コロナウイルス入院後のpost-COVID症候群の疫学：レトロスペクティブコホート研究

Contents

要旨
序論
方法
結果
考察
結論

Epidemiology of post-COVID syndrome following hospitalisation with coronavirus: a retrospective cohort study

www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.15.21249885v1

1 Office for National Statistics, Newport, UK
2 Diabetes Research Centre, University of Leicester, Leicester, UK
3Institute of Health Informatics, University College London, London, UK
4 University College London Hospitals NHS Trust, London, UK
5 Barts Health NHS Trust, The Royal London Hospital, London, UK

要旨

目的

ポストコービッド症候群（PCS）の疫学は現在のところ明らかにされていない。我々は、COVID-19入院からの回復後の臓器特異的障害の割合を、対照群と比較して定量化し、その割合比（RR）が年齢、性、および民族によってどのように変化するかを明らかにした。

デザイン

観察的、レトロスペクティブ、マッチドコホート研究。

設定

イングランドのNHS（英国保健医療局）病院。

参加者

COVID-19と診断され 2020年8月31日までに生きたまま退院した47,780人（平均年齢65歳、男性55%）を対象に、人口統計学的および臨床的特徴について対照群と比較。

アウトカム指標

2020年9月30日までの病院再入院率、全死因死亡率、呼吸器疾患、心血管疾患、代謝疾患、腎臓疾患、肝臓疾患の診断。

結果

平均追跡期間は COVID-19 例で 140 日、対照群で 153 日であった。COVID-19症例では、1,000人年あたりの再入院数が766件（95%信頼区間：753～779件)死亡数が320件（312～328件）で、対照群に比べてそれぞれ3.5倍（3.4～3.6件)7.7倍（7.2～8.3件）高かった。呼吸器、糖尿病、心血管イベントの発生率もCOVID-19例で有意に高く、1,000人年あたりの発生率はそれぞれ770件（758～783件)127件（122～132件)126件（121～131件）であった。RRは、70歳以上の高齢者よりも70歳未満の人の方が、白人集団よりも少数民族集団の方が大きく、呼吸器疾患で最大の差が観察された。70歳未満では10.5[9.7～11.4]、70歳以上では4.6[4.3～4.8]、非白人では11.4[9.8～13.3]、白人では5.2[5.0～5.5]であった。

結論

COVID-19後に退院した患者は、背景レベルと比較して多臓器不全の発生率が高く、リスクの増加は高齢者に限ったものではなく、また民族間でも一様ではない。ポストコービッド症候群の診断、治療、予防には、臓器や疾患に特化したアプローチではなく、統合的なアプローチが必要である。ポストコービッド症候群の危険因子を明らかにするためには、早急な研究が必要である。

序論

英国における初期のコロナウイルス疾患（COVID-19）パンデミックでは、約6%の人が重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV2）に感染していると考えられており、ロンドンでは13%まで上昇した。 1] このウイルスに対する研究、医療サービス、メディアの反応の大部分は、COVID-19の死亡率への直接的な（感染を介した）影響と間接的な（個人の行動や医療システムの変化への影響を介した）影響[2]と短期的な影響に焦点を当ててきた[3,4]。しかし、効果的な医療提供と能力を計画するためには、罹患率への長期的な影響を研究する必要がある。

2019年後半にSARS-CoV2感染が認識されて以来、学術的・臨床的には呼吸器症状に重点が置かれてきた[5]が、ヘルスケアデリバリーや患者行動の変化を通じて、直接的な多臓器への影響[6-10]だけでなく、他の臓器システムや心血管疾患やがんなどの疾患プロセスへの間接的な影響を示すエビデンスが増えている[11-13]。 COVID-19の個人や健康システムへの長期的な影響は明らかになりつつあるが、臓器システムを横断した調査が急務となっている。

Long-COVID、またはポストコービッド症候群（PCS）は単一の状態ではなく、国立医療・ケア優良性研究所（NICE）では「COVID-19と一致する感染症の間または感染後に発症し、12週間以上継続し、代替診断では説明できない徴候や症状」と定義されている[14]。 “ガイドラインでは、post-COVIDの症状が6～12週間持続する場合はポストコービッド症候群評価クリニックへの紹介を推奨している[14]。ポストコービッド症候群クリニックが実施されるにつれて、疾患疫学の特徴を明らかにすることは、適切な診断、ケア、公衆衛生上の介入と政策、資源計画を支援することになる。

既存のエビデンスベースでは、ポストコービッド症候群の有病率と発生率の推定値に大きなばらつきがあるが、これは研究集団、募集方法、追跡期間、サンプルサイズの違いによるものである。これまでのほとんどの研究では、臓器障害ではなくポストコービッド症候群に関連する症状に焦点を当てており、対照群を用いて事実に反する結果を推論できるような研究はほとんどない。そこで、英国の全国的な電子カルテと死亡登録を用いて、COVID-19による退院後の死亡率、医療サービス利用率、および臓器障害の発生率を定量化した。退院後の有害事象の発生率を対照群と比較し、人口統計学的グループ間でのこの発生率の不均一性を推定した。

方法

研究設計とデータソース

本研究は 2020年8月31日までのイングランドの病院エピソード統計（HES）の入院患者ケア（APC）記録を用いて、COVID-19の入院患者を対象とした観察的、レトロスペクティブ、マッチドコホート研究である。この研究では 2020年9月30日までの間、イングランドの一般診療所に登録されている5,600万人以上の患者の約35,000件の臨床コードを抽出した、パンデミック計画・研究のための一般診療所抽出サービス（GPES）データ（GDPPR）データセットも利用した。国家統計局（ONS）の死亡登録データは 2020年9月30日までの死亡と 2020年10月7日までに登録された死亡についてリンクされている。

調査対象母集団

COVID-19を有する患者は 2020年1月1日から 2020年8月31日までに病院でのエピソードを有し、国際疾病および関連する健康問題の統計的分類第10版（ICD-10）コードU07.1（ウイルスが同定された）およびU07.2（ウイルスが同定されなかった）を用いてCOVID-19の一次診断を受けた場合、すなわち、臨床検査または臨床診断が陽性であった場合に、本研究に含まれた。COVID-19を有する個人は 2020年8月31日までに生きたまま退院していない場合、または生年月日および／または性別が不明な場合に除外された。指標日は、COVID-19を一次診断とした最初の病院エピソード後の退院日とした。

対照候補者は以下の個人で構成された。(i) 上記で指定されたCOVID-19の包含基準を満たさなかった;(ii) 2019年1月1日（追跡期間開始の1年前）から 2020年9月30日（研究終了日）までの間に少なくとも1つのGDPPR記録を有していた;(iii) 2020年1月1日以前に死亡していなかった。各対照は、一致したCOVID-19症例と同じ指標日であった。

アウトカム変数

指標日から 2020年9月30日まで、または死亡日（いずれか早い方）までの間に、すべての患者が以下の有害事象について追跡調査を行った：全死因死亡、何らかの理由での入院再入院、呼吸器疾患、主要な心血管系有害事象（MACE、心不全[HF]、心筋梗塞[MI]、脳卒中、不整脈を複合したもの)糖尿病（1型または2型)慢性腎臓病（CKD）ステージ3～5（透析および腎移植を含む)および慢性肝疾患（CLD）。

呼吸器、MACE、糖尿病、CKD、CLDのイベントは、プライマリケアのデータが入手できなかったMACEの関節痛を除いて、プライマリケアおよび病院での診断から同定された（後者についてはプライマリICD-10コードのみを使用）。

マッチング変数

COVID-19症例を 2010年1月1日から 2019年12月31日までの10年間のルックバック期間に設定された、COVID-19と転帰との関係を混乱させる可能性のあるベースラインの人口統計学的および臨床的特徴（補足表1）について対照群とマッチングさせた。併存疾患は、プライマリケアおよび病院での診断から同定した（後者についてはプライマリおよび二次ICD-10コードの両方を使用）。

統計的手法

ベースライン特性の分布が、カイ二乗検定および標準化された割合の差を用いて、COVID-19患者と一般集団のランダム0.5%サンプルとの間で比較され、10%を超える標準化された差は、グループ間の大きな不均衡の証拠とみなされた[17]。

COVID-19の症例と対照は、1:1の完全一致を用いて照合された。マッチしたペアは、対照が対応するCOVID-19症例の指標日よりも前に死亡した場合は破棄された。すべての共変量は、値が欠損している個体からなる「不明」カテゴリーを含めて、マッチングの前に離散化した。

COVID-19症例と対照群における曝露時間1,000人年当たりの有害事象の発生率を算出し、これらの発生率を対照とした率比を算出して、「被曝者に対する平均的な治療効果」を推定した。95%信頼区間（CI）はポアソン分布を用いて推定した。

我々は、第一にすべての有害事象を用い、第二に新規発症例（10年間のルックバック期間中に診断を受けていない症例）のみを考慮して、研究集団全体のイベント発生率を推定した。全診断イベント発生率は、性別、粗い年齢層（70歳未満、70歳以上)粗い民族層（白人、非白人）で層別化した。二次解析では、COVID-19を有する個人を、疾患の重症度の指標として、入院期間中に集中治療室（ICU）に入院したかどうかで層別化した。すべての統計解析はRバージョン4.0.2を用いて行われた。

結果

研究参加者

研究期間中にCOVID-19で入院した86,955人のうち、研究終了時までに53,795人（61.9%）が生きたまま退院していた（図1）。年齢や性別が不明な患者と対照とのマッチングができなかった患者を除外した後、COVID-19患者47,780人（ICU 4,745人、ICU以外の患者43,035人）が解析に含まれ、年齢や性別が判明している患者の90.8%が生きたまま退院した。平均追跡期間はCOVID-19症例で140日（標準偏差[SD]50日、最長253日)対照群で153日（SD33日、最長253日）であった。

ベースライン時のCOVID-19患者の平均年齢は64.5歳（SD 19.2歳）で、54.9%が男性であった。一般集団と比較して、COVID-19を有する入院患者は、年齢が50歳以上であること、男性であること、貧困地域に住んでいること、喫煙者であったこと、過体重または肥満であることが多かった（表1）。COVID-19患者は一般集団と比較して併存疾患を有している可能性が高く、以前に入院したことがあり、測定されたすべての既往症（特に高血圧、MACE、呼吸器疾患、糖尿病）が高率であった。

COVID-19患者における退院後の有害事象の割合

研究期間中にCOVID-19で入院した47,780人のうち、29.4%が再入院し、12.3%が退院後に死亡した（表2）。これらのイベントの発生率は、1,000人年あたりの再入院が766件（CI:753～779)死亡が320件（312～328）であり、対照群と比較してそれぞれ3.5倍（3.4～3.6)7.7倍（7.2～8.3）であった。退院後に呼吸器疾患と診断されたのは14,140人（29.6%）で、そのうち6,085人は新規発症例であった;その結果、1,000人年当たりの発症率は、対照群と比較して、それぞれ770人年（758～783人）および539人年（525～553人）で6.0倍（5.7～6.2）および27.3倍（24.0～31.2）であった。

退院後に糖尿病、MACE、CKD、CLDと診断されたのはCOVID-19患者の4.9%、4.8%、1.5%,0.3%であり、その発生率は糖尿病が127例（122～132例)MACEが126例（121～131例)CKDが39例（36～42例)CLDが7例（6～9例）/1,000人年であった（図2）。新発症例のみを考慮した場合も同様のパターンが観察されたが、1,000人年あたりの糖尿病発症率は29（26～32)MACEは66（62～70)CKDは15（13～17)CLDは4（3～5）と低かった。COVID-19患者は、退院後にMACE、CLD、CKDおよび糖尿病の診断を受けた頻度が、対照群に比べてそれぞれ3.0倍（2.7～3.2)2.8倍（2.0～4.0)1.9倍（1.7～2.1)1.5倍（1.4～1.6）高かった。詳細な結果については、補足表2を参照のこと。

二次解析では、退院後の有害事象の発生率は、COVID-19患者では、ICU入院と非ICU入院で層別化した後も、対照群と比較して有意に高いままであった（補足表3）。ICUへの入院が必要な患者では、ICUに入院していない患者に比べて退院後の呼吸器疾患と糖尿病の発生率が高かったが、死亡、再入院、MACEの発生率では逆の結果となった。

人口統計学的特徴における有害事象の割合比

退院後のすべての有害事象の発生率は、70歳以上のCOVID-19患者の方が70歳未満の患者よりも高く、糖尿病以外のすべての事象の発生率は白人群の方が非白人群よりも高かった（補足表4）。しかし、有害事象の発生率（COVID-19症例と対照群の対照）は、すべての事象の種類において70歳以上の人よりも70歳未満の人の方が高く（図3)死亡（70歳未満14.1[11.0～18.3]、70歳以上7.7[7.1～8.3]）と呼吸器疾患（70歳未満10.5[9.7～11.4]、70歳以上4.6[4.3～4.8]）の発生率に最大の差が認められた。呼吸器疾患では、非白人群で11.4人（9.8～13.3人）であったのに対し、白人群では5.2人（5.0～5.5人）であったのに対し、民族差が最も顕著であった。有害事象の発生率比の男女間の差は概ね小さかった。詳細な結果については補足表4を参照されたい。

考察

主な所見

COVID-19に入院した患者のポストコービッド症候群を調査したこれまでで最大規模の研究で、COVID-19症例47,780人と対照者をマッチさせて構成されているが、我々は3つの主要な知見を述べている。第一に、COVID-19に入院した患者は、同時期の同種の人口統計学的・臨床的プロファイルの患者と比較して、退院後の再入院と死亡のリスクが高かったことである。

第二に、退院後の多臓器機能障害の発生率は、COVID-19患者では対照群と比較して高く、肺外の病態生理が示唆された。糖尿病とMACEは、退院後のすべてのイベント（新規発症例と既往症の悪化の組み合わせを反映している可能性がある）を考慮した場合と、偶発的なケースのみを考慮した場合の両方で、特によくみられた。

最後に、退院後の有害事象の絶対リスクは、70歳以上の人では70歳未満の人よりも高く、白人背景の人では非白人群よりも高かった。しかし、これらのグループで発生すると予想される一般集団における有害事象のバックグラウンド率と比較すると、若年者および少数民族の患者は、それぞれ70歳以上の患者および白人グループの患者よりも相対的なリスクが高かった。

所見の意味

本稿執筆時点でCOVID-19が陽性と判定された英国の患者は300万人を超え[28] 、さらに多くの患者がCOVIDに罹患しているにもかかわらず検査を受けていないことから、COVIDに関連した罹患率が病院やより広範な医療システムに長期的に及ぼす負担は相当なものになる可能性が高いことが示唆される。ポストコービッド症候群は医療上の課題を背景にしており、特に長期的な疾患に対する持続的で質の高いケアが求められている。すなわち、健康、アクセス、提供における不平等、地域ケアと病院ケアを横断するパスウェイの不完全さ、研究の臨床実践への翻訳の不十分さ、資源の不足である。臓器システムを横断した我々の知見は、ポストコービッド症候群の診断、治療、予防には、臓器や疾患に特化したアプローチではなく、統合的なアプローチが必要であることを示唆している。統合ケアパスウェイとは、特定の疾患に対する構造化された集学的ケアプランであり[29]、慢性閉塞性肺疾患などの他の疾患では有効であり、ポストコービッド症候群の管理にも有用である可能性がある。

強みと限界

我々の研究の主な強みは、英国の病院に入院しているCOVID-19患者のすべての患者が含まれており、最大数ヵ月間の追跡期間にわたって観察されていることで、その規模と完全性にある。マッチさせた対照群を使用したことで、COVID-19患者の退院後の有害事象の発生率をカウンターファクトの転帰と比較することができた（これらの患者の背景にあるリスクを考えると、観察されたかもしれないもの）。

すべての観察研究と同様に、決定的な因果関係の結論を導き出すことができない残留交絡の可能性（例えば、我々の照合セットから省略されたバイオマーカーまたは社会経済的曝露による）を排除することはできない。対照群のイベント数が限られていたため、これらのグループ内の転帰には異質性が存在する可能性があるにもかかわらず、年齢および民族性によって層別化された率比を、広い意味での「70歳未満と70歳以上の比較」および「白人と非白人の比較」を超えて分離することができなかった。COVID-19の最近の既往歴のある患者では、一般集団よりも入院の閾値が低く、パンデミックの間接的な結果として、特にCOVID-19で入院しなかった人々の間で、一般的な診断率が低下している可能性がある。我々は検査データにアクセスできなかったため、入院を必要としなかったCOVID-19感染者を対照群から除外することができなかった。さらに、今回の結果は、感染時に無症状で検査を受けていなかった可能性のあるポストコービッド症候群患者の生活体験を完全に反映しているとは考えにくい。COVID-19感染の急性期以外の多臓器症状は、入院を必要としない患者で確認されているが[23] 、本研究の対象外であり、ポストコービッド症候群が疑われる患者で広く報告されている疲労、味覚・嗅覚障害、不安などの症状は捉えていない[21]。

結論

急性COVID-19後に退院した患者は、死亡率、再入院率、多臓器機能障害の発生率が、これらの患者に存在するバックグラウンドレベルと比較して高くなっており、リスクの相対的な増加は高齢者に限ったものではなく、また民族集団間でも一様ではない。ポストコービッド症候群の危険因子をさらに理解し、人口統計学的にも臨床的にもリスクの高い集団を対象とした治療の提供を改善できるようにするためには、緊急の研究が必要である。