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Evaluating Cognitive Reserve Through the Prism of Preclinical Alzheimer’s Disease

Evaluating Cognitive Reserve Through the Prism of Preclinical Alzheimer’s Disease

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5806143/

あらすじ

認知的予備力（CR）という概念は、脳の病理や損傷のレベルと臨床や認知機能との間の不一致を説明するために提案されたものである。本論文では、前臨床アルツハイマー病患者における認知的予備力とアルツハイマー病バイオマーカーとの相互作用を調査したプロスペクティブな縦断的研究の詳細なレビューを提供する。現在のエビデンスは、認知的予備力のレベルが高いほど軽度認知障害の発症が遅れるという見解と一致しており、認知的予備力が保護効果を発揮する複数の経路が存在する可能性がある。

キーワード

認知的予備力、アルツハイマー病、軽度認知障害、バイオマーカー、アミロイド、タウ、萎縮

概要　認知的予備力の概念

アルツハイマー病の増加に伴う高齢化は、認知症の発症リスクを低下させる要因を特定することを必須としている。高齢者の認知機能低下や認知症のリスクを軽減するメカニズムの一つとして、認知的予備力の研究が盛んに行われている。認知的予備力の概念は、個人の臨床症状と脳内の神経病理の量の推定値との間に顕著な不一致がある可能性があるという観察から生まれたものである。

それは、認知刺激に関連付けられている生涯の経験が（そのような教育の年、職業達成、精神的に刺激的な余暇活動での関与など）個人が機能低下2の症状を示す前に、神経病理学や傷害のより高いレベルを許容することができる方法で脳を変更することが提案されている。認知的予備力の概念は、主にアルツハイマー病を中心に研究されていたが、脳に障害をもたらすあらゆる脳疾患や状態に適用できると考えられており、多くの研究がこの提案を支持している3-5。また、認知的予備力が脳の変化と加齢に伴う認知機能の低下との関係を緩和することも提案されている2,6。

このレビューでは、まず簡単にアルツハイマー病のコンテキスト内で認知的予備力の概念をサポートするための主要な証拠のラインを要約する。次に、最初に評価された時には認知的に正常であった個人の認知的予備力、アルツハイマー病の病理、その後の認知変化や障害との関係を調べた縦断的なバイオマーカー研究の詳細なレビューを提供する。我々がベースラインで正常な認知を持つ個人の研究に焦点を当ててきたのは、現在では個人が認知的に正常であるときにアルツハイマー病病理が発症し始めることが認識されているためであり、一般的に前臨床アルツハイマー病と呼ばれる疾患の段階である7。そのようなものとして、これらのタイプの研究は、どのように、どの程度の認知予備力は、主要な公衆衛生への影響を持っている病気の症状段階の発症を遅らせるかについての洞察を提供し、それは認知症の発症を5年遅らせる介入は、認知症の有病率を50%削減すると推定されている8。

認知的予備力を支持するエビデンス

認知的予備力（認知的予備力）の概念を支持するために、最初は認知症にならなかった人を対象とした多くの大規模なプロスペクティブ疫学研究では、教育年数の増加9,職業の幅の広さと複雑さ9,10,認知刺激的な活動への生涯の関与の増加11が認知症リスクの低下と関連していることが示されている。認知的予備力と認知の変化率との関係については、認知的予備力が高い人ほど認知テストのパフォーマンスが高いという証拠があるにもかかわらず、最近の研究では認知的予備力と認知機能の低下率との間にはほとんど、あるいは全く関連性がないとの報告が多く、証拠はより複雑である12。これらの研究における所見の違いは、方法論やコホートの違いを反映している可能性が高く、それらを総合すると、認知的予備力は主に認知パフォーマンスのベースラインレベルに影響を与えていることが示唆されている12,13。このように、疫学研究では、認知的予備力のレベルが高いほど認知パフォーマンスが向上し、認知症の発症リスクが低下するという考えが強く支持されているが、認知機能の低下の軌跡に対する認知的予備力の影響はあまり明確ではない。しかし、認知的予備力に関する疫学研究は一般的に、基礎となるアルツハイマー病の病態の指標が不足しているために制限されている。そのため、この種の研究では、認知的予備力の指標が神経病理のレベルと認知パフォーマンスの関連性に影響を与えるかどうか、またどのように影響するかを直接調べることはできない。

したがって、基礎となる神経病理の間接的な反映と考えられるバイオマーカーを取り入れた研究は、認知的予備力が保護的である可能性のあるメカニズムを明らかにする上で特に重要である。アルツハイマー病病理のバイオマーカー測定を用いた認知的予備力に関する研究の大部分は、自然界では横断的であった。横断的研究の共通の発見は、認知機能の同程度のレベルでは、認知的予備力の高い個人は、脳内のより高いレベルのアルツハイマー病病理を反映したバイオマーカー測定値を持つ傾向があるということである。例えば、磁気共鳴画像法（MRI）14-16とPET画像17,18から導き出されたアミロイドとタウのレベル、または脳脊髄液（脳脊髄液）19で測定されたアミロイドとタウのレベルに基づく萎縮の測定は、認知的予備力が高い個人の間でより異常である傾向がある。これらの所見は、アルツハイマー病病理の認知への影響は、予備力が高い人では減少することを示唆している。また、いくつかの横断的研究では、脳構造、機能、およびアルツハイマー病病理に対する加齢の影響が認知的予備力が高い人の間で減少する可能性があることを示唆している20-22。しかし、横断的研究の重要な制限は、認知的予備力の測定が実際に将来の認知軌道や認知障害のリスクを変えるかどうかをテストできないことである。

この理由から、アルツハイマー病バイオマーカーと認知・臨床データの両方を収集したプロスペクティブな縦断的研究は、認知的予備力が加齢に伴う認知機能低下の減少やアルツハイマー病病理の存在下での認知機能障害リスクの減少とどの程度関連しているかを検証するために不可欠である。認知的予備力と関連しているのと同じ要因（教育や職業的達成など）は、病理の蓄積を最小化する可能性があり、これは認知的予備力の補完的なメカニズムとして提案されてきた脳の維持23として知られている概念である。このように、認知的予備力を対象とした縦断的研究は、脳の維持という概念にも関連している可能性がある。

最初に評価されたときの正常な認知機能を持つ人の認知的予備力の縦断的アルツハイマー病

ベースライン時に認知的に正常であった人の認知的予備力測定値、アルツハイマー病バイオマーカー、認知または臨床転帰との関係を調査したプロスペクティブな縦断的研究の数は比較的限られている（表1参照）。これらの研究は3つの主要なテーマを検討している。(1)ベースラインの認知的予備力測定値とベースラインのアルツハイマー病バイオマーカーレベルと認知障害への進行時間との関連24-28,(2)ベースラインの認知的予備力測定値とベースラインのアルツハイマー病バイオマーカーレベルと認知の変化率との関連13,29,(3)ベースラインの認知的予備力測定値とアルツハイマー病バイオマーカーの経時変化率との関連25,26,30,31である。

表1　ベースライン時に認知が正常な人の認知的予備力とアルツハイマー病バイオマーカーの関連性に関する縦断的研究

認知予備力　アルツハイマー病バイオマーカー　認知障害のリスク

最初の質問-認知機能障害への進行リスクに対する認知的予備力とアルツハイマー病のバイオマーカーの複合効果-を検討した研究で対処されてきた重要な質問は、認知的予備力とアルツハイマー病のバイオマーカーが独立したリスクの予測因子であるか、あるいは将来の進行リスクを変化させるために相互作用しているかどうかである。このような相互作用の存在は、認知的予備力の測定が問題のバイオマーカーと進行リスクとの関連を修正することを示すか、または進行リスクに対する認知的予備力の保護効果がバイオマーカーのレベルが高い人と低い人では異なることを示すだろうから、非常に重要である。

2件の研究24,26では、脳萎縮の構造的MRI測定値とMCIの症状発症までの時間との間の関連が、認知的予備力の複合測定値（すなわち、教育年数、語彙力および読解力の測定値からなる複合zスコア）によって定量化された認知的予備力によって修飾されるかどうかを検証することによって、この問題に対処した。(Soldan et al 2015）は、3つの内側側頭葉構造（海馬、内耳皮質、扁桃体）のベースラインの体積、およびこれらの構造の経時的変化率が、MCIの進行リスクの低下（すなわち、症状発症の遅延）と関連するベースラインの認知的予備力複合スコアとは無関係に、正常な認知から症状発症までの時間と関連していることを発見した26。左側内耳皮質容積という1つの構造だけが認知的予備力と相互作用しており、ベースラインの容積が小さいほど認知的予備力が低い人では臨床症状の発症までの時間が早くなるが、認知的予備力が高い人ではそうではなかった。同様の結果は、認知的予備力と’アルツハイマー病脆弱領域’の平均皮質厚の両方が独立してベースラインの7年以内に正常な認知からMCIへの進行のリスクと関連していたことを発見した(Pettigrew et al 2017）によって報告された24。対照的に、ベースライン認知的予備力スコアと7年以上の進行のリスクのための皮質厚の間の相互作用があった、低い皮質厚と低い認知的予備力を持つ個人の間で症状の発症のリスクの間のより強い関連付けを反映して、ベースラインフォームベースラインの7年以上のフォーム、。さらに、Pettigrewは、高い認知的予備力に関連した進行リスクの減少は、ベースラインから7年以内の進行よりも7年後の進行の方が大きかったことを報告しており、認知的予備力の保護効果はアルツハイマー病の病理学的レベルが上がるにつれて減少することを示唆している。これら2つの研究の結果をまとめると、アルツハイマー病によって一般的に影響を受ける脳領域の萎縮のMRI測定と認知的予備力の測定がMCIへの進行のリスクに対して比較的独立した相加的な効果を持つことが示唆された。しかし、これらの研究はまた、いくつかの脳領域における認知的予備力と萎縮との間の相互作用を示すいくつかの証拠を提供し、認知的予備力が高い人よりも認知的予備力が低い人の間で萎縮とリスクとの間のより強い関連を示唆している。

他の3件の研究では、認知的予備力の測定値とアミロイドβ、総タウ、リン酸化タウの脳脊髄液測定値と認知障害への進行リスクとの関係を調査することで、この同じ疑問に取り組んでいる25,27。 28 認知的予備力と脳脊髄液アミロイドβの関係については、これらの研究のうち2件では、認知的予備力と脳脊髄液アミロイドβの測定値が正常な認知からMCIへの進行時間を予測したが、ベースラインの脳脊髄液アミロイドβレベルと認知的予備力（教育年数27または複合スコア25によって測定される）の間には相互作用はなかったと報告している。同様に、3番目の研究では、教育年数が少ないことと脳脊髄液アミロイドβ値が低い（すなわち、より異常な）ことが認知障害の発症までの時間の速さと有意に関連していることが報告されているが、2つの尺度間の相互作用は検討されていない28。これらの所見をまとめると、進行リスクに対する認知的予備力の保護効果は、観察された脳脊髄液アミロイドβレベルの範囲で同等であり、認知的予備力とアミロイドβは進行リスクに対して相加的で独立した効果を持つことが示唆される。これは、脳脊髄液アミロイドβがアルツハイマー病の主要な病理学的特徴の一つであるアミロイド斑のバイオマーカーとして広く受け入れられていることから注目すべきことである。

認知的予備力と脳脊髄液リン酸化タウおよび総タウの関係に関する知見は、これらのバイオマーカーによって測定される認知的予備力と神経細胞傷害の程度との間に相互作用がある可能性を示唆している。(Soldan et al 2013）は、ベースラインの認知的予備力複合スコアと総タウおよびリン酸化タウの両方とMCIの症状発現までの時間との間に相互作用があることを発見した25。ベースラインの総タウまたはリン酸化タウのレベルが高い参加者では、認知的予備力が症状発症リスクを修飾する程度は総タウおよびリン酸化タウのレベルが低い参加者よりも低かったが、認知的予備力が高い場合でも総タウまたはリン酸化タウのレベルが低いグループと高いグループの両方で症状発症の遅延と関連していた。このことは、神経細胞傷害のレベルが脳内で増加すると、認知的予備力の保護効果が低下することを示唆しており、神経細胞傷害のMRI測定を用いた(Pettigrew et al 2017）の知見と一致している24。これは、認知的予備力が神経細胞傷害の増加レベルを補うことができないために起こるか、あるいは認知的予備力の基盤となる神経機構が神経細胞傷害の増加レベルに伴って破壊されるために起こる可能性がある。(Soldan et al 2013）25の結果では、脳脊髄液の総タウおよびリン酸化タウレベルは、認知的予備力が高い人ほど認知的予備力が低い人よりも進行のリスクと強く関連していることが示された。これは、総タウ/リン酸化タウレベルが低くても、認知的予備力が低い人は（認知的予備力が低いために）進行リスクが有意に高く、したがって総タウ/リン酸化タウレベルが高い方が追加リスクとの関連性が低いという事実に起因していた。それに比べて、認知的予備力が高く、認知機能障害の発症リスクが全体的に低い人では、総タウ/リン酸化タウレベルの上昇は進行の予知性が高かった。

(Roe er al 2011)27は、認知的予備力　教育年数で測定総タウ/リン酸化タウレベル、全脳容積と認知機能障害に至るまでの時間との間に三者間の相互作用があることを報告しており、やや異なった結果となっている。総タウまたはリン酸化タウレベルが低い人では、教育年数と認知障害進行のリスクとの間に関連はなかったが、総タウまたはリン酸化タウレベルが高い人では、特に脳容積が低い人では、教育年数が高いほど認知障害発生までの時間の遅延と関連していた。総タウ/リン酸化タウレベルと教育との間の双方向の交互作用は報告されていない。総タウまたはリン酸化タウレベルが低い人における学歴と進行リスクとの間に関連がないことは、サンプルサイズがやや小さく、研究期間中に症状を呈するようになった人の数が少なかったこと（これは統計的な力を低下させるおよび追跡期間が3年と比較的短いこと（Soldan et al 2013) の8年と比較して）を反映していると考えられる。さらに、教育年数だけでは、教育に加えて識字や語彙の測定値を組み込んだ複合認知的予備力測定値よりも、将来の認知機能障害の予測が低い傾向がある24,32,33。(Roe et al 2011)28による2番目の研究では、教育年数とベースラインのタウまたはリン酸化タウレベルの両方が、同じモデルでは偶発的な認知機能障害の予測因子であることが報告されているが、それらの相互作用の可能性については検討されていない。全体的に、MCIへの進行リスクに関連して認知的予備力と脳脊髄液のアルツハイマー病バイオマーカーの複合効果を調査した研究の結果は、ベースラインでこれらのバイオマーカーのレベルを考慮した後でも、認知的予備力の高さはMCIの症状の発症リスクの減少と関連していることを示している。症状発症までの時間に対するアミロイドβと認知的予備力の効果は互いに独立しているように見えるが、認知的予備力の保護効果は脳脊髄液の総タウとリン酸化タウレベルによって修飾されるという証拠がある。

認知的予備力　アルツハイマー病バイオマーカー　認知機能低下率

2つの縦断的研究のみが上記の2つ目の質問-ベースライン時に正常な認知を持つ個人の認知的予備力およびアルツハイマー病バイオマーカーとの関係における認知の神経心理学的尺度の変化率-を調査している13,29。両研究では、認知パフォーマンスは複数の認知ドメインからの測定値で構成される複合zスコアで定量化された。(Vemuri et al 2015）29は、認知的予備力を2つの方法で運用し、1つのスコアは教育・職業的達成度を反映し、もう1つのスコアは中・後期の認知的余暇活動を指標化した。その結果、教育および職業達成度のスコアが高いほど、PiB-PET画像で測定されるアミロイド量とは無関係に、FLAIR-MRIで測定される白質肥大と脳梗塞で測定される脳血管疾患とは無関係に、認知スコアが高くなることが示された。重要なことは、認知的予備力とMRIの間には相互作用がなく、認知的予備力の高い人と低い人の間で追跡期間中の認知の変化率が類似していることを示唆している（平均追跡期間2.7）。これらの知見と一致するように、Soldanら（レビュー中）13はまた、アルツハイマー病バイオマーカーレベルとは無関係に、より高い認知的予備力（複合スコアによって指標化された）はより良い認知パフォーマンスと関連していたが、個人が無症状である間の認知変化率は変化しなかったことを報告した（平均追跡期間=11）。この研究では、アルツハイマー病の病理学は、いくつかの主要なバイオマーカーを組み合わせた複合スコアによって定量化された（脳脊髄液アミロイドβとリン酸化タウ、海馬、側索皮質、およびアルツハイマー病に脆弱な皮質領域のMRI測定と同様に）。

この後者の研究では、フォローアップ期間が長く、参加者のかなりの数がフォローアップ（n=66）で認知障害を開発したという事実のために、Soldanら（提出）はまた、MCIの症状の発症後の認知の変化率を調べた。理論的な予測2に沿って、認知的予備力が高い人は症状が出た後、認知的予備力が低い人に比べて認知機能の低下の速度が速いことが示された13。さらに、MCIの症状の平均発症年齢は、ベースラインの認知的予備力スコアと強く関連していた：認知的予備力スコアが中央値以上の被験者は、認知的予備力スコアが中央値以下の被験者よりも約7年遅い症状の平均発症年齢を示した13。この研究の被験者は高学歴（平均17歳）であったため、認知的予備力の個人差がアルツハイマー病の症状発現を遅らせる程度を過小評価している可能性があることに注意することが重要である。以上のことから、認知的予備力とアルツハイマー病バイオマーカーの認知変化と症状発症までの時間に対する複合的な効果を調査した研究の結果は、ベースラインの病理学的レベルを考慮した後では、認知的予備力は症状発症前の認知経路を変化させないが、症状発症を数年遅らせることを示唆している。

アルツハイマー病バイオマーカーにおける認知的予備力と変化率

現在のところ、認知的予備力の測定値がベースライン時に認知的に正常であった人のアルツハイマー病バイオマーカーの変化率と直接関連しているという提案に対する弱い証拠がある-上記の3番目の質問-。これは、利用可能なデータが比較的短い追跡期間（平均して2-4年の縦断的なバイオマーカーデータ）によって制限されていることが主な理由である。(Lo and Jagust 2013）30は、35人の認知的に正常な人のグループの中で、認知的予備力の代理変数（すなわち、教育、職業、読解/語彙の測定）のスコアが高ければ、脳脊髄液アミロイドβの縦断的な減少は少ないが、MRI海馬体積やFDG PET代謝の変化とは関連していないことを報告している。(Suo et al 2012）31は、91人の高齢者を対象に、中年期の自己申告による監督経験の高さ（職業の複雑さを反映していると想定される指標）が、経時的な海馬の萎縮の減少と関連していることを明らかにした。しかし、初期、中期、後期の自己申告による一般的な認知活動は、脳の萎縮率を修飾しなかった。大規模なサンプルを用いた2件の研究（N=239および245）では、ベースラインの認知的予備力複合体と脳脊髄液アミロイドβ、総タウ、リン酸化タウの変化率25,または海馬、扁桃体、内耳皮質のMRI測定値との間には何の関係もなかった26。認知的予備力がどの程度までアルツハイマー病バイオマーカーや脳の健康の他の側面の軌跡を変化させるかを決定するために、大規模なサンプルとより長期的なバイオマーカーデータを用いた研究が必要とされるであろう。

認知的予備力と認知および臨床的転帰を結びつける経路

認知的予備力の代理測定が臨床症状の発症遅延と関連しているという強力な証拠があるにもかかわらず、これらの効果の根底にあるメカニズムはまだ十分に理解されていない。図1は、認知的予備力が縦断的な認知・臨床転帰を変化させる4つの経路を示している。

(1) 第一に、認知的予備力は特定のアルツハイマー病関連病理学的脳変化のレベルに依存しないメカニズムを介してMCIや認知症のリスクを低下させる可能性がある。例えば、現在の証拠は、認知的予備力と脳アミロイドのレベルの測定値が独立して症状の発症までの時間を予測することを示唆している25,27。

(2) 第二に、認知的予備力は将来の認知機能の低下や進行のリスクに影響を与えるために、病理学的または脳の健康状態のマーカーと相互作用する可能性がある。例えば、いくつかのアルツハイマー病脆弱な脳領域の小さいボリュームや厚さは、高い認知的予備力24,26を持つものよりも低い認知的予備力を持つ個人の間で認知機能障害を発症するためのより強い危険因子であるように見える。また、臨床転帰に対する認知的予備力の保護効果は、神経細胞傷害のレベルが高くなるにつれて低下するように見える25。

(3) 認知的予備力が将来の認知および臨床転帰に影響を及ぼす可能性のある第三の経路は、加齢に関連した、あるいはアルツハイマー病に関連した脳の変化の発症を遅らせる、あるいはアルツハイマー病病理の蓄積率を減少させることによってである。この経路のための現在の証拠は限られているが、より長い追跡期間を持つ将来の研究は、この経路を調査することができるだろう。例えば、最近のエビデンスは、肥満、高コレステロール、高血圧、喫煙を含む中年期の血管リスク因子が晩期のアミロイド蓄積34と関連していることを示唆している。これらの中年期の血管危険因子が、学歴や職業達成度などの認知的予備力の代理指標と関連している程度までは35-37,認知的予備力は初期および中年期の健康関連行動を介して間接的にアルツハイマー病病理の蓄積に影響を与えている可能性がある。

(4) 提案されている第四の経路は、認知的予備力が遺伝的要因や加齢と臨床・認知アウトカムとの関連性を変化させるというものである。加齢はアルツハイマー病の最大の危険因子であり、アミロイドとタウの両方の病理は加齢とともに増加する。横断的研究からの予備的な証拠は、年齢とアルツハイマー病病理学レベル20または加齢に関連した脳の構造的変化21,22との間の関連は、より高い認知的予備力を持つ個人の間で減衰する可能性があることを示唆している。

図1　認知的予備力（認知的予備力）が認知機能低下や認知症リスクに影響を与える可能性のある4つの経路

ここでは、認知的予備力とは、教育や職業的達成度などの代理指標と、その神経的な実装を指しているが、よく理解されていない。

I) 認知的予備力はバイオマーカーレベルとは無関係な形でアウトカムと関連している。
II) 認知的予備力はバイオマーカーとアウトカムの関係を緩和する。
III) 認知的予備力はバイオマーカーレベル（すなわち、発症または蓄積率）に直接影響を及ぼす。
IV) 認知的予備力は年齢・遺伝とアウトカムの関係を修飾する*。

*破線は中和効果として示されているが、実際には媒介効果である可能性があることを示している（あるいは、関係は特定の人口統計学的因子や遺伝子などに依存している可能性がある）。

現在の縦断的研究の重要な限界は、認知的予備力の神経メカニズムがまだ完全には解明されていないことである。横断的な研究からの証拠は、認知的予備力がより大きな神経効率と速度38-40,神経容量、神経補償39,41,およびより大きな機能的接続性42の形で脳に実装される可能性があることを示唆している。認知的予備力のこれらの考えられるメカニズムが、認知的予備力の代理測定と同じように、より良い臨床転帰と関連しているかどうかを検証するためには、縦断的な研究が必要であろう。もしそうであれば、これらの神経機構を特異的に標的とする介入を考案し、それによって脳の予備能と回復力を高めることが可能になるかもしれない。

認知的予備力と公衆衛生　実用的な意味合い

認知的予備力とその神経実装の研究は、公衆衛生に重要な意味を持っている。認知的予備力を高くすることでアルツハイマー病の症状の発症を遅らせることでアルツハイマー病の臨床症状から保護する程度には、脳病理のレベルが上昇している間であっても、老年期の認知機能を維持するための重要なメカニズムを提供する。現在の証拠は、高い認知的予備力がMCI24-26,33の症状の発症リスクの約50%の減少と関連していることを示唆しており、数年13で症状の発症を遅らせる可能性がある。このように、認知的予備力はMCIや認知症の症状を治療するために現在市販されているどの薬剤よりもはるかに大きな潜在的な利益を個人に提供している。さらに、認知的予備力は、アルツハイマー病の症状段階の発症を遅らせることで、高齢者が日常生活機能を最大限に発揮し、介護者への依存度を最小限に抑えることができる。認知症の人を介護することは、多大なストレス、経済的負担、健康上のマイナスの結果と関連している。したがって、アルツハイマー病に対する介入の目標は、高齢者が自立して生活し、家族や地域社会に積極的に参加できるようになるまでの時間を延ばすことであるべきである。さらに、認知的予備力に関する現在の知見は、個人の教育や職業の機会を改善することを目的とした健康政策が、将来の認知機能の低下や認知症の発生率に広範囲な結果をもたらす可能性があることを示唆している。

キーポイント

アルツハイマー病による軽度認知障害の症状の発症を遅らせるには、認知的予備力（認知的予備力）のレベルを高めることが必要であることが示されている。
最近の知見では、認知的予備力の保護効果はアミロイド病理学とは無関係に、神経細胞傷害の指標と相互作用して認知機能障害のリスクを変化させることが示唆されている。
認知的予備力が脳病理に直接影響を与えることで、将来の認知機能低下のリスクを変化させるかどうかは不明である。
認知的予備力が将来の認知機能低下リスクを変化させるメカニズムを調べるためには、プロスペクティブな縦断的バイオマーカー研究が必要である。