エプスタイン・バーウイルス(EBV)の再活性化と治療用阻害剤
Epstein-Barr virus (EBV) reactivation and therapeutic inhibitors

強調オフ

感染症・ウイルス(AD)

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pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31315893/

Jonathan R Kerr

概要

エプスタイン・バー・ウイルス(EBV)はユビキタスなヒトウイルスで、一生の間にほとんどすべてのヒトに感染し、急性期を過ぎると、その人の残りの人生に渡って存続する。EBVはBリンパ球に感染して不死化し、EBVゲノムはエピソームとして残存する。

潜伏期には、EBVは細胞傷害性免疫によって再活性化が阻止される。EBVの再活性化(溶菌期)は、心理的ストレスやそれに伴う細胞性免疫の低下などの条件下で起こり、様々な癌、自己免疫疾患、自己免疫様疾患、慢性疲労症候群/筋痛性脳炎のそれぞれの患者のサブセットや集中治療室の入院患者などの状況下で起こることが示されている。慢性的なEBVの再活性化は、このような多くの疾患の病因として重要なメカニズムであるが、免疫不全の人において検査されることはまれである。

この総説では、EBV感染の病因、EBVの再活性化と疾患におけるその役割、およびそれを検出するために使用しうる方法を要約している。EBVの再活性化と複製の既知の阻害剤について、他のヘルペスウイルスの治療に認可されている薬剤、他の様々な適応症の認可または実験中の薬剤、薬剤開発の初期段階にある化合物、ビタミンや栄養補助食品などの栄養成分などを含めて論じている。

はじめに

エプスタイン・バー・ウイルス(EBV)は、一生の間にほとんどすべてのヒトに感染し、その人の残りの人生の間持続するユビキタスなヒトウイルスである。EBVは心理的ストレス下で再活性化し、EBVの再活性化は、様々な自己免疫疾患および癌のそれぞれの患者のサブセットで起こることが示されている。慢性的なEBVの再活性化は、これらの疾患の病因において重要なメカニズムであると認識されている。しかし、EBVの再活性化が臨床の場で疑われることはほとんどなく、免疫不全の患者において検査されることもほとんどなく、たとえ確認されたとしても、認可された治療法はない。本総説では、EBVの再活性化の重要性を、診断的アプローチや薬剤、ビタミン、サプリメントなどの治療阻害剤とともに、一般的な疾患の発症メカニズムについて考察する。

EBV感染症

EBVは、ヒトへの感染率が95%と非常に高いウイルスであり、急性期の感染後も個体内で終生存続する1。一次および二次免疫不全により、ウイルスの再活性化、EBV感染Bリンパ球の無制限増殖、最終的にはEBV+ Bリンパ増殖性疾患の発症が促進される1。3-6 T細胞/ナチュラルキラー(NK)細胞のEBV感染は、血球貪食性リンパ組織球症7、慢性活動性EBV感染症8、T細胞/NK細胞リンパ腫9を引き起こし、これらは症状が進行する傾向にある。EBVは、バーキットリンパ腫(BL)、鼻咽頭癌、胃腺癌、AIDS発症リンパ芽球性および中枢神経系原発リンパ腫、移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)、鼻T細胞/NKリンパ腫、ホジキン病、リンパ上皮腫様癌腫および平滑筋肉腫を引き起こす2。10 11 EBVに対する免疫反応の変化は、多発性硬化症(MS)、シェーグレン症候群(SS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、1型糖尿病(T1DM)などのさまざまな自己免疫疾患において記録されている。EBVの感染は、自己免疫疾患、特にMS、皮膚筋炎、SLE、RA、SSの発症リスクの上昇と関連している12。

EBVは、170-175kbの二本鎖直鎖DNAを含むγ-ヘルペスウイルスで、主にEBVに感染したB細胞の唾液による移動によって感染するが、エアロゾルによる感染もある(2)。10 中咽頭では、ウイルスはC3d補体受容体であるCD21を介してB細胞に感染する。10 中咽頭の上皮は不連続であり、ウイルスが扁桃のB細胞に直接アクセスすることができることが示されている。13 感染の初期複製(溶解)段階の後、EBVゲノムはB細胞核内でマルチコピープラスミドとして維持されるようになる。ほぼ全てのEBV感染B細胞において、ウイルス感染は細胞の不死化能力を有する潜伏状態で存在する。生体内では、EBV+の潜伏B細胞には、免疫芽球性B細胞、メモリーB細胞、休眠中の非免疫芽球性B細胞が含まれる。免疫芽球性B細胞は免疫原性が高く、伝染性単核症中に速やかに除去される。

安静時非免疫原性B細胞は、健康なキャリアの循環における潜伏ウイルスリザーバーである1。

伝染性単核症は、EBV血清陰性の人に起こる一次的なウイルス感染で、急性伝染性単核症の80%以上はEBV一次感染に起因している。伝染性単核症の症状は、発熱、圧痛性リンパ節腫脹、咽頭痛、肝脾腫脹、皮疹などである。サイトメガロウイルス(CMV)や静脈瘤ウイルス(VZV)の感染による伝染性単核症とは異なり、EBV関連伝染性単核症に特徴的な症状は、まぶたの腫脹と扁桃腺の滲出液である1。潜伏期間の終わり(感染後2〜7週間)までに、EBVは急性伝染性単核症に感染した青年および若年成人のB細胞の約20%に感染するまでに広がっている2。EBV感染Bリンパ球の増殖は、最初の2週間の間に強い細胞性免疫応答によって急速に抑制される。以前は、NK細胞、インターフェロンγ(IFN-γ)活性化CD8+ T細胞、抗体依存性細胞傷害性のみで構成されていると考えられてた14。活性化CD8+ T細胞(形態学的には異型リンパ球として見られる)は、急性伝染性単核症の症候期には末梢血単核細胞(PBMC)の60%に達すると言われている15。EBVの溶解期エピトープに特異的なTリンパ球は、CD8+ Tリンパ球全体の最大44%を占めることが示されており、免疫優位性を持つEBVタンパク質、EBNA3、EBNA4、EBNA6に特異的なCD8+ Tリンパ球が1~2%を占めるのと対照的である16 17。

最近になって、EBVの制御における多機能性T細胞(PFC)の重要性が認識されるようになった。長期保菌者のEBV特異的PFCは、単一機能性T細胞よりも細胞あたり多くのサイトカインを産生し、機能的に優れている可能性がある18 19 小児におけるEBV初感染時に、CD4+およびCD8+ PFC反応が免疫優位の潜在性および溶解性EBVエピトープに対して起こることが示されている20。PFCは、インターロイキン2、IFN-γ、腫瘍壊死因子αなどの複数のサイトカインの同時産生や、細胞傷害性タンパク質の脱顆粒など、複数の機能を有している。PFCは、HIV、C型肝炎ウイルス(HCV)、CMVなどの慢性微生物感染症のより効果的な制御と関連しているようである21-25。PFCの発生頻度は、HIV非進行者では進行者よりも高くなっている26。最近、ポリファンクショナルCD4+T細胞とIFN-γモノファンクショナルCD4+T細胞は、分子的に異なることが示され、マラリア原虫とインフルエンザウイルスの感染に対するポリファンクショナル遺伝子サインは、非常に保存されている27。したがって、PFCはウイルス感染制御においてより強固なT細胞免疫に貢献すると思われる。しかし、EBV一次感染時にどのように発生し進化するのか、またEBVの長期制御におけるその役割は、まだ不明である。

28 29 EBV特異的抗体の発現と増殖は、急性EBV感染症の診断に用いられる。細胞性免疫反応により、4-6週間以内にEBVに感染したB細胞の循環数は106分の1にまで減少する1。

EBV感染症の発症メカニズム 感染の潜伏期

Bリンパ球のEBV感染には、潜伏期と溶解期がある。潜伏期には、EBVのゲノムDNAは閉じた円形プラスミドとして存在し、宿主の染色体DNAと同様の挙動を示す。B細胞におけるEBVの潜伏期は、最大で12個の潜伏遺伝子の発現と関連している。EBVはナイーブBリンパ球に感染し、記憶B細胞への分化を促し、EBVのリザーバーとなる。特に潜伏膜タンパク質(LMP1、LMP2A、LMP2B)およびEBV核抗原(EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、EBNA3C)の発現が協調してこの過程を促進する。タンパク質の発現パターンに応じて3つの異なる潜伏パターンが認識され、それぞれがB細胞感染の異なる段階や特定のリンパ増殖性疾患と関連している。潜伏期IIIは最も精巧なウイルス発現パターン(EBER1、EBER2、EBNA1-6、LMP1、LPM2A、LMP2B)で、EBV+移植後びまん性大B細胞リンパ腫(PT-DLBCL)に関連している。潜伏期IIはタンパク質の発現がより制限され(EBER1、EBER2、EBNA1、LMP1、LMP2A)、PT-DLBCLやホジキンリンパ腫と関連する。潜伏期Iは最も制限的な潜伏プログラム(EBER1, EBER2, EBNA1のみの発現)で、移植後のBLと関連する。30-32

溶菌感染期

一方、溶菌感染(EBV複製)時には、EBVゲノムはウイルス複製機構により最大1000倍に増幅される。また、溶菌期には100個近いEBV遺伝子が発現する。溶菌プログラムは、細胞周期の進行を停止させ、ウイルスの複製に必要な細胞機構を提供するS期を促進する33。

ZtaとRtaは互いの発現を活性化し、初期溶菌タンパク質群(BMRF1、BALF1、BHRF1など)の発現を誘発する。) 37 完全な溶菌サイクルでは、ウイルスDNAは大きな完全な分子として複製され、後に切断されてウイルス子孫にパッケージされ、近隣の細胞に感染するために放出される。

EBVの再活性化は、受験ストレス38 39 結婚ストレス40 愛着不安や見捨てられ拒絶されることへの恐れ41 、孤独など、様々な種類の心理的ストレスによる細胞性免疫応答の障害に続いて起こることが示されている42 EBV再活性化はまた、集中治療室で5〜7日以上患者として過ごすことによって起こることが示されている43 44。46 47 EBVの再活性化は、SLE、SS、RA、MS48、慢性疲労症候群/筋痛性脳脊髄炎(CFS/ME)など、様々な慢性自己免疫疾患において起こることが示されている49 50。

慢性的で制御不能な EBV の再活性化は、鼻咽頭がん51 および PTLD の病因として重要であることが示されている52。鼻咽頭がん に関連する BZLF1 変異株は、溶血性 EBV 感染の増強と関連することが示されている53。また、PTLDは、検出可能な循環EBVゲノムおよびBZLF1の遺伝子産物であるZEBRAと関連していることが示されている54。

EBI2は、EBVに感染したBL細胞で最も発現量の多いヒトEBV-induced 2(EBI2)遺伝子のアップレギュレーションによって、EBV再活性化の間接的な証拠が提供されている55。 EBI2のアップレギュレーションは、メラノーマメタシス、リンパ芽球性白血病、グリオブラストーマ、骨癌メタシス、SLE、鼻茸を伴う慢性鼻副鼻腔炎、T1DM56、CFS/MEで証明されている57。EBI2は、ヒトのGタンパク質共役型受容体(GPCR)で、オキシステロールと百日咳毒素に感作されたヘテロ三量体Gタンパク質によって活性化され、サイクリックAMPの減少、カルシウムの動員、細胞外シグナル関連キナーゼ(ERK)経路の活性化をもたらす56 58 オキシステロール、7α,25ジヒドロキシコレステロール(7α25HC)は、高いアゴニストとして作用する59 60。オキシステロールの異常なシグナル伝達は、MS、実験的アレルギー性脳脊髄炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動ニューロン疾患、脳腱黄色腫症、遺伝性痙性対麻痺5型、ハンチントン病、加齢黄斑変性、動脈硬化、IBD、骨粗鬆症で証明されている56。

EBV の再活性化は、EBV 初期抗原(EA)に対する IgA 抗体、EBV DNA ポリメラーゼおよび EBV dUTPase に対する中和 IgG49 61、EBV 潜伏および溶解ウイルスタンパク質に対する T リンパ球からの IFN-γ 放出(ELISpot assay)、EBV ゲノム循環および EBI2 遺伝子およびタンパク質発現の検出により個人で確認できる56。

EBV再活性化モデルとしての口腔毛髪性白斑症(OHL)

OHLは、白い斑点として現れる良性の口腔上皮疾患であり、HIV感染、伝染性単核症、心理的ストレスで頻繁に見られる口腔上皮細胞への活発なEBV感染と関連している69。したがって、OHLはEBV再活性化のモデルとして、関与する因子や潜在的な治療法として使用されている。

EBV関連新生物に対する治療的オンコリティックセラピー

EBVの再活性化は、多くの患者にとって疾患の重要な原因メカニズムである一方で、他の患者にとっては効果的な治療介入となる可能性を示している。EBVの溶血サイクルの意図的な再活性化は、がん細胞におけるEBVゲノムの存在を利用した治療戦略である。EBVの溶解サイクルの誘導は、EBVに感染した細胞株においてアポトーシス細胞死を直接誘導することができる70-73。

このようなオンコリティック療法は、EBV+癌細胞を抗EBV薬に感作させるために使用されており、治療戦略として期待されている。

EBV感染症の治療薬として認可されている薬剤はないが、EBVの複製を効果的に阻害する抗ウイルス剤などの薬剤や、ビタミン、植物抽出物などがある(表1、図1)。いずれの場合も、抗EBV活性は複製を阻止する方向にあり、感染の潜伏期には影響を与えないものである。

抗ヘルペスウイルス薬

アシクロビルは、単純ヘルペスウイルス(HSV)およびVZV感染症の治療薬として承認されているヌクレオシド類似体である。アシクロビルの抗ウイルス作用は、アシクロビル三リン酸が、細胞内ポリメラーゼよりもはるかに高い親和性を持つヘルペスウイルスDNAポリメラーゼと相互作用することによってもたらされる。アシクロビル三リン酸は,ウイルスのDNAに取り込まれ,鎖の伸長を不可逆的に停止させる。アシクロビルの抗EBV活性は、HSVおよびVZVに対する活性に比べ、著しく低い。アシクロビルは、EBV関連伝染性単核症に臨床的に有用ではないが、EBVの排出を減少させることが示されている74。

バルガンシクロビルは、ガンシクロビルのL-バリルエステルであり、経口投与後、腸と肝臓でガンシクロビルに代謝される。バルガンシクロビルは、CMV疾患の治療薬として認可されており、無作為化二重盲検プラセボ対照試験において、伝染性単核症におけるEBVの排出量と排出期間を有意に減少させることが示されている75。

オマシクロビル(H2G)は、アシクロビルの炭素環式アナログで、いくつかのヘルペスウイルスに対して活性があり、優れた抗EBV活性を持っている76。バロマシクロビルは、H2GのL-バリンエステルで、経口バイオアベイラビリティが高いことが特徴である。バロマシクロビルは、H2GのL-バリンエステルで、経口バイオアベイラビリティが高い。バロマシクロビルは、伝染性単核症の臨床試験の対象となり、統計的に有意ではなかったが、プラセボ投与者より早く臨床的に改善することが示された。バロマシクロビルは、プラセボと比較して、口腔内のEBV負荷を有意に減少させた(Clin-icalTrials.gov試験:NCT00575185)。

マリバビル(MBV)は、CMVおよびEBVに対して顕著な活性を有する経口ベンズイミダゾールL-リポソームであり、プロテインキナーゼに対する作用を介する治験薬である。MBVは、ウイルスのDNA複製と転写を阻害するというユニークな二重効果により、EBVを阻害する77。

シドホビル((S)-1-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl) cytosine)は、ヒトパピローマウイルス関連病変の治療に使用されてきたヌクレオシド類似体である78。シドホビルには抗増殖作用があるとされているが、このメカニズムは解明されていない。また、シドホビルはヌードマウスにおけるEBV+ 鼻咽頭がん異種移植片の成長を抑制することが示されている79 80。

抗EBV活性を有するその他の薬剤

シメチジンは、最初のH2拮抗薬であり、がん細胞に対する抗増殖活性、免疫調節作用、細胞接着への影響、血管新生作用など、複数の抗がん作用を有している。ヒスタミンは、CD4+CD25+制御性T細胞活性の増加、樹状細胞(DC)の抗原前送信活性の低下、NK細胞活性の低下、骨髄由来抑制細胞活性の増加を通じて、免疫-非支配的腫瘍ミクロ環境と関連している81 82 シメチジン療法が慢性EBV再活性化の患者に有益であるという逸話的報告があるが83 84、これは臨床試験で正式に検討されてはいない。そのメカニズムとしては、Tヘルパー抑制細胞の阻害によるCD8+T細胞の細胞毒性の増強、抗増殖活性などが考えられる81 82 85。

抗レトロウイルス薬が、MS の寛解を延長させたという報告がいくつかある86-88。

ジドブジンとラミブジン86 、エファビレンツ/エムトリシタビン/テノホビル・ジソプロキシルフマレート(ATRIPLA)87 、エムトリシタビン/テノホビルとネルフィナビル88 を服用した患者であった。3′-アジド-3′-デオキシチミジン(ジドブジン)は、P3HR-1細胞においてin vitroでEBVの複製を阻害することが示されている。89 L(-)FMAU(クレブジン)、L(-)I-OddCおよびBr(-)Br-OddUも、抗EBV複製作用を示すことが示されている90。

バルプロミドは、バルプロ酸のアミド誘導体であり、バルプロ酸とは異なり、BRLF1およびBZLF1の発現を阻害し、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤ではないため、細胞内遺伝子の発現を誘導しない91。バルプロミドは、EBV感染時にEBVの溶解サイクルの上流に生じる細胞内即時型遺伝子、FOSおよびEGR1の発現は活性化せず、低下さえしている。バルプロマイドは、EBV溶解誘導に不応な細胞においてHDAC阻害剤によって誘導される他のいくつかの細胞性即時型遺伝子の発現を変化させない。したがって、バルプロマイドはEBVの溶菌感染に関与するウイルスと細胞の両方の遺伝子を阻害することになる91。

ブロモドメインとエクストラターミナルファミリーは、EBVの溶菌サイクルの順次カスケードにおける2つの異なるステップをブロックする。

まず、EBV即時型遺伝子であるBZLF1の発現を阻害する。JQ1は、宿主タンパク質BACH1が制御する遺伝子に作用してBZLF1の転写を抑制し、BACH1のノックダウンによりBZLF1の発現が低下する。また、JQ1は溶解性複製起点に局在し、後期遺伝子発現を阻害している。JQ1は、再活性化中のBRD4のリクルートメントを減少させ、複製開始を防ぐ。92 JQ1は、c-Mycの抑制を通じて部分的にEBV+ 鼻咽頭がん細胞を優先的に抑制することから、進行鼻咽頭がんに対する有望な治療候補となる93。

抗マラリア薬として最もよく知られているアルテスネートは、ヘルペスウイルスの複製を阻害することが知られている94。アルテスネートは、上皮細胞およびリンパ球の両方でEBVの複製を阻害することが示されている。その作用機序は、ウイルスの即時型初期タンパク質合成の阻害によるものである95。

EBV OriPは、EBV染色体の1.7 kbの領域で、ヒト細胞におけるプラスミドの複製と安定維持を支えている。97 潜伏感染細胞における染色体外EBVエピソームの複製と持続は、EBV oriP要素へのEBV-encoded nuclear antigen 1(EBNA1)の結合に依存している。H31はEBNA1依存的なEBV oriPプラスミドの転写、複製、存続を抑制した。H31はEBVエピソームの漸進的な消失を誘導した。さらに、H31はEBVに感染したリンパ芽球様細胞株やBL細胞の増殖を選択的に抑制した。H31のEBNA1依存性DNA結合阻害は、EBV感染細胞におけるEBVエピソームからの転写とその持続を減少させる96。

EBI2は、EBV感染、T1DM、RA、SLE、MS、CFS/ME、いくつかの癌に反応して発現が増加する56 57 開発中のEBI2モジュレーターは2つある。GSK682753Aは、低分子で強力なEBI2アンタゴニストであり、組み換えシステムにおいてEBI2受容体の7α25HC刺激をブロックする。99 NIBR189は、強力なEBI2選択的アンタゴニストで、特に心血管疾患に対して開発されている100。

抗EBV活性を有するビタミン類

ビタミンC 101 は、in vitroでEBV+BL細胞およびEBV-transformed B細胞を殺すことが示されている102。ビタミンCは、ヒトリンパ芽球様細胞におけるEBVの活性化を阻害することが見出されている103。

再発寛解型MS(RR-MS)104 では、ビタミンDの状態とEBV負荷の間に逆相関があるが、EBNA1抗体のレベルには相関がない。105 高用量の経口ビタミンD3補充は、RR-MS患者の抗EBNA1抗体レベルを下げることが示されている106。107 一般的な感染症の季節性は、日光とビタミンDレベルに著しく影響され、様々な呼吸器系ウイルスによる交感神経感染症の発生が冬にピークに達することを説明している。

レチノイン酸は、ビタミンA1(オールトランスレチノール)の代謝物で、成長と発達に必要なビタミンA1の機能を媒介し、すべての高等動物で必要とされている。レチノイン酸は、レチノイン酸受容体(RAR)と結合し、細胞の種類に応じて様々な遺伝子の転写を調節する。レチノイン酸は、EBVのBZLF1の負のレギュレーターであり、EBVの再活性化を抑制する。110 レチノイドはまた、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤p27Kip1のアップレギュレーションを通じてEBV化Bリンパ球のin vitro成長を不可逆的に阻害することが示されている112 この抗増殖効果は、活性化c-Myc癌遺伝子によるEBV化B細胞でも立証されている113。

抗EBV活性を有する栄養補助食品

レスベラトロール(3,5,4′-トリヒドロキシ-トランス-スチルベン)は、スチルベノイドと呼ばれる天然フェノールの一種で、植物が損傷や感染に対する反応として生成するファイトアレキシンの一種である。食品中のレスベラトロールの供給源は、ブドウの皮、ブルーベリー、ラズベリー、桑の実、ピーナッツなどである。レスベラトロールは、EBVの形質転換を防ぎ、EBVに感染したBリンパ球114とEBV感染BL細胞の増殖を抑制する。115 レスベラトロールは、複数の分子標的に対する効果を通じて、BL細胞におけるEBVの溶解サイクルを抑制する116。

ルテオリンは、フラボノイド2-フェニルクロメン-4-オン環構造を持つフラボンで、黄色の結晶のような外観をしている。ルテオリンは、2つの即時型遺伝子であるBRLF1とBZLF1のプロモーター活性を抑制することにより、EBVの再活性化を著しく阻害することも示されている117。また、ゲノム不安定性を低減し、EBVの反復再活性化によって誘発される腫瘍原性を抑制することから、EBV再活性化の阻害が鼻咽頭がん再発防止の新規標的であると考えられる118 ルテオリンは有効なフリーラジカル捕捉剤や腫瘍アポトーシス119誘導剤として、価値ある抗がん作用があることが示されている120。ルテオリンには、血管新生、抗転移、抗炎症、 抗エストロゲン作用があり、多くのシグナル伝達経路を 制御している121 122 ルテオリンは、深い抗ウイルス特性を有することが 示されている123 124 天然供給源には、セロリ、ブロッコリー、ピーマン、 パセリ、タイム、タンポポ、シソ、カモマイル、ニンジ ン、オリーブオイル、ペパーミント、ローズマリー、ネーブル オレンジおよびオレガノがある。

アピゲニン(4′,5,7-トリヒドロキシフラボン)は、多くの植物の天然物である。黄色い結晶のような外観で、羊毛の染色に使用されてきた。アピゲニンは、EBVの即時型遺伝子であるBRLF1とBZLF1の活性を抑制することにより、EBVの再活性化を阻害する。125 また、体内で多くの薬物を代謝する酵素CYP2C9の強力な阻害剤である。また、モノアミン輸送体に作用し、弱い抗不安薬および鎮静薬であり、3つすべてのオピオイド受容体の非選択的拮抗薬であり、エンドカンナビノイド系に重要な薬理作用を有する可能性がある125 潜在的な健康効果は、神経細胞の生成刺激、アミロイドβ沈着防止およびEBV再活性化を抑制する能力に関連した抗がん作用である。

漢方薬のハトムギの多糖類抽出物は、in vitroでEBVに感染したRaji細胞におけるEBVの再活性化を抑制することが示された。30 µg/mLの非細胞毒性濃度のハトムギ多糖体エキスは、EBV溶解サイクル中のBZLF1、BRLF1およびEA-Dの発現を著しく抑制し、抗EBV薬として有用である可能性がある126。

エピガロカテキン-3-ガレート(EGCG)は、緑茶ポリフェノールの1つであり、EBV+細胞のERK1/2およびPI3K/Aktシグナルを介してEBV複製127を阻害することが示されており、128 LMP1のダウンレギュレーションも関係している129 EGCGもEBV LMP1による核因子κBシグナル伝達経路の活性化を阻害する130。EGCGは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤であり、RelAアセチル化の抑制を介してEBVによるB細胞形質転換を阻害することが示されている131。

Δ-9-テトラヒドロカンナビノール(Δ-9-THC)は、CMVおよびEBVの複製に必要なウイルスおよび/または細胞メカニズムを特異的に標的とすることが示されており、エンドカンナビノイド系がガンマヘルペスウイルスの潜伏および溶血複製の調節に関与する可能性があることが示唆されている。即時型遺伝子 ORF50 のプロモーター活性は THC によって特異的に阻害された 132。

L-アルギニン補給は、EBV+細胞において、誘導性一酸化窒素合成酵素の増強と一酸化窒素の生成増加を介してEBV複製を阻害した。また、EBV EA、即時型 BZLF1 mRNA、ZEBRA protein の発現、感染性ウイルスの産生は、L-アルギニン補給により用量依存的に減少した133。

スルフォラファンは、アブラナ科の野菜(ブロッコリー、芽キャベツ、キャベツ)に含まれるイソチオシアン系化合物である。スルフォラファンは、アブラナ科の野菜(ブロッコリー、芽キャベツ、キャベツ)に含まれるイソチオシアネート化合物で、植物が傷つくと(噛むなど)、酵素ミロシナーゼがグルコシノレートであるグルコラファニンをスルフォラファンに変換し、二つの化合物が混合して反応し、生成されるものである。スルフォラファンは、BZLF1ではなく、即時型EBV遺伝子であるBRLF1のトランスアクティベート活性を阻害することにより、鼻咽頭がん細胞におけるEBVの再活性化を阻害することが示されている134。

クルクミンは、香辛料であるウコンのフェノール抽出物で、何世紀にもわたって食品添加物として使用されており、強力な抗炎症性、抗ウイルス性および抗腫瘍性を有している。クルクミンは、EBV誘発B細胞の不死化を用量依存的にブロックし、20 µMでほぼ完全に阻害することが示されている135。作用機序はアポトーシスの促進である136 クルクミンは、Raji DR-LUC 細胞における EBV BZLF1 の阻害剤であることも示されている137。

バイカレインは、Scutellariae baicalensis(バイカルスカルキャップの花)、Scutellaria lateriflora(ブルースカルキャップの花)、Oroxylum indicum(インドトランペット花)、タイムの根から精製した生物活性フラボノイド化合物である。抗炎症性、免疫抑制性、抗腫瘍性を示す。バイカレインは、EBNA1 Q-プロモーターの活性を抑制することにより、EBV+ 鼻咽頭がん細胞の増殖を阻害する138。

ルタマリンは、トポイソメラーゼII触媒阻害剤であり、EBVの複製を阻害することが示されている。これは、Ruta graveolens(Rue)植物から得られる。ヘルペスウイルスは、トポイソメラーゼIIを含む溶血性DNA複製にいくつかの細胞内タンパク質を必要とする。

(+)-ルタマリンは、EBVのDNA複製およびビリオン産生を阻害し、細胞増殖にはほとんど悪影響を与えないことから、EBV感染に関連するヒト疾患の治療のための安全かつ有効な薬剤になる可能性がある139。

また、様々なルタマリン誘導体も同様のEBV複製阻害効果を示している140。

結論

EBVは、全世界のほぼすべての人に感染し、急性期を経て生涯にわたって存続する、大きな成功を収めた病原体である。EBVの再活性化は、慢性的な心理的ストレスによって誘発され、その結果、細胞性免疫応答が弱まり、様々な自己免疫疾患、癌、CFS/MEの発症における重要なメカニズムである。本稿では、抗ヘルペスウイルス薬、その他の薬剤、様々な食事成分やサプリメントの抗EBV活性を記録している。現在、EBV再活性化の治療薬として認可されている薬剤はないが、開発中の抗EBV薬が多数ある。興味深いことに、有効な抗EBV活性を有する食事成分やサプリメントが数多く存在し、EBV再活性化の予防には、栄養価の高い食事と健康的なライフスタイルが重要であることを示している。

メッセージ

  • エプスタイン・バー・ウイルス(EBV)感染は、調査したすべての集団において、ほぼすべての人に感染する。
  • EBVは急性感染後、生涯にわたって持続し、細胞性免疫を弱める長期の心理的ストレスで再活性化する。
  • EBVの再活性化は、様々な自己免疫疾患、慢性疲労症候群/筋痛性脳脊髄炎(CFS/ME)、様々な悪性腫瘍と関連している。
  • 様々な薬剤、ビタミン、栄養補助食品はEBVの再活性化を抑制し、EBVのライフサイクルにおける他のいくつかの重要なポイントを抑制する。
  • ビタミンA、C、Dを十分に含む栄養価の高い食事は、EBVの感染制御と疾病予防に重要である。

資金提供 著者らは、公的、商業的、非営利的ないかなる資金提供機関からも、この研究のために特定の助成を受けたことを表明していない。

競合する利益 なし。

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