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EVMS COVID-19 MANAGEMENT PROTOCOL
An overview of the MATH+ and I-MASK+ Protocols
イースタンバージニア医科大学
医学教授、肺・クリティカルケア医学部長
ポール・マリク、MD、FCP（SA)FRCP（C)FCCP、FCCMによって開発され、アップデートされた。
2020年12月27日
これは、最良の（そして最新の）文献に基づいたCOVID-19に対する我々の推奨するアプローチだ。これは非常にダイナミックなテーマであるため、新しい情報が入り次第、ガイドラインを更新していく予定である。
注意
更新情報はEVMSウェブサイトには掲載されない。このプロトコルの最新版はFLCCCアライアンスのウェブサイトで確認してほしい。
EVMS COVIDウェブサイト
www.evms.edu/covid-19/medical_information_resources/
Short url: evms.edu/covidcare
免責事項
本書に記載されている情報は、COVID-19の予防と治療に関する世界の医師へのガイダンスとして提供されている。私たちのガイダンスは、医療専門家がCOVID-19に対するアプローチを策定する際にのみ使用されるべきものだ。患者は治療を開始する前に必ず医師に相談すること。
図1 COVID-19の経過と治療への一般的なアプローチ
これはステロイド剤依存性の病気である
しかし、タイミングは重要だ。
表1 COVIDに対する病期別の薬物療法 何が効いたのか、何が失敗したのか*
*無作為化比較試験に基づく（下記のサポート情報を参照）。
図2 抗炎症療法開始のタイミング
- 赤線 酸素飽和度
- 緑線 ウイルス複製
- 紫線 炎症反応
図3 COVID-19の実験室試験の時間経過
図4 SARS-CoV-2 RNAゲノム
パンデミックは過去9ヶ月間に渡って進行しており、世界中で200万人近くの患者が死亡しており、パンデミックは一向に収まる気配を見せていない。米国の病院は現在、圧倒されており、多くの病院がICUのキャパシティを超えている。世界のほとんどの国では、この人道的危機を管理するための資源が限られている。私たちは、COVID-19による病院死亡率を減少させることを目標に、この疾患の後期肺期の治療のためのガイダンスを提供するためにMATH+プロトコルを開発した。しかし、現在では、患者が肺期に進行して入院を必要とすることを防ぐために、この致命的な疾患の予防と早期治療に重点を移す必要があることが明らかになっていた（図5を参照）。そこで、私たちはI- MASK+プロトコルを開発した。私たちは、このようなアプローチが本疾患の発症と進行を緩和し、死亡者数を制限し、経済の再開を可能にすることができると強く信じているが、”医療当局”
WHO、CDC、NIHなど（NIHガイダンス、図6aと6bを参照）。ワクチン接種は解決策の一部ではあるが、何年もかからないにしても何ヶ月もかかるであろう。
「集団免疫」に必要な78億人の世界人口の70～85%にワクチンを接種する。私たちは、I-MASK+プロトコルがユニバーサルワクチン接種への架け橋になると信じている。さらに、最近、SARS-CoV-2の変異株が出現しており、これらの染色体は感染性の増加を示している[4,5]。 これらの変異の多くはスパイク蛋白質（ほとんどすべてのワクチンが標的としている）に関与しており、SARS-CoV-2の変異株に対するワクチンの効果が低下する可能性があると考えられる[6]。
図5. COVID-19の治療段階
図6. NIHの推奨するCOVID-19の治療法は病期をまたいで行われている
図6b. COVID-19の予防予防のためのNIH勧告
COVID-19 管理プロトコル（フェーズ別）
暴露前・暴露後の予防（I-MASK+プロトコル）
イベルメクチンの投与量
150～200ug/kg、または12mg（80kg未満）または18mg（80kg以上）の固定投与量。[65] イベルメクチンは、製造業者によって3mg、6mgまたは12mg錠剤として供給される。
在宅での対症療法（I-MASK+ 初期 治療プロトコル）
症状の軽い患者（病棟/病室）
MATH + プロトコル（ICU入院患者向け）
MATH+治療プロトコルの科学的根拠（肺性フェーズ）
FLCCCアライアンス治療プロトコルのキーコンセプト
これは非常に複雑な病気であり、多くの謎はまだ解明されていない。しかし、この「治療可能な病気」の管理には、いくつかのコンセプトが鍵を握っている。
- 患者はいくつかの異なる段階（臨床段階）を経て移行する。それぞれのステージによって治療法は異なる。このことは非常に重要だ（図1と2を参照）。
- 抗ウイルス療法はウイルス複製期にのみ有効であると考えられ、抗炎症療法は肺期、場合によってはCOVID-19後期に有効であると考えられる。レムデシビルはRNAウイルスを標的とする非特異的抗ウイルス剤だが、今後、SARS-CoV2を標的とした薬剤が開発される可能性がある。
- SARS-CoV2 PCRは、全ウイルス検出後、少なくとも2週間は陽性のままである（培養による、図3参照）。肺期に進行した患者は、ウイルス複製が停止しているにもかかわらず、通常、PCR陽性だ（したがって、感染している可能性は低い）。
- PCR検査の感度が不完全であるため、肺期に進行した患者の20%がPCR陰性となる（再検査でも）。症状発症時には約60%の患者でPCRが陽性となる;最大の陽性率は感染後8日目（感染後）に80%の患者で陽性となる（図3参照）。[281]
- 症状のある患者は、発症2～3日前から発症後6日までの狭い期間に感染する可能性が高い（図3参照）[282]。
- COVID-19患者は様々な表現型を呈することを認識することが重要であり、これは接種体の大きさとウイルス負荷、遺伝的異質性変異と多型、バイオタイプ、血液型、性別とアンドロゲンの状態、年齢、人種、BMI（肥満)免疫学的および栄養学的状態、および併存疾患に依存している可能性が高い[157,283-293]。
- 肺期は、免疫異常、[246,248,256,259,260,286,294-303]肺微小血管障害（血管障害)[256,303-306]が特徴であり、組織化性肺炎の特徴とともに凝血の活性化と凝固促進状態を伴う。[307,308]
- 内皮の損傷と、マクロファージの異常な活性化を伴う自然免疫応答と適応免疫応答の両方の不均衡は、重度のCOVID-19病の病因において中心的な役割を果たしている。[256]
- 肺カスケードが進行するにつれて、患者は、この病気を元に戻すことがより困難になる。これには2つの意味がある。
- a. （肺期の）早期治療は良好な転帰に不可欠だ。
- b. 肺期後期の治療では、サルベージ法（すなわち血漿交換）の使用と同様に、コルチコステロイドの投与量を増量する必要があるかもしれない。しかし、肺末期に発症した患者は、不可逆的な肺線維増殖期に進行している可能性がある（図9参照）。
- COVID-19の肺期は治療可能な疾患であり、治療を「支持療法」のみに限定することは不適切だ。さらに、重症のCOVID-19病を治療するための「一発必中の弾丸」があるとは考えにくい。むしろ、患者は、相乗的で重複する生物学的効果を有する複数の薬剤／介入による治療を必要とするだろう。安全であり、安価であり、かつ「容易に」入手可能であるFDA承認薬の再利用は、この疾患に対して大きな治療効果を発揮する可能性が高い。COVID-19が中低所得国に与える影響は非常に大きく、これらの国では高価なプロプライエタリな「デザイナー」分子を購入する余裕がない。
- COVID-19肺疾患の放射線学的および病理学的所見は、（ARDSではなく）二次性器質性肺炎に特徴的である。[307,309,310]
- これはARDSではない（少なくとも最初は）。肺の初期段階では、ARDSのようには見えず、ARDSのような兆候もなく、ARDSでもない[311-313]。肺コンプライアンスは正常だ（これはARDSを除く）。患者はPEEPに反応しない。患者をあたかもARDSであるかのように扱うことは、非常に危険なアプローチだ。低酸素症は、微小血管の狭窄、血栓症、血管拡張による重度の換気/灌流のミスマッチによるものと思われる。
- 肺期（MATH+）の基本原則は、抗炎症剤を使用して「サイトカインストーム」を和らげることであり、微小血管と大血管の凝固を制限するための完全な抗凝固療法と、低酸素を克服するための補助的な酸素療法を行うことである。
- イベルメクチンは、COVID-19の予防と治療のための「特効薬（不思議な薬）」として登場した。イベルメクチンはウイルスの複製を阻害し、強力な抗炎症特性を有する。新たな臨床データ（RCTを含む）は、イベルメクチンが本疾患の段階、すなわち曝露前の予防、曝露後の予防、症候性の段階、および肺の段階において重要な臨床的利益をもたらす可能性があることを示唆している[1-3, 67, 70-77, 70-77, 70-77, 70-77, 70-77]。1-3,67,70-77,134-136,187-193,315] 推奨される投与量では、イベルメクチンは非常に安全である（表1と図 5 を参照）。しかし、上述のように、重篤な薬物-薬物相互作用の可能性がある。
- COVID-19の肺期は、数週間または数ヶ月間続く可能性のあるPRLNGED免疫異常によって特徴づけられる。抗炎症剤の早期かつ急激な中止は、リバウンド炎症をもたらす可能性が高い（図8を参照）[316]。
- SARS-CoV2は、他のすべての呼吸器ウイルスと比較して、サイトカインおよびケモカインをアップレギュレーションすると同時に、インターフェロンα（宿主の主要な抗ウイルス防御機構）の発現をダウンレギュレーションする。131,155] 生得的な抗ウイルス防御機構の低さとプロ炎症性メディエーターの高さは、継続的かつ進行性の肺損傷に寄与している。
- サイトカインストームが「減衰」されない患者では、肺のコンプライアンス不良、重度の酸素化不全、および PEEP のリクルート性によって特徴づけられる「H 表現型」に進行する（図 9 を参照）。この段階への進行は、人工呼吸器誘発性肺損傷（VILI）によって悪化している。H表現型」の組織学的パターンは、フィブリン「ボール」と呼ばれる広範な肺胞内フィブリン沈着を伴う急性フィブリン性組織化性肺炎（AFP）を特徴とし、ヒアリン膜が存在しないか、または最小限のヒアリン膜を有する。高用量のメチルプレドニゾロンはAFPの “初期段階 “では試みられるべきであるが、多くの患者は長期の人工呼吸器依存を伴う不可逆的な肺線維症へと進行し、最終的には死に至る。
- COVID-19の患者のうち、未知の割合で呼吸反応が鈍くなる “サイレント低酸素症 “を呈する。この現象は頸動脈体の化学受容体の関与および/または脳幹機能障害と関連している可能性があり[320,321]、在宅で管理されている症状のある患者ではパルスオキシメーターが必要だ（上記で議論したように）。
- LWMH（低分子量ヘパリン）はCOVID-19患者において有益であると考えられる非抗凝固特性を有していることを認識すべきであり、これには抗炎症作用およびヒストンの阻害が含まれている[322]。最も重要なことは、LWWHがヘパラナーゼ（HPSE）を阻害することである[325]。 HSEは内皮のグリコカリックスを破壊し、内皮の漏出性を増加させ、凝固を活性化させ、内皮炎を増強させる。[326]
- 投与が簡単で、抗Xa活性が高く、安全性が高いため、低分子ヘパリン（LMWH）を未分割ヘパリン（UFH）よりも好んで使用している。
- ステロイドとアスコルビン酸（ビタミンC）の併用が不可欠である。両方とも強力な相乗的抗炎症作用を有する。[173,181] ビタミンCは酸化的傷害から内皮を保護する[174,327-329] さらに、ビタミンCはインターフェロンの発現を増加させる。α [26] 一方、コルチコステロイド（単独）はこの重要なタンパク質の発現を低下させる。[330-333] コルチコステロイドが肺期（ウイルス複製期ではなく）に使用された場合、ウイルスの脱落を増加させたり、型特異的抗体の産生を減少させたりするようには見えないことに注意すべきである。[159,334] ヘパリン（LMWH）がコルチコステロイドおよびビタミンCと相乗的に作用して内皮を保護し、重度のCOVID-19病の内皮炎を治療することが考えられる。
- リカバリー-デキサメタゾン試験の非常に重要で印象的な結果にもかかわらず、メチルプレドニゾロンはCOVID-19の肺期に選択される副腎皮質ステロイドである。これは、薬物動態データ（より優れた肺への浸透性)[335] SARS-CoV2に特異的なゲノムデータ、[336]および炎症性肺疾患での使用が成功した長い実績に基づいている。(表1を参照)
- 症状の初期段階の予防と治療には、ケルセチン（植物ポリフェノール)ビタミンC、亜鉛の組み合わせを提案している[35]。
- a. 亜鉛は自然免疫と適応免疫に不可欠である[52] ことに加えて、亜鉛はSARS-CoV2ウイルスに 対して試験管内試験でRNA依存性RNAポリメラーゼを阻害する[51]。
- b. ケルセチンは、SARS-CoV2を含む様々なウイルスに対する直接的な殺ウイルス性を有し、強力な抗酸化剤および抗炎症剤である[24,29,34,337-344]。24,29,34,34,337-344] さらに、ケルセチンは亜鉛イオノフォアとして作用する。[345]
- c. ビタミンCはケルセチンの効力を向上させ、抗ウイルス・抗炎症活性を有する[24]。
- ビタミンDはCOVID-19に対する非常に強力な予防戦略である可能性があることにも留意すべきである。ビタミンD欠乏は、この疾患の死亡率の地理的なばらつきが大きいことを一部説明している。[11,346] ビタミンDの補充は、重症疾患の治療よりも予防に大きな役割を果たす可能性がある。
図9 「ステロイド」回避の結果
COVID-19肺疾患の後期線維増殖性（不可逆的）相を示す「支持療法」23日後のCTスキャン（画像はNYCのPierre Kry博士の好意により提供された）
質疑応答
引用文献
原文参照