免疫予防

内分泌かく乱化学物質と感染症:内分泌撹乱から免疫抑制まで

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Endocrine-Disrupting Chemicals and Infectious Diseases: From Endocrine Disruption to Immunosuppression

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33920428/

公開日:2021年4月11日

概要

内分泌かく乱化学物質(Endocrine-disrupting chemicals:EDC)は、環境中に存在するホルモン活性化合物であり、生体の内分泌系に影響を与え、その結果、健康に悪影響を及ぼす。健康への影響が懸念されているにもかかわらず、EDCは一般消費者向け製品の重要な構成要素であり、人間にとってユビキタスな汚染物質である。科学的証拠により、動物モデルにおけるA型インフルエンザウイルス(H1N1)の重症化への貢献が確認された一方で、コロナウイルス疾患(COVID-19)の感受性と臨床転帰におけるEDCの役割は過小評価できない。2019年後半に出現して以来、COVID-19の臨床報告では、65歳以上の人や基礎的な合併症を持つ人に重症化や死亡が起こることが確認されている。COVID-19の主な併存疾患には、糖尿病、肥満、心血管疾患、高血圧、がん、腎臓・肝臓疾患などがある。一方、EDCへの長期暴露は、これらの併存疾患の発症や進行に大きく寄与する。さらに、EDCは生体の免疫システムの崩壊にも重要な役割を果たしている。ここでは、COVID-19の死亡原因となる併発疾患におけるEDCの役割、EDCの免疫系への影響、およびEDCとCOVID-19のリスクを関連付ける最近の論文について、最新の文献をレビューする。また、COVID-19のリスクにおけるEDCの役割を包括的に研究するために採用可能な方法論を提言する。

キーワード

内分泌かく乱化学物質、COVID-19,併存する疾患、免疫機能障害

1. はじめに

内分泌かく乱化学物質(Endocrine-disrupting chemicals: EDCs)は,一般的な消費者製品,加工食品,飲料水,食品包装材,プラスチック材料などに遍在しており,ヒトは経口,吸入,経皮,非経口の経路でEDCsに定期的に曝されている[1,2].最も一般的なEDCには、ビスフェノール類、フタル酸エステル類、ヒ素、農薬、ダイオキシン類、パーフルオロ化合物などがある。

EDCは、ホルモン作用を阻害する能力とその毒性のため、ここ数十年の間に大きな研究対象となっている。これまでの研究結果から、EDCは慢性疾患や感染症の基礎疾患のリスクに深く関与していることが確認されている[1,2,3,4,5,6,7]。ヒ素や2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ダイオキシン(TCDD)などのEDCは、H1N1に対する宿主の免疫反応を損ない、肺の炎症を促進し、死亡率を高めることが報告されている[3,4]。一方、COVID-19もインフルエンザも、伝染性の呼吸器疾患であるという共通点がある[8]。

2019年12月下旬に中国の武漢市で発生して以来、COVID-19のパンデミックはすべての大陸に広がっている[9]。2021年2月23日現在、確認された患者数は1億1225万8917人、死亡者数は248万5295人、感染国数は221カ国となっている[10]。COVID-19の患者が示す初期症状には、発熱、咳、疲労、頭痛などがある[11]。高齢者や基礎疾患のある人は、重症化したり死亡したりする傾向がある[12]。武漢のJinyintan病院で2020年1月2日時点でCOVID-19が実験室で確認された最初の41人の患者のうち、32%が糖尿病、高血圧、心血管疾患などの基礎的な併存疾患を抱えてた[11]。別の報告によると 2020年1月26日から 2月5日までに中国の同済病院に入院したCOVID-19の患者548人のうち、269人(49.1%)が重症であった。これらの患者のうち、166名(全体の30.3%)と83名(全体の15.1%)は、それぞれ基礎疾患として高血圧と糖尿病を併発していた[5]。同様に、中国のJinyintanとWuhan Pulmonary HospitalのCOVID-19患者191名の48%が基礎疾患を有しており、30%が高血圧、19%が糖尿病であったと報告されている[13]。2020年1月11日から 2月6日までの武漢大学病院の663人の患者では、基礎的な併存疾患の割合が高く(67.4%)COVID-19感染症の改善、重症度、死亡率の不足を説明していた[14]。糖尿病、高血圧、肥満、高血圧症、免疫力低下、心血管疾患、腎臓・肝臓疾患などが併存すると、COVID-19は極めて重症化する[12,13,15,16]。一方、EDCへの長期的な曝露が、これらの疾患の発症や進行の原因となっている可能性がある。世界の各地域で基礎疾患を持つ患者の割合には差があるが、代謝疾患、循環器疾患、内分泌疾患が最も多く併発している。
近年、環境化学物質関連疾患は、コロナウイルス関連疾患などの感染症と共通の発症メカニズムを持つことが報告されている[17]。また、COVID-19パンデミックでは、有害物質への曝露が重要な役割を果たしたことが明らかになった[18,19]。同様に、計算システム生物学的アプローチにより、EDCとCOVID-19の重症化との間には、Th17シグナル経路とAGE/RAGEシグナル経路が関係していることが明らかになった[20]。

本稿では、COVID-19による死亡率に寄与する併発疾患におけるEDCの役割、EDCの免疫系への影響、およびEDCとCOVID-19のリスクを関連付ける最近の論文について、最近の文献をレビューする。また、COVID-19リスクにおけるEDCの役割を包括的に研究するために採用可能な方法論を提案する。

2. EDCsの暴露源

EDCsは、内分泌系のいくつかのメカニズムを操作したり危うくしたりすることでホルモンとして作用し、人間と動物の両方の健康全般に深刻な影響を及ぼす天然または合成化合物である[21,22,23]。ビスフェノール類(例:ビスフェノールA、BPA)やフタル酸エステル類などのEDCは、プラスチック産業の原材料として使用される必須化学物質である[24]。その他のEDC群としては,ダイオキシン類,過塩素酸塩,パーフルオロアルキルおよびポリフルオロアルキル物質,植物性エストロゲン,ポリ臭化ジフェニルエーテル(PBDE),ポリ塩化ビフェニル(PCB),トリクロサンなどがあり,これらは食品を含む多くの消費者製品や家庭用品の成分を構成しており,結果的に広く人に暴露されている[25,26]。文献を調べると,EDCの大部分は世界中で広く使用されており,増加傾向にあることがわかった。BPAの誘導体(ビスフェノールS,ビスフェノールF,ビスフェノールE)は,ポリカーボネート樹脂,エポキシ樹脂,食品包装,歯科用シーラント,サーマルレシートなどの製造に使用されている[27,28,29].フタル酸ジ(2-エチルヘキシル)(DEHP)フタル酸ジイソノニル、フタル酸ベンジルブチルなどの高分子フタル酸エステル類は、ポリ塩化ビニル(PVC)プラスチック、医療機器、医薬品のコーティング、食品包装、自動車の内装、飲料用ストロー、接着剤などの製造に使用されている[30]。フタル酸ジエチル、フタル酸ジ-n-ブチル、フタル酸ジイソブチルなどの低分子フタル酸エステルは、香水、デオドラント、マニキュア、殺虫剤などに使用されている[30]。PBDE,過塩素酸塩,トリクロサン,ポリ塩化ビフェニルは,それぞれ家具用発泡剤,花火,液体ボディソープ,作動油などに使用されている[31]。最も一般的なEDCであるBPAとフタル酸エステルは,それらを含む容器で包装された食品や飲料と一緒に摂取される可能性がある.EDCはどこにでも分布しているため,ヒトは経皮,経口,吸入,非経口の経路でEDCに暴露することが可能である[32,33]。一般的に使用されているEDCとその暴露源の概要を図1にまとめた。

図1. 一般的に使用される10種類の内分泌かく乱化学物質(EDC)とその一般的な暴露源

3. EDCに関連する疾患

EDCは生体系に顕著な影響を与える。EDCsへの曝露は,体内の内分泌系を変化させ,ヒトや野生動物を含む動物において,代謝,神経,心血管,免疫などの深刻な影響を引き起こす[34]。一般的に,EDCはエストロゲン受容体との結合により,プロテイン-1(AP-1),核内因子カッパB(NF-κB),特異性因子-1(Sp1)などの転写因子を活性化し,これらの因子は多くの慢性疾患や併存疾患の発症の原因となる炎症の病因に関与している[34,35,36]。天然ホルモンの合成は,EDCによって阻害される可能性がある[34]。発育の重要な段階でEDCにさらされた影響は、成人になるまで潜伏する可能性がある[35]。EDCは暴露された人だけでなく、その子孫や連続した世代にも影響を与えることが証明されている[36]。EDCsへの曝露が、がん、肥満、パーキンソン病、その他の病気の発生を加速させることと正の相関関係があることは、研究によって立証されている[35,37,38]。これらの影響を受けて,内分泌学会は2009年にEDCが公衆衛生上の重要な問題であることを示す出版物を発表した[39]。主要なEDC関連疾患の概要を図2に示する。

図2 一般的に使用されている10種類の内分泌かく乱化学物質(EDC)と特定の疾患との関連について発表された論文の数を表すヒートマップ

データは、Web of Scienceデータベースを徹底的に検索して収集した。1978年から 2020年までに英語で発表された、特定のEDCと疾患に関する査読付き論文のみを対象とした。

3.1. メタボリック障害と肥満

近年、多くの研究がEDC曝露と脂肪生成の刺激および体重増加との関連を報告している[40]。肥満原物質 EDC は,脂肪細胞の増殖とその後の蓄積を通じて,体重増加を促進する可能性がある [41].

また、BPA、PCB、ダイオキシン、フタル酸エステルなどの肥満物質は、エネルギーのホメオスタシスや基礎代謝率を低下させることで体重増加を促進する可能性がある[40,42]。分子レベルでは,肥満原性EDCは,脂質フラックスや脂肪細胞の増殖・分化を制御する核内転写調節因子,特にペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPARα,PPAR-δ,PPAR-γ)やステロイドホルモン受容体に干渉して作用する。PPARは、レチノイドX受容体(RXR)とのヘテロ二量体化により作用し、RXR-PPARγの活性化は、脂肪組織における脂肪細胞の前駆細胞や前脂肪細胞の分化を促進するといわれている。その結果,脂肪/脂質の生合成と蓄積が促進され,最終的に肥満に至る [40,42] 。肥満に関連した健康状態は,EDCが大量に生産・使用されている多くの先進国で蔓延している[43].2013年には、米国の人口3億1,500万人のうち、9,000万人(28.6%)の肥満が見つかり、そのうち7,800万人が成人に見られた[43]。2030年には、世界人口の約40%が肥満になると推定されている[44]。肥満は、糖尿病や高血圧症など、いくつかの健康状態の素因となることが知られている[44]。インスリン抵抗性(IR)の重要な原因は酸化ストレスであり、酸化ストレスの上昇は、ミトコンドリアのエネルギーの過剰な生成を介して肥満によって誘発される[45]。さらに、IRは循環血糖値の上昇をもたらし、その結果、酸化ストレスの発生が悪化する[46]。2型糖尿病や血管疾患は、この悪循環から生じると考えられる[44]。また、最近の研究では、アルツハイマー病とIRの間に正の相関関係があることが判明した[47]。

3.2. 糖尿病

EDCへの曝露が広範な糖尿病の原因となるという社会的懸念に対応するため、EDC研究分野の研究者はEDC曝露と糖尿病との関連を調査する研究を行ってきた。現在、糖尿病がビスフェノール、農薬、ダイオキシンなどのEDCへの曝露に関連しているという証拠が確認されている[48,49,50]。同じEDCが、糖尿病や肥満の発症や進行にも関与しているとされている[40,42,51]。Leeら[52]が2016人の成人被験者を対象にEDCの一種である残留性有機汚染物質と糖尿病の有病率との関連を調べた研究では,残留性有機汚染物質の血清濃度が糖尿病の有病率と正の相関があることがわかった。また,ポリ塩化ビフェニル,ビスフェノール類,ダイオキシン類,フタル酸エステル類,有機塩素系農薬など,他の多くのEDC群への曝露が,糖尿病のリスクと関連することが報告されている[53]。持続性有機汚染物質であるBPA,ジクロロジフェニルトリクロロエタン(DDT),フタル酸エステル類は,いずれも糖尿病発症の原因となることが報告されている[54,55,56]。EDCへの曝露と糖尿病との関連は、実験的な研究でも示されている。周産期にDDTに暴露された成体マウスでは、インスリンレベルの低下が観察された[57]。同様に,マウスを胎内でBPAに曝露した研究では,インスリン分泌と耐糖能の低下が認められた[58].EDCsの作用の分子メカニズムは,エストロゲン受容体αおよびβに結合し,それによってエストロゲンと同様に作用することである。キセノエストロゲンであるEDCに長期間さらされると、β細胞が過剰に活性化され、高インスリン血症を引き起こす。その結果、糖尿病の重要な原因であるインスリン抵抗性/耐糖能異常と呼ばれる状態が発生する[48]。

3.3. 高血圧症と心血管疾患

高血圧は、世界中でパンデミックしており、そのほとんどが高齢者であるが、さまざまな年齢層の個人にも見られ、先進国における主要な死因の一つと考えられている[59]。ホルモンバランスの乱れに関連した高血圧は、人間によく見られる。血管拡張は、ゲノムと非ゲノムの両方の経路を介してエストロゲンによって誘導される。内分泌かく乱物質は,エストロゲンに作用し,高血圧発症のリスク要因として認識されている[59].タイ国民健康調査(Thai National Health Examination Survey 2009)で 2588 人を対象に実施された調査では,BPA の尿中濃度が高血圧症と正の相関を示すことが示された [60].また,2008 年から 2010 年にかけて韓国のソウルで実施された研究では,高齢者 521 名を対象に,尿中の BPA 濃度と血圧との間に正の相関関係があることが報告された[61].また,オハイオ州デイトンのChildren Medical Centerで募集された39名の少年を対象とした研究では,BPAの尿中濃度が拡張期血圧の上昇と相関していることが報告された[62].また,2003 年から 2004 年にかけて実施された NHANES(National Health and Nutritional Examination Survey)の参加者 1380 名を対象とした尿中 BPA 濃度の評価では,尿中 BPA 濃度の上昇と高血圧との間に正の相関関係が認められた [63].一貫して,横断的な研究により,BPA が心血管疾患に及ぼす影響が確認されている.

2003 年から 2004 年の NHANES のデータを分析したところ,BPA の尿中濃度と心筋梗塞や冠動脈疾患などの心血管疾患との間に高い相関関係があることが明らかになった [64,65].尿中 BPA 濃度が 4.56 ng/mL の場合,冠動脈疾患のリスクが有意に増加した[66].直接的な影響とは別に,高血圧は心血管疾患の顕著な危険因子である[67].BPA は血圧に影響を与えるため,BPA は血圧の上昇を通じて心血管疾患を引き起こす可能性がある.また,BPA にはエストロゲン作用があるため,心血管系にさらなる影響を与える可能性がある.エストロゲン受容体は心血管系の細胞に存在し,エストロゲンは血管拡張に関与する[65].エストロゲンは,機能的なエストロゲン受容体が発見されている血管平滑筋細胞と内皮細胞の両方で活性化する。EDCは、血管平滑筋細胞に作用することで、K+チャネルを活性化し、細胞の過分極を引き起こし、大動脈硬化を促進し、内皮の血管拡張機能を増強し、Ca2+チャネルの活性化を阻害することで細胞内のCa2+濃度を低下させる。キセノエストロゲンEDCは、プロスタサイクリンと一酸化窒素の合成を促進し、血管収縮剤の産生を減少させることで、ヒトの血管拡張を促進する[65]。同様に、ヒトにおける冠状動脈性心臓病、高血圧、アテローム性動脈硬化症の発症は、他のEDCへの暴露に起因するとされている[68]。

3.4. 腎臓疾患

ほとんどの内分泌撹乱物質の腎毒性効果は、公衆衛生上の懸念である。疫学研究では、ヒトの腎疾患と尿中 BPA 濃度との間に正の関連があることが確認されている [69,70].中国の 3455 人の参加者を対象とした横断研究では,平均尿中 BPA 濃度が 0.81 ng/mL であると,アルブミン尿のリスクが上昇することが示された [69].同様に,米国の児童 710 名を対象とした別の横断研究では、平均尿中 BPA 濃度 0.91 mg/g がアルブミン尿と関連することが示された [70].DEHPに汚染された食品に暴露された10歳の子供184名を対象とした腎機能分析では,DEHPへの暴露と尿中アルブミン/クレアチニン比の上昇との間に有意な関連が認められた[71].さらにこの研究では、高濃度に暴露された子供(1日の平均DEHP摂取量が0.05mg/kg/day)は、微小アルブミン尿のリスクが10.39%になりやすいことが分かった。1500および6000ppmのDEHPに暴露した雌マウスは、対照群に比べて慢性進行性腎症(CPN)症例の割合が有意に高かった[72]。同じ研究では、同じ濃度のDEHPに暴露した雄と雌のマウスでは、腎臓の重量が減少した[72]。雄ラットのCPNは12,500ppmのDEHPに暴露した後に悪化したと報告されている[72]。別の報告では、マウスに3147mg/kg/dayのDEHPを暴露したところ、腎尿細管の変性と腎重量の減少が見られた[73]。ラットモデル試験では,Wistar系雄性ラットに50,100,150 mg/kgのBPAを5週間暴露したところ,BPAは用量依存的にタンパク尿,糸球体傷害,血清および尿素クレアチニンの上昇を引き起こすことが分かった[74].EDCは,ステロイド生成を介して,腎臓のエストロゲン代謝を促進し,シトクロムp-450アロマターゼの活性を刺激して,酸化ストレスを引き起こす.EDCの中には,腎臓のミトコンドリアに直接作用するものがあり,ミトコンドリアの酸化ストレスや機能障害を引き起こし,その結果,臓器全体に障害を与えるものがある[74]。BPA のような多くの EDC は,腎毒性を示し,腎疾患の指標として機能する [75].現在,世界の一般人口における慢性腎臓病の有病率は 10~15%であり,EDC がこの有病率に寄与しているという事実は,EDC が人間の福利に対する脅威を構成していることを意味している [76,77].

3.5. 癌

2018年に185カ国で様々な種類のがんの約960万人の死亡と1,810万人の新規症例が報告された[78]。EDCsとがんの関係は10年以上前から確立されている。調査の結果、いくつかのEDCが、ホルモン様の活性を介して、がんの発症と進行を促進する発がん物質であることが判明している[79,80,81]。最近では、がんの発生は、遺伝子の発現を負に制御することが知られているマイクロRNAと関連しているとされている[82]。エストロゲンで制御されるonco-miR-21は,乳がんの発生に重要な役割を果たしていることが示されている[83]。ダイオキシン類,DEHP,BPAは,エストロゲン受容体を刺激するため,前立腺癌や乳癌などのエストロゲン依存性の癌の発生に寄与している[84]。EDCは,エストロゲン受容体(ERαおよびβ),GPR30,アンドロゲン受容体(AR),甲状腺ホルモン受容体(TRαおよびβ),エストロゲン関連受容体γ(ERRγ),グルココルチコイド受容体(GR)など,多くの核内受容体と結合する。EDCがERに結合すると,Stat3とERK1/2が関与する経路を介して,いくつかの種類の癌細胞の増殖と移動が増加する[79,80,81,82,83,84]。960人(甲状腺がん患者462人、対照498人)を対象に、内分泌かく乱物質と甲状腺がんのリスクとの関係を評価するために行われた研究では、対照者と比較してEDCに暴露された人に甲状腺がんのリスクの増加が観察された[85]。マンモグラフィクリニックの女性264名を対象に,循環血清EDC濃度とマンモグラフィによる乳房密度(乳がんリスクの指標)との関連を調査したところ,BPAおよびフタル酸モノエチルの血清濃度がマンモグラフィによる乳房密度と正の相関を示した[86].また,別の研究では,植物性エストロゲン,PCB,ダイオキシンが乳がんの発生に関連し,ヒ素とPCBが前立腺がんの発生に大きく寄与することが報告された[6,87].

3.6. 肺疾患

いくつかのEDCが様々な経路やメカニズムを介してヒトの疾患の発症に関与していることは、いくつかの研究で立証されている[23,88,89]。EDCへの曝露は、GPER/EGFRを介してERK1/2を活性化することができる。その結果、GPER/ERFR/ERK1/2は、ゼラチナーゼとして総称されるマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)のアップレギュレーションを媒介し、これらのMMPは、一般的に、炎症、感染症の発症、腫瘍性疾患、および肺癌の移動において重要である[35,88,89]。多くの住宅に使用されている殺虫剤、建物の化学成分、家具の材料は、室内暴露のEDC源である [90,91]。室内のEDCへの低レベルの曝露は、喘息のリスク増加と関連している。ある横断研究では、EDCの混合物(ヘキサン、スチレン、シクロヘキサノン、ブチル化ヒドロキシトルエン、2-ブトキシエタノール)に暴露された815人の生徒において、喘息発症のリスクが有意に増加することがわかった[92]。EDCを含む洗浄剤や芳香剤は,建物の居住者や清掃員が大量の空気中の化学物質に曝露され,結果的に肺の問題を引き起こす原因として特定されている [93].カーペットの清掃後にトリポリリン酸ナトリウム約3.4~17mg/m3と揮発性有機化合物14mg/m3に曝露した結果、42歳の女性が喘息と痙攣を発症したことが報告されている[94]。別の職業暴露事例では、病院の女性看護師全員がEDCを含む消毒液を取り扱った後に喘息の症状を示した[95]。フィンランドの女性清掃員2414人が、洗浄剤への曝露によって喘息を発症し、その危険率は1.50であった [96]。同様の結果がスペインの清掃員においても報告されており,清掃員の 28%が EDC を含む台所用洗浄剤や家具用研磨剤への曝露によって喘息を発症していた [97].BPA の濃度が 10-4 M である場合,A549 ヒト肺癌細胞の増殖と移動が促進されることが実証された [98].ポリ塩化ビニルを含むガスへの職業上の暴露やポリ塩化ビニルに汚染された粉塵への住宅上の暴露には,呼吸器症状のリスクが関連していた[99].別のヒトを対象とした研究では、子供の喘息と建築物の粉塵に含まれるフタル酸成分との間に正の相関関係があることが示された[100]。韓国のソウルで喘息を持つ子供56人を対象に行われた研究では、フタル酸エステル類(DEHPの代謝物であるフタル酸モノ[2-エチル-5-ヒドロキシヘキシル]とフタル酸モノ[2-エチル-5-オキソヘキシル]、およびフタル酸ジ-n-ブチルの代謝物であるフタル酸モノ-n-ブチル)の尿中濃度が、肺機能の低下、気道炎症、および呼気一酸化窒素の分画レベルの上昇と相関していた[101]。また,EDC の尿中濃度と肺機能との関連性を調べることを目的とした臨床研究では,この研究のために募集した 58 歳以上の 411 名を対象に,BPA とフタル酸エステルの尿中濃度が肺機能の低下や酸化ストレスと相関していることが示された [102].

3.7. 神経変性疾患

アルツハイマー病を含む神経変性疾患は,世界中の人々,特に高齢者に影響を与えている。アルツハイマー病の患者数は、今後30年間で約1億600万人に増加すると予測されている[103]。アルツハイマー病リスクの70%は遺伝に起因するが,残りの30%はEDC曝露を含む環境因子が占める[104]。殺虫剤,農薬,ダイオキシン類,ビスフェノール類,フタル酸エステル類,パラベン類は,アルツハイマー病の発症に関与している内分泌撹乱物質のグループである。害虫の神経系は,さまざまな農薬の標的となっており,同様に,これらの化学物質は人間にも神経毒となる[105]。アルツハイマー病を含む神経疾患は、農薬への暴露に起因するとされている[106]。7321人のPCB曝露労働者を調査した研究では、曝露労働者の血清PCBレベルは、地域社会の対照者の約10倍であった。認知症、パーキンソン病、および神経疾患関連の死亡が、高濃度に暴露された女性の間で報告された[107]。農薬への曝露とパーキンソン病との関連性を調査したところ、有意な相関関係が認められた。23例中13例でパーキンソン病のリスクが有意に増加し、リスク推定値は2.4であった[108]。1998年から 2005年までの病院の記録を分析したところ、農薬の使用量が多い地域に住んでいる人の間では、パーキンソン病とアルツハイマー病の発症率が高いことが示された[109]。米国ユタ州キャッシュ郡に住む5092人を対象に、アルツハイマー病や認知症と農薬への曝露との関連性を調査したところ、有機リン剤への曝露とアルツハイマー病との間に有意に高い相関関係が認められた[110]。EDCは脳下垂体に作用したり、神経伝達に関与するエストロゲン/Gタンパク質共役型受容体と結合し、その結果、中枢神経系の中枢ドーパミンニューロンやモノアミン系ニューロンに影響を与える[79,80,81,82,83,84,88,89]。

3.8. 免疫機能

EDCは、ホルモン活性を阻害するだけでなく、免疫系の機能を変化させることが知られている。ヒトの疫学研究では、アレルギー疾患の発症とEDCへの暴露との間に明確な関係があることが示されている[111,112]。乳児に対するEDC曝露の影響を評価するために,哺乳瓶で育てられた73人の子どもと母乳で育てられた98人の子どもを比較し,生後早期の病歴と母乳中の有機塩素化合物濃度を相関させた。その結果,ジクロロジフェニルジクロロエチレンとヘキサクロロベンゼンへの出生前の曝露が,中耳炎のリスクと関連していることが示された[113].PCBへの妊娠中の曝露の影響を調査するために実施された研究では,妊娠中にPCBに曝露された119人の子どものジフテリアトキソイドに対する抗体反応が,生後18カ月の時点で24.4%減少したことが報告された。同じ研究では、PCBへの周産期曝露により、研究期間中に検査を受けた129人の子供の7歳時の破傷風トキソイド抗体反応が16.5%減少したことが確認された[114]。米国人の免疫パラメータに対する BPA とトリクロサンの影響を評価するために実施された研究では,BPA の尿中濃度はサイトメガロウイルスの抗体価の上昇と相関し,トリクロサンの尿中濃度はアレルギーや花粉症の診断と正の相関を示した。著者は,BPAとトリクロサンがヒトの免疫機能を抑制すると結論づけている[115].また,親油性 EDC は,乳幼児の免疫障害を引き起こすことが報告されている[116].西オーストラリアの無作為に募集した31人の女性において、有機塩素系農薬とTヘルパー細胞1型との間に逆相関が報告された[117]。Tヘルパー細胞の抑制およびTh1/Th2のバランスの偏りは、EDCが免疫機能を低下させるメカニズムである[35]。PCBに暴露された子供349人の全血サンプルの分析を含む別の研究では、PCBへの出生後の暴露がリンパ球サブセットの変動をもたらし、出生後の免疫システムの障害を示唆している[118]。また,ウイルスの蔓延を抑えるためにほとんどの国で実施された完全封鎖によって,多くの人々が缶詰やジャンクフード,EDCの可能性がある保存食品を家に備蓄することを余儀なくされたことも注目に値する。その結果、多くの人がEDCに長期的にさらされることで、免疫抑制が起こり、SARS-CoV-2に重症感染する可能性があると考えられる。

4. COVID-19の背景にある合併症

COVID-19の重症化と致死の主な原因は、宿主の免疫力低下と基礎疾患である(COVID-19の基礎疾患に関する臨床研究の概要を表1に示す)[119,120,121,122,123,124,125,126,127,128]。重度のCOVID-19および関連死の症例でよく報告される基礎疾患には、糖尿病、高血圧、がん、免疫不全、心血管疾患、肥満、および腎/腎臓疾患がある[120]。併存疾患として基礎疾患を有するCOVID-19患者の臨床および治療反応は、併存疾患を有しない患者よりも劣ることが示されている[124]。著者らはさらに、併存疾患と臨床転帰の悪さとの間に正の相関関係を確立した。また、これらの疾患は、免疫系の正常な機能を損ない、SARS-CoV-2感染の侵入と進行を助長する環境を作り出す可能性がある[129]。その上、ヒ素やダイオキシンなどのEDCは、宿主の免疫系に直接干渉し、その機能を低下させることが明らかになっている[3,4,130,131,132,133]。

表1 COVID-19の主な併存疾患と臨床転帰に関する代表的な臨床研究
サンプルサイズ(n) 性別(%) サンプルコレクション 総併存疾患(%) 主な併存疾患(%) 臨床転帰(%) 参考文献
138 男性(54.3)
女性(45.7)
中南病院、武漢、中国 46.4 高血圧(31.2)
心血管疾患(14.5)
糖尿病(10.1)
悪性腫瘍(7.2)
脳血管疾患(5.1)
肺疾患(2.9)
腎臓病(2.9)
肝疾患(2.9)
ICU患者(26.08)
非ICU患者(73.91)
王ら。[ 9 ]
41 男性(73.0)
女性(27.0)
武漢市金銀燕病院 32 糖尿病(20)
高血圧(15)
心血管疾患(15)
肺疾患(2)
肝疾患(2)
悪性腫瘍(2)
ICU患者(31.70)
非ICU患者(68.29)
Huang etal。[ 11 ]
548 男性(50.9)
女性(49.08)
中国武漢市同済医院 64.6 高血圧(30.3)
糖尿病(15.1)
心血管疾患(6.2)
ルンド病(5.6)
癌(4.7)
腎臓病(1.8)
肝疾患(0.9)
死亡(16.5)
重症例(49.08)
非重症例(50.91)
Li etal。[ 12 ]
191 男性(62)
女性(38)
中国の金銀燕病院と武漢肺病院 48 高血圧(30)
糖尿病(19)
心血管疾患(8)
肺疾患(3)
癌腫(1)
腎臓病(1)
生存者(70.72)
非生存者(28.27)
周ら。[ 13 ]
663 男性(48.4)
女性(51.6)
仁民医院、武漢、中国 37.3 肺疾患(7.7)
心血管疾患(24.7)
胃腸疾患(4.7)
内分泌疾患(10.1)
腎臓病(3.2)
癌(2.1)
炎症性疾患(0.9)
死亡(67.1)
軽度の症例(38.31)
重度の症例(47.51)
張ら。[ 14 ]
52 男性(67)
女性(33)
陰丹病院、武漢、中国 40 糖尿病(17)
脳疾患(13.5)
心血管疾患(10)
肺疾患(8)
悪性腫瘍(4)
認知症(2)
栄養失調(2)
死亡(61.53) ヤンら。[ 119 ]
NM NM 米国ノースカロライナ州 心血管疾患(14.0)
糖尿病(11.0)
肺疾患(10.0)
腎臓病(3.0)
その他(5.0)
NM NCDHHS [ 120 ]
305 男性(49.5)
女性(50.5)
米国ジョージア州の病院 94.09 糖尿病(39.7)
心血管疾患(53.8)
肺疾患(36)
肥満(12.7)
腎臓病(5.2)
肝疾患(2.3)
死亡(17.1)
ICU患者(39)
非ICU患者(61)
ゴールド他 [ 121 ]
1099 男性(58.1)
女性(41.9)
武漢金銀燕病院、武漢、中国 23.7 高血圧(15.0)
糖尿病(7.4)
心血管疾患(2.5)
肝疾患(2.1)
肺疾患(1.1)
癌(0.9)
腎臓病(0.7)
死亡(1.4)
非重症例(84.25)
重症例(15.74)
Guan etal。[ 122 ]
74 男性(50.0)
女性(50.0)
中国浙江省の病院 33.78 高血圧(16.22)
糖尿病(9.46)
肝疾患(10.81)
重度の症例(22.97)
軽度の症例(77.97)
ジンら [ 123 ]
1590年 男性(57.3)
女性(42.7)
中国全土 25.09 糖尿病(8.2)
高血圧(16.9)
慢性閉塞性肺疾患(COPD)(NM)
癌腫(NM)
死亡(3.1)
ICU患者(6.2)
Guan etal。[ 124 ]
99 男性(68)
女性(32)
武漢市金銀燕病院 51% 心血管疾患(40)
消化器疾患(11)
内分泌疾患(13)
癌腫(1)
肺疾患(1)
神経系疾患(1)
死亡(11)
重症例(58)
非重症例(31)
Chen etal。[ 125 ]
44,672 NM 中国湖北省 NM 心血管疾患(10.5)
糖尿病(7.3)
肺疾患(6.3)
高血圧(6.0)
癌腫(5.6)
死亡(2.3)
軽度の症例(81.0)
重度の症例(14.0)
重大な症例(5.0)
ウーとマクグーガ[ 126 ]
140 女性(49.3)
男性(50.7)
中国、武漢の病院 64.3 高血圧(30.0)
糖尿病(12.1)
肝疾患(5.7)
胃腸疾患(5.0)
心血管疾患(8.5)
高脂血症7(5.0)
内分泌疾患(3.6)
肝疾患(1.4)
肺疾患(1.4)
非重症例(58.57)
重症例(41.42 )
7162 NM 米国 37.6 糖尿病(10.9)
肺疾患(9.2)
心血管疾患(9.0)
自己免疫疾患(3.7)
腎臓病(3.0)
肝疾患(0.6)
ICU患者(14)
非ICU患者(28.55)
CDC [ 127 ]
202 男性(57.4)
女性(42.6)
中国江蘇省 27.2 高血圧(14.4)
糖尿病(9.4)
肺疾患(3.5)
肝疾患(2.0)
心血管疾患(2.5)
脳血管疾患(1.5)
癌腫(1.0)
死亡(0)
非重症例(88.61)
重症例(11.38)
Huang etal。[ 128 ]

NM:言及されていない。ICU:集中治療室。死亡した患者の割合は、分析が実行された選択期間内に計算される。したがって、実際の死亡者数(%)を表していない場合がある。


5. 前回のパンデミックの教訓

感染症の発生は、人類の歴史上、社会に大きな影響を与えていた。近年の主なパンデミックには、アジア風邪(H3N2)重症急性呼吸器症候群(SARS)インフルエンザ(H1N1)中東呼吸器症候群(MERS)スペイン風邪、重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス(SARS-CoV 2)などがある。これらのパンデミックの重症度や併発疾患に対する環境化学物質の寄与は、近年まで研究者にとって見落とされていた。2009年に世界的にパンデミックしたH1N1をはじめとする呼吸器系の感染症は、公衆衛生上、注目すべき問題である。毎年,世界人口の約5~15%がインフルエンザに感染し,世界中で300万~500万件以上の入院と25万~50万件の死亡が発生すると予測されている[134]。COVID-19と同様に、H1N1の併存疾患には、糖尿病、慢性肝疾患、腎疾患、心疾患、脳血管疾患が含まれてた[135,136]。一方、H1N1とは異なり、COVID-19では強い炎症反応が観察されている。H1N1の重症化に対するヒ素の関与を調べるために行われた研究[3]では,C57BL/6Jマウスを100ppbのヒ素に5週間曝露した後,インフルエンザA/PuertoRico/8/34(H1N1)ウイルスを鼻腔内に曝露した。A型インフルエンザ(H1N1)に感染したヒ素曝露マウスは、ヒ素またはA型インフルエンザウイルスのみに曝露したマウスと比較して、感染後8日目に20%以上の体重減少を伴う重度の罹患率と免疫反応の低下が認められた。また、ヒ素を投与したマウスの全肺ホモジネートに含まれるA型インフルエンザウイルスの力価は、罹患率の相対的な上昇と関連して10倍になってた[3]。また、ヒ素曝露マウスでは、毛細血管機能の低下、細胞応答の低下、サイトカイン産生の低下、肺水腫、出血などが観察された[3]。同様に,雌のC57BL/6マウスに,A型インフルエンザウイルス株(A/HKx31)を鼻腔内投与する前日に,TCDDを1,5,10μg/kg体重で投与すると,用量依存的に死亡率が上昇した[131]。さらに,TCDDに暴露されたマウスでは,ウイルス排除の主要な方法(T細胞の拡大,インターロイキン2(IL-2)およびインターフェロンγ(IFNγ)の産生,細胞傷害性Tリンパ球)の減少が観察された[4]。他のいくつかの研究でも,マウスをTCDDに曝すことで,異なる株のA型インフルエンザウイルス感染に対する宿主の免疫反応の多くの側面が損なわれ,その結果,ウイルス特異的なImmunoglobulin G(IgG)レベルが抑制され,肺の炎症が増強され,肺やリンパ節でのサイトカイン産生が変化することが確認されている[130,131,132,133]。これらの報告は、EDCがヒトにおける感染症の臨床結果にどのような影響を与えるかを明らかにするものと思われる。

6. EDCsとCOVID-19のリスクに関する現在の知識

2019年後半にCOVID-19が出現して以来、EDCがそのリスクの寄与者であると推測されている[18]。COVID-19の臨床結果における有害化学物質への長期曝露の役割は著しく軽視されていることが報告されており、毒性学的アプローチが放棄される一方で、封じ込めという一方的な生物学的アプローチにつながっている[19]。さらに,COVID-19の感染拡大と死亡率は,人為的な汚染物質への曝露とパンデミックとの相関関係を再評価する機会として提示された[17]。最近、EDCとCOVID-19の重症度との関係を研究するために、計算システム生物学的アプローチが用いられ、EDCがCOVID-19の重症度に寄与しうる主要な標的として、T-ヘルパー細胞17(Th17)経路とAGE/RAGE(advanced glycation end products/receptor for advanced glycation end products)経路が特定された[20]。パーフルオロアルキル物質とポリフルオロアルキル物質(PFAS)の尿中および血清中の濃度を分析した非機械的研究では,パーフルオロオクタンスルホン酸(PFOS)の尿中濃度との間に正の関連が認められた(オッズ比:2. 29(95%CI:1.52-3.22)),パーフルオロオクタン酸(PFOA)(2.91,(1.95-4.83)),総PFASs(Σ(12)PFASs)(3.31,(2.05-4.65))とCOVID-19感染リスクとの間に正の相関関係があることがわかった[137]。これらの予備的研究は、EDCがCOVID-19疾患の臨床結果にどのように影響するかについての洞察を提供している。しかし、EDCとCOVID-19リスクとの関係については、まだ包括的な調査が必要である。

7. COVID-19の重症度におけるEDCの役割を評価するための推奨方法

EDCとCOVID-19の重症度との関連性を包括的に調査するために、世界の様々な地域で、重症患者(集中治療)と無症候性または軽症のCOVID-19患者の一般的なEDCの血清および尿中濃度を比較して違いを確認するバイオモニタリング研究を推奨する。この研究は、十分なサンプルを得るために、COVID-19パンデミックの終了前に実施することが可能である。偏りを避けるために、すべての地域でサンプルサイズを十分に大きくする必要がある(例えば、1グループあたり200人以上の患者)。同様に、治療に対する反応が悪いCOVID-19患者と良い反応を示す患者のEDCの血清および尿中濃度を比較する必要がある。第二に、(Kozul et al 2009)や(Warren et al 2000)[3,4]がH1N1病の重症化へのヒ素やTCDDの関与を調べるために採用した動物実験は、COVID-19の重症化へのEDCの寄与を確認するために用いることができる。この研究は、実験動物を一定期間EDCに暴露し、SARS-CoV 2のマイルドな株にさらすように設計する必要がある。その結果、感染の重症度と致死率をEDCにさらされていない相手(コントロール)と比較することになる。年齢、性別、系統などのバイアスの原因は最小限に抑える必要がある。これらのデザインを採用した研究は、COVID-19の重症度を伴うEDCに関する現在の知識を拡大し、政府や政策立案機関が必要な法律を制定するのに役立つだろう。

8. 結論

COVID-19を含む多くのウイルス・細菌感染症による致死率の原因となる基礎的な健康状態や併存疾患は、糖尿病、肥満、がん、心血管疾患、免疫機能障害が主なものである。これらの非伝染性疾患は、先進国でも発展途上国でも増加傾向にあり、遺伝や栄養だけに起因するものではない。多方面からEDCに日常的にさらされていると、基礎的な健康状態の発生に寄与し、COVID-19パンデミックのような大パンデミックの深刻度を高めることになる。この記事では、EDCが共存する疾患の発症や身体の免疫力の低下に果たす役割が、COVID-19の重症度や致死率の原因になっている可能性を強調した。このレビューでは、COVID-19のパンデミックという差し迫った危機には対処できないかもしれないが、将来的に他のパンデミックや疫病に遭遇する可能性があることを知っておくことは重要であり、EDCに日常的にさらされるレベルを減らすことは、致命的な事態を防ぐために大いに役立つであろう。同様に、パンデミック疾患の発生時に基礎条件となる非伝染性疾患には、環境的なものと遺伝的なものの両方の起源があるため、EDCへの曝露を減らすことで、将来のパンデミックの致死率を大幅に減らすことができる。

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Alzhacker
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