Environmental pollutant exposure can exacerbate COVID-19 neurologic symptoms

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306987720322830

要旨

COVID-19患者の中には神経症状が報告されている患者もいる。しかし、これらの症状を発症するリスクに影響する因子についてはほとんど知られていない。いくつかの研究では、汚染への曝露がSARS-CoV-2感染率の上昇と関連していることが示唆されているが、COVID-19患者における神経症状の発症におけるその役割は不明である。

SARS-CoV-2感染に対する中枢神経系（中枢神経系）の反応は、その炎症状態によって影響を受ける可能性がある。興味深いことに、粒子状物質などの環境汚染物質は神経炎症作用を持つ可能性があり、これらの汚染物質への曝露と中枢神経系におけるSARS-CoV-2感染の結果との間に関連がある可能性がある。

本稿では、COVID-19の神経症状は、環境汚染物質への曝露によって促進される神経炎症機序を介して悪化しているのではないかという仮説を探る。

序論

新たに発見された重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によるコロナウイルス疾患2019（COVID-19）は、世界的に深刻な健康問題である[1]。本疾患の臨床的特徴は、無症状から非重症・重症に至るまで様々であり、呼吸器状態の悪化が重症化の要因となっている[2]。感染者の多くは発熱と咳を経験するが、疲労、呼吸困難、喉の痛みも多くの患者で報告されている[3]。

SARS-CoV-2は主に呼吸器系に感染して肺炎を引き起こすが、他の臓器を標的とすることもある。COVID-19の患者では中枢神経系（中枢神経系）と末梢神経系（末梢神経系）の両方の障害に関連した神経症状が報告されており、SARS-CoV-2の感染は神経系を標的としている可能性が示唆されている[4]。しかし、COVID-19患者における神経症状の発現に影響を与える要因は十分に理解されていない。

COVID-19の感染拡大を抑制するために課せられた厳格な閉鎖措置は、環境汚染の減少につながったとの報告があるが [5], [6]、汚染がCOVID-19の発症にどのように影響するのかは不明である。粒子状物質などの大気汚染の成分がCOVID-19感染率の上昇と関連している可能性を示唆する研究もある[7], [8]。しかし、粒子状物質などの汚染物質がCOVID-19の神経症状の発症にも影響を与えるかどうかは、現在のところわかっていない。

仮説

中枢神経系の神経炎症状態は、感染因子に対する反応に一役買っている可能性がある。特に、炎症反応が強くなると、症状が悪化する可能性がある。粒子状物質が慢性的な炎症を介して脳に有害な影響を及ぼす可能性があることを考えると、これらの汚染物質への曝露は、SARS-CoV-2が脳に感染した際に、より強い神経炎症状態を促進することで、COVID-19におけるより重度の中枢神経症状を発症する脆弱性を増加させる可能性があるという仮説が立てられる。

仮説の評価

中枢神経系におけるSARS-CoV-2感染は神経炎症を引き起こす可能性がある
COVID-19の患者で報告された一般的な中枢神経系関連症状はめまいと頭痛であったが、意識障害、脳症、急性脳血管障害、運動失調、痙攣などが報告されている患者も少なくなかった [4], [9], [10], [11]。また、COVID-19が髄膜炎や脳炎を併発した症例も報告されている[12]、[13]、[14]。一方、無神経症や老年期障害などの末梢神経系関連の神経症状[4][15]、ギラン・バレー症候群の症例も報告されている[16], [17]。

コロナウイルスによる神経浸潤も珍しくない。SARS-CoVによる重症急性呼吸器症候群（SARS）やMERS-CoVによる中東呼吸器症候群（MERS）では中枢神経系に感染して神経症状を引き起こす可能性があることがこれまでの研究で明らかになっている[18], [19]。COVID-19患者の中には中枢神経系に関連する症状が見られ、SARS-CoVとの類似性が高いことから、SARS-CoV-2は脳にも到達している可能性が高いと考えられる。髄膜炎または脳炎を呈したCOVID-19患者の脳脊髄液（脳脊髄液）サンプルは、SARS-CoV-2 RNA陽性であることが判明した [12], [20]。分離されたRNAがまだ完全で無傷であるかどうかは明らかにされていないが、これはSARS-CoV-2が中枢神経系に到達する可能性を示唆している可能性がある。実際、COVID-19患者の死後の検査では、脳組織の透過型電子顕微鏡（TEM）で内皮細胞および神経細胞内にウイルス粒子が検出され、RT-PCR分析でSARS-CoV-2 RNAが陽性であることが確認された [21]。

SARS-CoV-2がどのようにして中枢神経系に到達するのかを説明するために、2つの主要なメカニズムが提案されている [19]、[22]、[23]。一般循環における SARS-CoV-2 は、最終的には毛細血管内皮を通過して脳血管循環に入る可能性がある。これは、内皮細胞で発現しているACE2受容体を介して可能であり、SARS-CoV-2はこの受容体を利用して侵入する[24]。もう一つの方法は、経シナプス経路を介して嗅球から経鼻的に発生する神経経路を経由することであるが、これは一部の患者で観察された麻酔症状によって支持されるメカニズムである。いずれかのメカニズムで中枢神経系に到達すると、脳内の細胞に感染する可能性がある。脳内の神経細胞およびグリア細胞はACE2受容体を発現しており、それらを標的とする可能性がある [19]、[22]。このように、SARS-CoV-2は中枢神経系の感染細胞に直接ダメージを与える可能性がある。

ミクログリアは、感染から中枢神経系を守る役割を担っている。これらの免疫細胞は、サイトカインやケモカインなどのシグナルを産生して感染物質のクリアランスを促進することで反応し、中枢神経系に炎症性環境を誘導する [25]。このことは、神経ウイルス性コロナウイルス株をグリア細胞に感染させると、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、インターロイキン-12（IL-12）p40、インターロイキン-6（IL-6）、インターロイキン-15（IL-15）、およびインターロイキン-1β（IL-1β）のmRNA発現が誘導されることを示す試験管内試験（in vitro）実験で実証された[26]。COVID-19患者の血漿を分析すると、TNF-α、IL-6、およびIL-1βを含む多くの炎症性サイトカインのレベルが上昇していることが明らかになった [27]。この証拠は、中枢神経系の細胞による直接産生に基づくものでも、脳脊髄液から採取したものでもなかったが、それにもかかわらず、SARS-CoV-2が炎症性環境を誘発する可能性があることを示唆している。SARS-CoV-2が中枢神経系に到達する可能性があることを考えると、SARS-CoV-2が神経炎症を促進する可能性があることが示唆される。

しかし、脳内の神経炎症の程度によって、有益な効果と有害な効果のどちらかが得られる可能性がある。神経炎症の健康なレベルでは、免疫監視、組織のリモデリング、または認知機能の強化が促進されるが、炎症の程度が高いと疾患状態になる可能性がある[28]。このように、より強い炎症反応は、より病理学的転帰につながる可能性がある。興味深いことに、汚染物質などの外因性因子が神経炎症を誘発する可能性があり、環境汚染物質への曝露が中枢神経系におけるSARS-CoV-2感染症の病態を悪化させる可能性のあるメカニズムを提供している。

環境汚染物質は神経炎症を促進する

粒子状物質（PM）は、道路の浸食、土壌や粉塵の再懸濁、タイヤの摩耗や破れ、農業用粉塵の形成、建設工事、鉱山作業、燃焼などから発生する、化学組成や大きさの異なる固体と液体の両方の混合物で構成された空気中の粒子である[29]。PMの構成成分としては、硝酸塩、硫酸塩、炭素、アンモニウム、多環芳香族炭化水素（PAH）などの有機化合物、銅、ニッケル、鉄、カドミウム、亜鉛などの金属などが考えられる。また、エンドトキシンや細胞片などの生物学的成分が含まれている場合もある。粒子状物質は大きさによって分類される：粗いPM10（<10μm）、細かいPM2.5（<2.5μm）、または超細かいPM0.1（<0.1μm）である。これらの粒子は小さいため、呼吸器系の奥深くまで容易に侵入し、最終的には血流に逃れて病気を引き起こす可能性がある[29]。

心血管疾患や呼吸器疾患の発症の危険因子としてよりよく知られているが、PMへの暴露は、現在では神経障害の危険因子としても認識されている[30]。実際、いくつかの研究では、PMへの暴露が神経変性疾患の発症リスクを高めることが示されている[31]。粒子自体の物理的特性や粒子に吸着された化合物を通じて、PMは2つの認識された経路を介して中枢神経系環境に到達したときに直接的な影響を引き起こす可能性がある[30], [31]。1つの経路は嗅球を通過して脳に到達する経鼻的経路であり、もう1つの経路は吸入された粒子が気道から血流に乗り、最終的には血液脳関門を通過する経路である[32]。

粒子状物質は、物理的および化学的特性は異なるかもしれないが、疾患を引き起こす可能性のある炎症を誘発するという共通のメカニズムを共有している。これらのPMは、神経変性疾患の危険因子としてそれらを結びつける脳内の炎症性環境を誘導することが知られている。試験管内試験（in vitro）では、高濃度の周囲粒子状物質に曝露されたミクログリアは、炎症性サイトカインであるIL-6とTNF-αのmRNA発現が増加していた[33]。このことから、中枢神経系は炎症環境を作り出すミクログリアを活性化させることでPM曝露に反応する可能性があることが示唆された。PM2.5 と PM0.1 の混合化学組成物に曝露したマウスの脳では、NFκβの発現が亢進し、TNF-αとインターロイキン-1α（IL-1α）の蛋白質レベルが増加していた[34]。別の研究では、ディーゼル排気ガスに曝露したラットの脳では、ミクログリアマーカーであるイオン化カルシウム結合アダプター分子1（IBA-1）の発現が増加しており、ミクログリアの数が増加し、炎症に関与する以下のタンパク質のレベルが増加していることが示唆されている。TNF-α、IL-1β、IL-6、マクロファージ炎症性タンパク質-1α（MIP-1α）、および高度糖化末端産物受容体（RAGE）[35]。大気汚染に長期暴露された小児および若年成人の脳の剖検では、IL-1β、シクロオキシゲナーゼ2（COX2）、CD14のmRNAレベルの上昇が明らかにされており [36], [37] 、脳脊髄液を採取した別の研究では、マクロファージ遊走抑制因子（MIF）、IL-6、およびIL-2のタンパク質レベルの上昇が検出されている [38]。これらは、PMへの曝露が中枢神経系に炎症を引き起こす可能性があることを示すいくつかの証拠である。

マイクロプラスチックもまた、健康への懸念が高まっているもう一つの環境汚染物質である。これらのプラスチック粒子は、大きさが5mm以下のものと定義されており、非常に小さな粒子が人体に容易に侵入するため、大きな健康リスクをもたらす可能性がある[39]。最近の報告では、これらのマイクロプラスチックは空気中にも存在する可能性があることが判明しており、人間が暴露される可能性が高くなっている[40]。これらのプラスチック粒子は非常に小さく、空気中に浮遊する可能性があるため、他の粒子状物質と同様の経路で中枢神経系に到達する可能性がある。マイクロプラスチックのヒトへの毒性効果に関する研究はまだ限られているが、マイクロプラスチックが炎症を誘発する可能性もあることが示唆されている。例えば、ポリエチレン製のマイクロプラスチックをマウスに投与すると、IL-1αの血清レベルが上昇した[41]。一方、試験管内試験（in vitro）での研究では、ミクログリアがカルボキシル化ポリスチレン系マイクロプラスチックを内包する可能性があることが示されており[42]、マイクロプラスチックが神経炎症も誘発する可能性があることが示唆されている。

粒子状物質が脳に炎症作用を及ぼす可能性があり、神経炎症が中枢神経系感染症の結果に役割を果たしている可能性があることを考えると、環境汚染物質と中枢神経系におけるSARS-CoV-2感染症との間の関連性が確立される可能性がある。このことは、環境汚染物質への曝露は、SARS-CoV-2が中枢神経系に感染したときに神経炎症反応をより強く促進することで、COVID-19患者の重篤な神経症状を発症しやすくするのではないかという仮説につながる。

環境汚染物質への曝露は、神経炎症を介してCOVID-19の神経学的症状を悪化させる可能性がある。

神経炎症反応は、中枢神経系の細胞から産生されるTNF-α、IL-6、IL-1βなどのプロ炎症性サイトカインによって媒介される。前節で述べたように、粒子状物質への曝露はこのような炎症性サイトカインの放出を介して神経炎症を促進する可能性があり、一方、SARS-CoV-2感染も同様の炎症性シグナルの誘導によって炎症を促進する可能性がある。このように、環境汚染物質への曝露とSARS-CoV-2感染の両方が同様の炎症性シグナルの放出を介して神経炎症を誘発することを考えると、両者は中枢神経系の炎症状態に相加的な影響を与えている可能性がある。その結果、SARS-CoV-2が粒子状物質への曝露によってすでにプライミングされている中枢神経系に感染した場合、より強い神経炎症反応を発症するリスクが高まる可能性がある。

神経炎症が中枢神経系にプラスまたはマイナスの効果をもたらすかどうかは、炎症の強さと持続時間に影響される可能性のある炎症の程度に依存する。一般的に、短期間に発生する低～中程度の炎症は有益な効果をもたらすが、慢性的に発生する中～重度の炎症は有害な効果をもたらす可能性がある [28]。ストレス、傷害、または感染症に反応して、グリア細胞から放出される炎症性サイトカインは、より多くの免疫細胞を活性化し、免疫サーベイランスを促進することがある。また、免疫細胞の低レベルの刺激が高炎症反応から保護する免疫前処理が起こることもある [43]。しかし、プロ炎症性サイトカインのレベルが著しく高い場合には、免疫病理が起こることがある。制御されていない炎症は、神経細胞の死、組織の損傷、末梢免疫細胞の浸潤、血液脳関門の破壊、または血管閉塞を介して中枢神経系の損傷を引き起こすことが知られている[28], [44]。このように、より強い炎症反応は、より重篤な症状を引き起こす可能性がある。

一部のCOVID-19患者におけるめまいや頭痛などの神経症状は、SARS-CoV-2感染に対する中枢神経系の神経炎症反応によって引き起こされる可能性がある。しかし、もしSARS-CoV-2が粒子状物質への曝露によって既にプライミングされている中枢神経系に感染した場合、より強い炎症反応を引き起こす可能性がある。したがって、SARS-CoV-2の感染によって中枢神経系で微粒子曝露による神経炎症が増強されると、神経細胞が損傷したり、脳血管が閉塞したりするような高炎症状態になる可能性があると考えられる（図1）。その結果、意識障害、脳炎、髄膜炎、脳血管障害などのCOVID-19のより重篤な神経病理を引き起こす可能性がある。逆に、粒子状物質への曝露による神経炎症が、ウイルスのクリアランスを高める免疫サーベイランスを促進するか、またはSARS-CoV-2感染時に炎症の少ない環境に結果をもたらすミクログリアの前処理を促進することも考えられる。これは、その後、中枢神経系に関連した症状の発症からの保護につながる可能性がある。しかし、脳への粒子状物質の全体的な負の効果は、COVID-19の神経学的症状の発症に保護的な役割を果たすというよりも、有害な効果を持つことの方が妥当であることを示唆しているかもしれない。

図1. 提案された仮説は、SARS-CoV-2が粒子状物質への曝露によってプライミングされた脳に感染すると、前炎症性シグナルの産生が増加するため、より強い炎症反応が起こることを示している。増加した炎症状態は、その後、COVID-19におけるより重篤な神経学的症状につながる可能性がある。

仮説の検証

COVID-19における神経症状は、より注目を集めている。COVID-19における神経症状の有病率についてより多くのことを知るにつれ、微粒子物質のレベルと神経症状の発生との間に関連性があるかどうかを見ることは非常に興味深いことであり、提案されている仮説を証明する出発点となるだろう。

この仮説を検証するために試験管内試験（in vitro）試験を行うこともできる。例えば、TNF-α、IL-6、IL-1βなどの炎症性サイトカインのレベルを、粒子状物質に曝露したミクログリアで測定し、SARS-CoV-2に感染した後にSARS-CoV-2に感染したミクログリアで測定し、SARS-CoV-2に感染したが粒子状物質に曝露しなかったミクログリアと比較することができる。

これにより、SARS-CoV-2がミクログリアに感染した際に、微粒子が炎症性サイトカインの産生を増加させる可能性があるかどうかがわかるだろう。また、粒子状物質に曝露したマウスまたはマカクザルから採取した脳脊髄液サンプル中の炎症性サイトカインを測定し、SARS-CoV-2に感染した後、SARS-CoV-2に感染したが粒子状物質に曝露しなかったものと比較することにより、生体内試験（in vivo）実験を行うことも可能である。

脳炎、髄膜炎、または血管閉塞の兆候を観察するために、脳磁気共鳴画像法（MRI）を実施することができる。また、死後の病理組織学的分析は、脳の損傷の程度を調べるのに役立つかもしれない。これらは、粒子状物質が神経炎症を促進することによってCOVID-19の神経学的症状を悪化させる可能性があるかどうかを試験するために実施される可能性のある実験のいくつかである。

仮説の結果

COVID-19の神経症状を呈した症例の多数の報告は、それが深刻な懸念事項であることを示している。したがって、これらの神経症状の発症に影響を与える要因を理解することは、パンデミックをコントロールする上で大きな価値がある。仮説が真実であることが証明された場合、COVID-19の神経症状発症リスクを特定するのに役立つかもしれない。

また、環境廃棄物の生産を減らすための規制が、これらの神経症状の管理に役立つかもしれないことを暗示しているかもしれない。それにもかかわらず、粒子状物質がCOVID-19における神経症状に何らかの影響を及ぼすかどうかは別として、SARS-CoV-2感染の重症化の危険因子である心血管系および呼吸器系の問題の発生との関連性が知られていることから、粒子状物質がこのパンデミックにおいて依然として役割を果たしている可能性があることが示唆されている。

したがって、有害な環境廃棄物を大量に発生させる活動や製品を規制する政策は、COVID-19との戦いにおいて、そしてすべての人のより良い健康を促進する上で役立つかもしれない。