ENGAGEとEMERGE:真実と結果?

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アミロイド

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ENGAGE and EMERGE: Truth and consequences?

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33656288/

要旨

最近のEMERGEおよびENGAGE臨床試験の結果に基づく抗アミロイド薬アデュカヌマブの潜在的な有用性は、大きな論争を巻き起こし、抗アミロイド薬治療の将来にとって非常に重要な意味を持っている。この2つの臨床試験は、軽度認知障害(MCI)および早期認知症の患者を対象に、18カ月間にわたって行われた。ENGAGE試験では有効性が認められず、高用量のEMERGE試験でも当初は有効性が認められなかったが、追跡期間が長くなるにつれて有意なプラス効果が認められた。最近、米国食品医薬品局(FDA)の諮問委員会では否定的な見解が示されたが、FDAの神経学的薬剤担当部署では肯定的な見解が示され、統計担当者は否定的な見解を示した。これを受けて、本薬を承認すべきか、不承認とすべきか、新たな臨床試験を必要とすべきか、あるいはサブサンプルのみを対象として承認すべきかについて議論がなされている。MCIとアルツハイマー病(AD)の両方の患者を抗アミロイド薬で治療することは、脳のアミロイド-AD-認知症仮説と同様に、非常に大きな意味を持っている。


ENGAGE試験とEMERGE試験、すなわち301試験と302試験の結果に基づいて、米国食品医薬品局(FDA)の諮問委員会がアデュカヌマブの有益性がないと最近決定したことは、アルツハイマー病(AD)研究者にとって、そして何よりも、多くの軽度認知障害(MCI)および初期アルツハイマー病患者さんにとって非常に憂慮すべきことである1, 2。

この2つの試験は実質的に同一のデザインで、平均年齢70歳のMCIおよび初期アルツハイマー病患者を対象に、18カ月の期間で実施された。主要評価項目は、CDR(Clinical Dementia Rating)Sum of Boxesに対する本薬の効果であり、その他いくつかの認知・行動に関する副次的評価項目も含まれてた。また、脳脊髄液(脳脊髄液)およびポジトロン・エミッション・トモグラフィー(PET)のバイオマーカーの変化に対するアデュカヌマブの効果については、サブサンプルで検討された1。

ENGAGE試験では、低用量、高用量ともに、プラセボに対する薬物療法の有益性は認められなかったが、EMERGE試験では、高用量で統計的に有意な有益性が認められた。しかし、EMERGE試験では、当初、明らかに無駄と判断されて中止されていたが、その後、追跡期間を延長してデータを収集したところ、高用量(10mg)群で有効性が認められた。この試験は、MCIおよび初期アルツハイマー病患者の認知機能および身体機能の低下に対する抗アミロイド薬の効果を統計的に有意に示した初めての試験である。

EMERGE試験の被験者は、無益性決定後に盲検化されていたが、FDAのレビューにより、盲検化前から薬剤のポジティブな効果が明らかになっていた1。製薬会社はFDAと一部協力して、2つの試験のうち1つがポジティブで、もう1つが効果がなかった理由を説明するために、広範囲なサブグループ分析を行った1。1)ENGAGE試験では、EMERGE試験よりも急激に低下した人が多く、これらの外れ値を取り除くことで、2つの試験結果がより一致してプラスの効果を示した。FDAの神経学的薬剤部門は、本剤の潜在的な効果を検討することに前向きであった。アルツハイマー病協会(AA)は、諮問委員会の審査に先立ち、EMERGE試験に基づく良好な結果を支持すると同時に、新たな第3相アウトカム試験の実施を促す書簡をFDAに提出した3。

FDAにおける統計的検討は、EMERGE試験も否定的な見解を示し、FDAへの申請の不承認を勧告した1。彼らの質問の多くは、臨床結果とバイオマーカーとの関連性、被験者の特徴、サブグループ解析に関するものであった。Knopman氏らは、ENGAGE試験で高用量を中心に解析した結果、明らかなベネフィットが得られたのは、2つの試験の間でプラセボ群が変化したことによるものだと指摘した。プラセボ群の変化は、全サンプルでは1.55増だったのが、高用量を14週間投与した人だけを含むサンプルでは1.79増となった。しかし、この論文は非常に小さなサンプルサイズに基づいており、その二次解析ではプラセボの340人のうち26%しかカウントされておらず、それらの点推定値の信頼限界も示されなかった。さらに、より多くのデータを提供されたFDAの臨床評価者は、高用量の参加者のみを含めた後のベネフィットは、プラセボの変化によるものではないと指摘した。最後に、Knopman氏らは、本剤の承認に先立ち、少なくともあと4,5年は新たな第3相試験を行うことを提案した4,5。

Lancet Neurology誌のLetter to the Editorでは、アデュカヌマブの有効性があったとしても非常に小さく、MCI患者の障害を軽減する上での臨床的重要性は低いのではないかと示唆している5。

さらに、あるグループは、AAがバイオジェン社から資金提供を受けており、その支援が試験の有益性に関する判断に影響を与えたのではないかと疑問を呈した。それにもかかわらず、FDA諮問委員会は圧倒的な反対票を投じた6。

しかし、脳内アミロイド量と認知症発症率との間に強い関係があることが縦断的研究で報告されており、また、アミロイド産生の増加が早発性ADの実質的なリスク増加と関連することが遺伝学的研究で示されているにもかかわらず、ADの発症を予防または遅延させる薬理学的治療法は存在しない7-9。実際、ENGAGE試験およびEMERGE試験において、アデュカヌマブが脳内アミロイド量を減少させたという確かな証拠がある。

背景にある研究

  1. システマティックレビュー。これまでの抗アミロイド薬の臨床試験では、軽度認知障害(MCI)やアルツハイマー型認知症の進行を抑える効果は一貫して示されなかった。MCIや初期のアルツハイマー型認知症患者を対象としたアデュカヌマブの試験、ENGAGE試験とEMERGE試験では、相反する結果が報告されている。
  2. 解釈している。米国食品医薬品局(FDA)の諮問委員会は最近、本剤の承認に反対票を投じた。FDAの神経学的薬剤担当部署はより肯定的で、統計グループは、かなり否定的であった。
  3. 今後の方向性 アデュカヌマブのリスクとベネフィットに関する論争が続いていることは、他の抗アミロイド薬の将来やアミロイド-AD-認知症仮説の解釈、特にMCIや初期の認知症患者の健康に重要な意味を持っている。

抗アミロイド薬の効果が上がらない理由はいくつかある。第一に、認知機能の低下や認知症に関連するアミロイドの種類や量を減少させる効果が低いことが挙げられる。これは、クロフィブラートのような血中コレステロール値を低下させる薬剤の初期の経験に似ている。クロフィブラートは、総コレステロール値を低下させるが、臨床的な冠動脈疾患にはほとんど効果がなく、総死亡率を増加させた10。

第二の基本的な問題は、試験が非常に高価で困難なため、期間が短いことである。つまり、ENGAGEとEMERGEは18カ月の試験で、多くの参加者が18カ月のエンドポイントに到達しなかった。MCIから認知症への潜伏期間は、試験の期間よりも長いかもしれない。また、Ginkgo Evaluation of Memory Studyの未発表データによると、認知症に至るまでの期間は3年であり、アミロイド負荷が高い被験者は認知症に至るまでの期間が短いことが示されている。追跡期間が短いEMERGE試験の結果は、効果が認められず、試験の中止を推奨する無益性判断が下されたことは、これらの試験では、より多くの被験者に対してより長い追跡期間が必要であることや、より高い投与量が必要であることと一致している」と述べている。小さな脳出血、アミロイド関連画像異常(ARIA)により、抗アミロイド薬治療の投与量を減らすことになった1

3つ目の可能性は、これらの試験が疾患の進行の中であまりにも遅く行われていることである。現在進行中のA4試験では、「認知機能は正常」だが脳内アミロイド沈着に異常がある人を対象に、抗アミロイド療法の試験が行われている12。

4つ目の問題は、これらの試験のデザインに問題があることである。ENGAGE試験もEMERGE試験も、これらの試験の多くは、バイアスを避けるために、試験を行うチームのメンバーではないことが多いにもかかわらず、各国の多数の施設で多数の臨床評価者を使って行われている。また、エンドポイントの評価に必要な長期追跡調査が完了していない被験者の割合も高い。また、試験対象者の不均一性も、試験結果を評価する上で問題となる可能性がある。試験参加者は、臨床疾患が蔓延しており、すなわち、MCI、初期の認知症であり、MCIから認知症、死亡への進行が遅い人が選択されている可能性が高い。

我々は、抗アミロイド薬の評価において、重要な転換点にいる。ENGAGE試験やEMERGE試験の結果を受けて、これらの薬剤が承認されず、さらに大規模で費用のかかる試験が行われない可能性があるとすれば、予防療法として個人を対象とした抗アミロイド薬の評価は、主にA4試験に依存することになる12。では、抗アミロイド薬治療とアミロイド仮説を放棄するのであろうか?

我々は次のように提案する。

  • EMERGE試験とENGAGE試験の長期追跡を続け、すべての参加者を追跡し、AD、認知症、死亡率、罹患率との関係で参加者のエンドポイントを決定するようにする。認知や機能への影響を測定するために、フォローアップでは同じまたは類似した機器を使用すべきである。これにより、薬物療法の長期的な傾向や、ENGAGE試験における高用量群の明らかな有効性が持続するのか、あるいはさらに大きくなるのかについて、非常に有益な情報が得られるであろう。
  • 米国国立老化研究所(NIA)が支援するアルツハイマー病研究センター(ADRC)およびその関連施設においてのみ、MCIおよびアルツハイマー病患者様の管理に精通した医師による、MCIまたは初期アルツハイマー病患者様への限定的なプロトコルでのアデュカヌマブの使用を認める。また、ADRCがない地域の臨床施設や、ADRCと同等の専門性を持つ病院も若干含まれる可能性がある。ただし、薬物療法を受けたすべての人を登録し、ENGAGE試験やEMERGE試験と同様に認知機能検査や副作用のモニタリングを行う必要がある。これにより、縦断的な追跡調査を行うための大規模なサンプルが得られる。薬物療法の費用は、製薬会社と交渉しなければならないが、メディケアを通じてカバーされ、現在カバーされているいくつかの臨床試験の抗がん剤と同様に、患者には料金がかからないことになる。
  • ENGAGE試験やEMERGE試験と同様の第3相臨床試験を、高用量で追跡期間を長くして実施する。ただし、EMERGE試験で有益な結果が得られた可能性があるため、このような盲検試験は受け入れられないかもしれない。この試験は、Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability (FINGER)試験と同様に、アデュカヌマブと非薬物療法を組み合わせた要因計画となる。13-15 本試験の参加者は、血圧、糖尿病、心不全、心房細動をコントロールするために、最大限の質の高い医療を受けている必要がある。遺伝子解析は、特にアポリポ蛋白E(APOE)ε4について行うが、個人の利益を決定する可能性のある他の遺伝子についても行うべきである。脳内のアミロイドの変化やその他のバイオマーカーを測定するために、参加時とサブサンプルにおいて、アミロイド画像やおそらく血液中のバイオマーカーを使用することができるだろう。

最初の試験で境界線上の結果が出たときに、3回目の試験を行うという決定は、良い結果をもたらさないかもしれない。軽度・中等度アルツハイマー病患者様を対象にソラヌズマブを用いて18カ月間実施された2つの試験(Expedition 1およびExpedition 2)は、否定的な結果とされた16。主要評価項目は、11項目のAlzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale(ADAS-Cog-11)およびAlzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living scale(ADCS-ADL)であった。しかし、Expedition 2では、ADAS-Cog-11ではマイナスの結果となったが、14項目のADAS-Cognitive(ADAS-Cog-14)では、プラセボ群と治療群の間に統計的に有意な差が見られた。また、軽度のアルツハイマー病患者さんでは、ADAS-Cog11およびADCS-ADLに統計的な差が認められた。その結果、軽度のアルツハイマー病患者を対象とした3回目の試験を実施することになったが、主要評価項目であるADAS-Cog-14でプラセボ群と対照群の間に差は認められなかった17。

18-20 最初のコレステロール低下試験である1964年のクロフィブラート試験では、クロフィブラートが血中コレステロール値の低下に有効であることが示された。1985年、NHLBIのLipid Research Clinic Programで報告されたコレスチラミン試験21では、低密度リポ蛋白コレステロール(LDL-C)が減少したにもかかわらず、CHDが減少したという曖昧な結果となり、片側検定でのみ統計的に有意な正の効果が認められた。また、総死亡率に対する効果は認められなかった。本剤はFDAによって承認され、さらに研究が行われたが、結果は不明確であった。1990年代初頭にスタチンの臨床試験が開始され、LDL-Cの低下がCHDと総死亡に明らかな効果をもたらすことが示されるまで、この薬剤は限られた期間使用されたが、少なくとも最初は心臓発作を起こしたことのある、つまり高リスクの人たちに対して、その後は一般の人たちに対しても使用された22。スタチンや、最近では他の脂質低下薬によるLDL-Cの低下が、心血管疾患(心血管疾患)の罹患率や死亡率の低下に大きく寄与している。しかし、LDL-Cの低下がCHDおよび総死亡率を低下させることが証明されるまでには、約25年の薬剤試験が必要であった。

最近では、SPRINT(Systolic Blood Pressure Intervention)試験において、血圧を大幅に下げることで、死亡率とHFが減少することが示されたが、脳卒中や認知症には有意な効果がないことがわかった23-25。残念なことに、この試験は非常に早い段階で中止されたが、その理由は、HFと死亡率を減少させる効果が、認知症を減少させる効果を排除する可能性があったからである。

ADと認知症の臨床試験については、試験の実施方法や管理方法、関連費用、被験者の募集、試験参加者の維持、追跡期間、関連する合併症の管理などについて、さらに評価する必要がある15。ADのための「スタチン」ができるまでの期間は?

資金情報

本研究は、公的、商業的、または非営利的な分野の資金提供機関から特定の助成金を受けていない。

利害の衝突

Kuller博士は宣言することはない。博士は、Grifols, Inc.のコンサルタントを務めた。

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