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環境エンリッチメントの研究 (認知症・アルツハイマー病)
概要
Environmental Enrichment (EE)
ja.wikipedia.org/wiki/環境エンリッチメント
環境エンリッチメント(EE)とは、小屋、玩具、ランニングホイール、他の動物との関わり合いなどによって感覚的刺激、社会的刺激、運動刺激などを付加させた環境飼育のこと。
飼育動物の動物福祉の観点から生まれたコンセプトだが、医学的研究においては人間の生活環境の多様性を模倣する、または様々な環境刺激の介入効果を調べる、認知予備力との関連性を研究するいった文脈としても扱われる。
環境エンリッチメントに明確な定義はなく、環境エンリッチメントの標準化された形式も存在しないことから、矛盾した研究結果もいくつか存在する。
www.bs.s.u-tokyo.ac.jp/integr-life/english/findings/research120223.html
多くの研究が、環境エンリッチメントが認知機能を改善し、神経変性疾患動物モデルにおいて不安行動を減少させることを示している。
環境エンリッチメントで育てられたマウスの認知能力が改善すること自体は、広く知れわたっている。
環境エンリッチメントの認知能力への効果は、脳の活動による単純な認知機能の増強ではなく、神経伝達物質、神経栄養因子の増強、シナプスの可塑性、神経新生、調節因子、プロテオームへの影響にまで複雑におよぶ。
認知予備力と脳予備力
認知機能を守る予備力の概念は、認知予備力と脳予備力に分けることができる。どちらも神経変性疾患の保護の役割を協調して果たしている。
脳予備力はより受動的であり、脳の大きさ、ニューロンの数、シナプス、樹状突起の枝など、脳の構造的な個人差と大きく関連する。
認知予備力はより能動的に獲得可能で、構造というよりも機能的な役割が神経保護により重要な役割を果たしており、能動的に獲得しやすい。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5543669/
環境エンリッチメント 神経学的効果
- 構造変化（樹状分枝、シナプス形成、軸索発芽）
- 脳活動の増強
- 血管新生
- 抗酸化作用
- 神経新生
- 血液脳関門の修復
- 成長因子（脳由来神経栄養因子・Gap43、FGF-2）の放出
- 成長抑制因子(アグリカン含有神経周囲網、NOGO-A)の低下
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6050361/table/T1/
β2アドレナリン受容体
視床下部BDNF交感神経β-アドレナリンシグナル伝達
環境エンリッチメントで飼育されるマウスは腫瘍増殖が抑制され寛解が促進される傾向にある。しかしBDNFのノックダウンはその効果を阻害した。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20603014/
アルツハイマー病マウスモデルへの海馬可塑性に対する環境エンリッチメントの有益な効果はβ2アドレナリン受容体が関与していると考えられている。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23473322
SSRI・HDAC阻害剤
SSRI、HDAC阻害薬は、部分的に環境模倣薬として作用し、脳の神経保護と修復を促進する薬物としての合理性をもつ可能性がる。
海馬の神経新生
ラフアンドタンブルプレイ Rough and tumble play
ラフアンドタンブルプレイ(取っ組み合い遊び)を模倣する社会的活動は、内因性オピオイドの分泌、社会行動の調節に関与しており、海馬細胞の増殖を促進することが発見された。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19758572
www.brighthubeducation.com/pre-k-and-k-lesson-plans/129275-rough-and-tumble-play/
www.nakayama-zaidan.or.jp/report/h22/H22-B27.pdf
新生児細胞の環境エンリッチメントによる細胞増殖と生存の促進
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23592526
幼若マウスのGFAP+幹細胞プールの増加
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22745493
+BDNF
海馬神経新生には環境エンリッチメント+BDNFが必要
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17040481
環境エンリッチメントと身体活動は海馬を刺激するが嗅球神経発生は刺激しない。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12786970
5倍高い海馬神経新生
環境エンリッチメントにおかれた成体マウスの神経新生は対照の5倍高い。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12210782
シナプス可塑性
環境エンリッチメントで飼育されたラットでは長期増強の増加を示す。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8930330
環境エンリッチメントは、前脳の前部および後部、視床、および視床下部、海馬を含む主要な脳領域でのシナプス可塑性の増加をもたらした。小脳においてはその変化は検出されなかった。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15082021
環境エンリッチメント + 亜鉛による皮質可塑性の相乗効果
www.jneurosci.org/content/28/51/13995
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22061424
短時間の環境エンリッチメント曝露であっても、海馬シナプスの可塑性を増強する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3522088/
樹状突起棘の構造動力学は環境濃縮によって影響を受ける
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23081882
HPA軸
思春期、周辺気の環境エンリッチメントは、出生後に母親から分離したマウスのHPA軸とストレスに対する行動反応の増加の影響を完全に覆わす。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12223535
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14686910
短期間の環境エンリッチメントは雄ラットをテストステロン濃度を上昇させ、魅力的にし、視床下部ニューロンを変化させる。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22567125
免疫システム
自発的なホイールランニングは、新しい皮質ミクログリアの数の局所的な増加をもたらした。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12853371
環境エンリッチメントはマウスの不安を軽減し、ストレス反応を軽減し、ナチュラルキラー細胞の活性を高めた。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15341605
環境エンリッチメントは免疫不全マウスの損なわれていた海馬を増強することはできなかったが、T細胞によって回復、免疫機能が高まった。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16415867
集団雄マウスの環境エンリッチメントは脆弱なストレス環境へ対抗するために海馬のCRH、サイトカインの変動を増強した。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23177512
環境エンリッチメントの臨床効果
環境エンリッチメント ヒトへの翻訳
ヒトにおける環境エンリッチメントの明確な定義は存在しないが、脳卒中治療の文脈において理想的には典型的なリハビリとは異なり、社会参加、運動、感覚的、認知的刺激、一次障害の治療を克服するための課題とその環境の変化を含む。
一例
- ネットが可能なパソコンエリア（食堂）
- 読書、読み物（本、新聞）
- ゲーム(ニンテンドーWiiのゲーム、レクリエーション活動（ビンゴ）など)
- 食事ができる共有エリア
- 音楽、オーディオブック、本、ワードパズル、ナンバーパズル、ボードゲームなど、参加者が選択した活動を含む。
家族に、参加者が脳卒中前に楽しんだ趣味や活動を持ち込むよう奨励
参加者のベッドサイドのそばに環境エンリッチメントツールを用意。
患者主体の活動を促進するために、グループか個人のどちらかの形態の環境エンリッチメントを利用することを奨励するが、強制はしない。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23627534/
認知機能の改善
無作為化比較試験 被験者平均年齢62.5歳 脳卒中53人 残りで神経学的状態。
対照と比較して、介入群は、退院時に有意な改善を示した。
介入群では、うつ病、ストレス、セルフケア、モビリティーに対して、中程度の効果の大きさで二次転帰に有意な差が維持され、脳卒中の参加者では認知機能と活動が最も改善した。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27058405/
パターン分離
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15673450
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19590004
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21460835
活動量の増加
急性脳卒中患者の環境エンリッチメント(食事、社交としての共有エリア、刺激的な資源、毎日のグループ活動)介入。
EEグループは、通常のケアグループと比較して、活動に従事する割合が有意に高く、身体的、社会的、認知領域でより活発的であった。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28459184
混合リハビリテーション病棟での環境エンリッチメントにおける脳卒中患者は、環境エンリッチメントにはない患者と比較して、自発的な活動の選択が1.2倍、認知活動の選択が1.7倍、社会活動への従事が1.2倍、非活動的である可能性が0.7倍、眠っている可能性が0.5倍であった。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23627534/
有害事象の低下
環境エンリッチメントが強化されたグループは有意に少ない有害事象（例えば転倒）を経験した。 重篤な有害事象（例えば死亡など）には差は見られなかった。増加した活動レベルは、環境エンリッチメントの実施6ヶ月後も維持された。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27965854/
アルツハイマー病
記憶能力
アルツハイマー病マウスでは、長期(4ヶ月以上)にわたる環境エンリッチメントによって記憶能力が改善されることが報告された。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16730391
www.jneurosci.org/content/25/21/5217
高い神経新生
環境エンリッチメントの中で10～20ヶ月間育てられたマウスの海馬では、そうではない環境で育ったマウスの5倍高い神経新生が観察された。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12210782/
神経可塑性の増加
環境エンリッチメントは、アルツハイマー病病理を有するマウスの神経細胞可塑性の減少を改善した。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19118549/
アミロイドβの減少
環境エンリッチメントの比較研究 乏しい環境、社会的活動、身体的活動+認知活動、環境エンリッチメントの4つ居住条件環境エンリッチメント(EE)によって認知活性されたAPPトランスジェニックマウスのみが、脳アミロイドβの沈着を減少させ、海馬のシナプス機能を改善しアルツハイマー病への保護効果を示した。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17714960/
ネプリライシンの増加
アルツハイマー病マウスの環境エンリッチメント曝露は、ネプリライシンを増加させアミロイドβの低下、アミロイド負荷の軽減、酸化ストレス、炎症、空間認識の改善をもたらした。
さらに、アミロイドーシスの全体的な減少およびそれに伴う脳内の病理学的変化により、記憶障害が約50％減少した。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18403590/
認知予備力
環境エンリッチメントで飼育されたラットは、前脳基底核障害によって引き起こされる認知の障害が軽減された。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18472349/
環境エンリッチメントで飼育されたラットは、嚢胞性病変によって誘発された神経変性において空間学習能力の向上を示した。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17592940/
初期EEに対する長期的効果
初期の一過性の環境エンリッチメントへの曝露であっても、アルツハイマー病に対する保護効果が観察された。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22727275/
過剰なEEはアルツハイマー病を悪化させる？
ADマウス(APP/PS1マウス）を生後6ヶ月まで刺激の少ない標準的な環境で飼育し、その後同一条件(SH）、12ヶ月まで環境エンリッチメント(EE）、強化環境エンリッチメント(EE+）の住宅環境の3つの条件で飼育した。
12ヶ月後、SHとEEに有意な差は観察されなかったが、EE+ではSHよりも有意に高い海馬アミロイドβプラークの負荷が見出された。
家族性ADマウスのシナプス損傷は、初期のHPA軸の調節不全をもたらし得る。
HPA軸の調節不全はストレス応答を増加させ、グルココルチコイドのフィードバックシステムが失われる可能性がある。海馬へのグルココルチコイドレベルの増加はアミロイドβの増加につながる。
アミロイドβの蓄積はHPA軸感受性の増加とも関連しており、強化された環境エンリッチメント刺激によって、アミロイドβの増加とストレス応答の有害なカスケードの増大につながる可能性がある。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5459800/
その他の疾患
パーキンソン病
パーキンソン病における環境エンリッチメントと相互作用する遺伝子の証拠
onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/nan.12102
環境エンリッチメントはパーキンソン病マウスモデルへの有益な効果を示した。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22198503
3週間の環境エンリッチメントはパーキンソン病老齢マウスの損傷した黒質緻密部ニューロンにおいて50%の回復およびいくらかの自発運動回復させた。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20933577
ハンチントン病
環境エンリッチメント+運動はハンチントン病マウスの空間学習を増強し、異常な運動行動を減少させ記憶障害を有意に改善した。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18165017/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19008301/
その他
うつ病
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19008301
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18786573
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22525570
多発性硬化症
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17298600
脳卒中
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7709412
www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/01.STR.27.2.324
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15879324
てんかん
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10202938
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12414110
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12193194
統合失調症
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17667964
自閉症スペクトラム障害
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16076950
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18557922
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23813950
神経発達障害・ダウン症
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12191805
ALS
一般的に動物モデルにおける環境エンリッチメントの効果は有益であると考えられているが、雄のALSマウスでは症状を悪化させることが観察された。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18702691
弱視
環境エンリッチメントの特性
タイミング
早期環境エンリッチメントの効果
リハビリの効果は時間と共に低下する。局所虚血後のより早い(5日目)の強化リハビリ(環境エンリッチメント)は、脳卒中患者の神経学的な改善の促進を示す。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14762143/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11438602/
早すぎても駄目？
局所脳虚血直後の早期運動はラットの脳損傷を悪化させる可能性がある。おそらくグルタミン酸放出の増加と梗塞周囲皮質の過剰興奮に関連している。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10478651/
脳卒中後三日後の集中的な環境エンリッチメントは、機能的回復を示すが脳損傷の増加を伴った。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11720782
環境エンリッチメントが単純な神経保護効果ではないことを示している。
環境エンリッチメントの用量依存効果
ハンチントン病マウスのより刺激野高いスーパー環境エンリッチメント(SuperE)は、外での探索の減少を改善、握力の低下を改善、通常の環境エンリッチメントマウス(EEマウス)と比較して脳重量を増加させ、線条体ドーパミンD1受容体アゴニスト誘発性のc-fos発現(不安関連の行動をとると上昇するたんぱく質)を減少させた。
SuperE群の体重、ロータロッドパフォーマンス、骨材形成および線条体体積はEE群と比較して差はなかった。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25300333/
環境エンリッチメントの性差
環境エンリッチメントは、女性でより大きな利益があるかもしれない。in vivo
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18514167/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25052554/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20434487/
男女(オスメス)で同量の環境エンリッチメントの空間記憶と神経系への効果
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25052554/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26876139/
相乗効果
環境模倣薬
環境エンリッチメントは、その他の薬物療法、細胞療法などのアプローチと相乗的に作用する可能性。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24354721/
ランニング + 環境エンリッチメント
ランニングは環境エンリッチメントはそれぞれが、成体マウスの海馬歯状回の神経新生とニューロン増殖を増加させる。両方の適用は神経形成に相乗効果を生じさせる。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10195220/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16411242/
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6050361/
リハビリ + 環境エンリッチメント
環境エンリッチメントだけでは、参加者の活動参加の動機づけが働かずそれほど効果的に作用しない。しかし通常のリハビリに環境エンリッチメントを追加することで回復レベルを劇的に改善する。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29752347/
社会的EE + 運動EE
社会的環境エンリッチメントはそれ単独では脳の可塑性にわずかにしか影響を及ぼさない。運動環境エンリッチメントは海馬歯状回において神経形成を促進したが、社会的障害(自閉症的症状)が示された。社会的環境エンリッチメントを加えることで運動環境エンリッチメントによる社会的障害を妨げることができる。
onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/cne.23842
運動 + 環境エンリッチメント
環境エンリッチメント、嫌気性運動、社会的エンリッチメントの3つの神経保護的介入。
アミロイドβマウスの記憶障害の軽減には環境エンリッチメントと運動が、社会的強化よりも優れていた。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29463708/
孤立による運動への負の影響
社会的孤立はランニングによるラットの神経新生に与えるポジティブな影響を遅らせる。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16531997