6は、セロトニンやドーパミンの生成を触媒する芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素の補酵素である[106]。ビタミンCは、神経細胞によるドーパミンからのノルエピネフーリン合成を促進する[107]。また、ビタミン葉酸の誘導体であるL-メチルフォレートは、モノアミン系の神経伝達物質であるセロトニン、ドーパミン、ノルエピネフーリンの合成を調節する[108]。
少量のビタミンは、尿や汗[27,28,75]、皮脂などから直接排出されるが（ビタミンE[29,30]など)ほとんどのビタミンは、体外に排出される前に、一連の第I相（酸化、還元、加水分解）および第II相（グルタチオン抱合、硫酸化、メチル化、グルクロン酸抱合などの抱合）の生体変化を受ける。その結果、ビタミンの分解では多くの代謝物が生成される。例えば、ビタミンB1の尿中には少なくとも18種類の代謝物が確認されており、そのうち6種類が主要な代謝物である[109]。ナイアシンは、主にいくつかのメチル化された代謝物に分解される[110]。ビタミンCは、硫酸化[111]やグルタチオン抱合[112]によって分解される。ビタミンEも広範な代謝を受け、その共役代謝物（硫酸化を含む）も同定されている[113]。ビタミンと神経伝達物質は体内で同じ生体内変化と解毒システムを共有しているため[106,114]、過剰なビタミンは解毒資源を奪い合うことで神経伝達物質の分解に影響を与える可能性がある。例えば、ビタミンCは限られた硫酸を奪い合うことで、他の化学物質の硫酸化を阻害することが知られている[111]。ビタミンの強化が神経伝達物質の分解に及ぼす影響についての系統的な研究はないが、過剰なビタミンC[115,116]とニコチンアミド[117]が、それぞれ硫酸基とメチル基の枯渇によってカテコールアミンの分解を阻害することが示されている。このように、理論的には、モノアミン系神経伝達物質の代謝に対するビタミンの影響は、神経系の機能に影響を与えると考えられる。ナイアシンが食欲を刺激することは知られている。ナイアシン欠乏症（すなわちペラグラ）は食欲減退を伴うが[118]、これには脳内の神経伝達物質の代謝の変化が関与している可能性がある。
ビタミン過剰による肥満には、エピジェネティックな変化が関与している可能性がある
エピジェネティックな変化とは、DNAの塩基配列を変えずに遺伝子の発現に影響を与える生化学的な修飾のことである。エピジェネティックなメカニズムが肥満の発症に関与している可能性を示唆する証拠が出てきている[119]。エピジェネティックなメカニズムには、環境と遺伝子の相互作用が関与している[120,121]。栄養は、健康と病気に影響を与える重要な環境因子である。母親の栄養不足も栄養過多も、遺伝子発現や代謝に持続的な変化を引き起こす可能性がある[120]。過去数十年にわたり、私たちの食生活における最大の変化の一つは、合成ビタミンの大量使用である。そのため、ビタミンの過剰摂取がエピジェネティックな変化の一因になっている可能性がある。
遺伝子プロモーターのCpGジヌクレオチドのシトシン残基に生じるDNAメチル化は、いくつかあるエピジェネティックな修飾のひとつである[122]。DNAメチル化の主な機能は、遺伝子の発現を抑制することである。グローバルなDNAの低メチル化は、ゲノムの不安定性を増大させる[122]。グローバルなDNA低メチル化のメカニズムはよくわかっていないが、メチル基の十分な供給がDNAメチル化の前提条件であることから、メチル基の不足がDNAメチル化の異常に関与している可能性がある[123]。いくつかのビタミン、特にナイアシン[117]の生体内変化は、不安定なメチル基の需要を増加させる可能性があり、したがって、これらのビタミンの過剰摂取は、メチル基の競合によってDNAのメチル化を妨げる可能性がある。最近、我々はこの可能性を検証するために、ラットにおけるニコチンアミド補給のDNAメチル化への影響を調べ、長期にわたるニコチンアミドの高濃度曝露が、遺伝子発現の変化を伴うメチルプールおよび肝DNAメチル化レベルの低下をもたらすことを発見した[123]。さらに，母親がニコチンアミドを補給すると，ラットの胎児の一炭素代謝が阻害されることもわかっており，脳や肝臓のグローバルDNAメチル化の減少やDNAウラシル含量の減少などが見られた[124]。これらのデータは、ビタミンの過剰摂取がエピジェネティックな変化をもたらす重要な要因である可能性を示している。メチル化関連疾患の発症におけるビタミン強化の役割については未解決の問題である。
体重増加に対するビタミンの非単調効果
ビタミンB群が脂肪合成を促進し、ビタミン強化食品や処方が肥満のリスクを高めることは知られているが、ビタミンの過剰摂取と肥満予備軍との関係に注目が集まらないのはなぜであろうか。 考えられる理由は、体重増加に対するビタミンの効果が非単調であるという事実を知らないためではないであろうか。ビタミンは重要な体重増加促進因子であるが、毒性レベルになると、もはや体重増加とは関係なく、体重減少を引き起こすことさえある。
多くの微量栄養素（ビタミンやミネラル）は、低濃度では生命維持に必須であるが、高濃度になると毒性を示すことが古くから知られている。この現象はベルトランの法則と呼ばれている[125]。体重増加に対するビタミンの効果も、このベルトランの法則に従っている。ここでは、ナイアシンの体重増加効果を例にとる。Jiangら[24]は、異なる用量（0,30,60,120mg/kg飼料）のニコチン酸を食餌で補給した場合の鶏の成長成績への影響を調べた。彼らは,0 から 60 mg のニコチン酸/kg まで補給量を増やすと、1 日の平均飼料摂取量、体重増加量、脂肪増加量が増加する傾向にあること、すなわち 60 mg/kg 飼料で体重増加量と脂肪増加量が最大となることを見出した。Ivers と Veum は、使用した用量（十分な Trp を含む 6,10,14,18,22,44 mg/kg 飼料）の中で、14 mg のナイアシン/kg が成長期の豚において最大の体重増加をもたらすことを見出した[126]。柴田ら[127]は，0，60，1000，5000 mg/kg 投与のニコチンアミドがラットの体重増加に及ぼす影響を調べた。その結果，ニコチンアミドはラットの摂食量を増加させ，特に60および1000mg/kgのニコチンアミドを含む飼料を与えた群では，体重増加が見られた。また，60mg/kgで最も高い体重増加が認められたが，高用量のニコチンアミド（5000mg/kg食）では，その毒性のために暴露の初期段階で体重増加が抑制された。これらの動物実験から、最大の体重増加効果を得るためのナイアシンの補充量は、60mg/kg食前後かそれ以下であることが示唆された。この用量は、米国、カナダ、サウジアラビア、クウェートなどの一部の国で小麦粉の栄養強化に使用されている用量と同様である（表4）.4）。したがって，これらの国では，ナイアシンを食品に強化することで，最大の体重増加効果が得られた可能性がある。この場合、ナイアシンまたはナイアシンを含むマルチビタミンをさらに補給すると、肝毒性[128-131]や酸化的組織障害[123]などの毒性作用が増大し、体重増加効果が相殺される可能性がある。このことは、米国[132]やカナダ[133]におけるマルチビタミンのさらなる補給や、脂質異常症に対する大量のナイアシン治療（1～3 g/d）[134,135]では体重増加が見られないという観察結果を説明するものと思われる。
また、他のビタミンの中にも高用量のものは、死亡を含む毒性作用がある場合がある。Davisら[136]は、乳幼児突然死症候群（原因不明の乳幼児の突然死）が血清チアミン濃度の高さと関連していることを明らかにした。超早産児へのビタミンC補給に関する無作為化比較試験では、試験で死亡した乳児は、無作為化前の血漿ビタミンC濃度が生存している乳児よりも有意に高かったことが示された[137]。システマティックレビューとメタアナリシスでは、ベータカロチン、ビタミンA、ビタミンEを長期的に補給すると、死亡率が上昇する可能性があることが示されている[138]。したがって、米国[132]やカナダ[133]などの高用量ビタミン強化国に住む人々のマルチビタミンの補給が、わずかな体重減少と関連している可能性があることは驚くべきことではない。同様の現象は、ミルクを与えられた乳児にも見られる。粉ミルクを与えると、ヒトの母乳を与える場合に比べて、体重増加、特に脂肪増加が急速に進むことがわかっている[17,65,67]。しかし、粉ミルクにビタミンをさらに強化すると、標準的な粉ミルクに比べて体重増加効果はむしろ低下することがわかった[139]。ビタミンの体重増加効果は、乳児用ミルクや子供用、大人用の食品に使用されている強化量ではすでに飽和しており、さらに強化量を増やす（すなわち、強化+追加補給）と、毒性効果による体重減少効果が誘発される可能性があることは明らかであると思われる。昨今、肝毒性を引き起こす可能性のあるビタミンの大量摂取（前述のナイアシンなど）が盛んに行われていることを考えると、ビタミンの大量摂取が、先進国で最も頻度の高い慢性肝疾患である非アルコール性脂肪性肝疾患の一因になっている可能性が示唆される[140]。
おわりに
合成ビタミンが初めて使用された1930年代後半以降、人類は人類史上最大のビタミン摂取量の増加を経験していた。過剰なビタミン、特にビタミンB群が、肥満の発生に寄与している可能性がある。過去数十年の間に肥満が増加した原因は、ビタミンを多く含む粉ミルクとビタミンを含む食品の強化にあると考えられる。強化政策や基準の違いが、国ごとの有病率の違いを説明しているのかもしれないし、強化食品の消費量の格差が、国内の人口集団間の肥満の格差につながっているのかもしれない。主食の強化は、高いビタミン摂取量を持続させることにつながるため、大きな弊害となる可能性がある。したがって、天然由来のビタミン供給量が大幅に増加していることを考えると、ビタミン強化の基準を見直し、修正することが必要かつ緊急であると考えられる。