自己免疫疾患におけるコロナウイルスの新たな役割

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Emerging roles of coronavirus in autoimmune diseases

2021年4月8日

Si-Yu Zhou,a,# Chi Zhang,a,# Wen-Jing Shu,a,# Li-Ye Chong,a,# Jun He,b,c Zhiwei Xu,d,⁎ and Hai-Feng Pane,f,⁎

概要

ウイルス感染は、免疫制御活性を変化させるため、自己免疫疾患の発生に関与している可能性がある。最近では、COVID-19のパンデミックが公衆衛生に大きな脅威を与えており、コロナウイルスが自己免疫疾患の発症や病因に関与している可能性を示唆する新たな証拠が見つかっている。しかし、コロナウイルスの感染が自己免疫疾患のリスクにどのように影響するかは、まだほとんどわかっていない。この総説では,コロナウイルスと自己免疫との関連に焦点を当て,コロナウイルスへの曝露と自己免疫との関連を示す分子メカニズムを明らかにした。さらに,多発性硬化症(MS),関節リウマチ(RA),全身性エリテマトーデス(SLE),特発性血小板減少性紫斑病(ITP)などの自己免疫疾患におけるコロナウイルスの役割についても簡単に紹介した。

キーワード

コロナウイルス、自己免疫疾患、自己免疫力、COVID-19

1. はじめに

2019年12月に始まったコロナウイルス感染症19(COVID-19)のパンデミックは,公衆衛生にとって大きな脅威となっている。2003年の重症急性呼吸器症候群(SARS)(1)や2012年の中東呼吸器症候群(MERS)(2)もコロナウイルスが原因で発生し、政府、公衆衛生関係者、臨床医、一般市民の間で懸念が広がってた。

コロナウイルス(CoV)(Nidovirales order, Family Coronaviridae, subfamily Coronavirinae)は、RNAウイルスの中で最大のゲノムを持つ。コロナウイルスは、α-コロナウイルス、β-コロナウイルス、γ-コロナウイルスの3つの属に分けられる(3)。最近の研究では、新属-δ-コロナウイルスも存在することが判明している(4)。ウイルスのヌクレオカプシドは、RNAとヌクレオカプシドタンパク質で構成されている。コロナウイルスには、スパイク(S)タンパク質、膜(M)タンパク質、ヌクレオカプシド(N)タンパク質、エンベロープ(E)タンパク質という重要な構造タンパク質がある。また、グループAのβ-コロナウイルスは、ヘマグルチニン・エステラーゼ(HE)という追加の構造タンパク質を発現している(2,3,5)。これらのタンパク質のうち、Sタンパク質は、細胞内の受容体に結合し、膜の融合を媒介することで、ウイルスの感染プロセスを促進する重要な役割を果たしている(6)。

自己免疫疾患は、体が自己抗原に対して免疫反応を起こし、自分の組織にダメージを与える疾患群である。近年、自己免疫疾患の発症率は上昇傾向にある(7)。小児1型糖尿病の発症率が50年前から上昇していることがその証拠である(8)。自己免疫疾患には、関節リウマチ(RA)全身性エリテマトーデス(SLE)特発性血小板減少性紫斑病(ITP)多発性硬化症(MS)自己免疫性肝炎などがある。自己免疫疾患の発生がウイルス感染と関連していることを示唆する疫学的証拠がある。例えば、エプスタインバーウイルス(EBV)陰性の人は、初めてウイルスに感染しない限り、MSを発症しないし、ウイルスに感染していない人は、SLEにもなりにくいとされている(9)。

それにもかかわらず、コロナウイルスと自己免疫疾患との関係についての研究は少ない。この総説では、コロナウイルスの構造と免疫、いくつかの一般的な自己免疫疾患(RA、SLE、ITP、MSを含む)およびそれらの間の関係についてまとめようとしている。

2. コロナウイルスと免疫反応

コロナウイルスは、上気道、消化管、神経系に感染するエンベロープ型のウイルスで、一本鎖RNAのゲノムとらせん状のヌクレオカプシドを持っている。コロナウイルスのゲノムサイズは約26~32キロベースで、RNAウイルスの中では最大級である(3)。また、ウイルス粒子の平均直径は約125nm(0.125μm)である。現在、ヒトに感染するコロナウイルスは、HCOV-229E、HCOV-OC43,HCOV-NL63,HCOV-HKU1,SARS-CoV、MERS-CoV、COVID-19の7種類である(10)。電子顕微鏡で見ると、コロナウイルスのトゲはコロナのように見え、これが名前の由来となっている。2002年の冬から 2003年の春にかけて世界を襲った重症急性呼吸器症候群(SARS)は、SARS-CoVが原因であった。このウイルスは、死亡率11%で916名の死者を出した(11)。2012年9月からサウジアラビアで死亡率35%のMERS-Covがパンデミックした(12)。COVID-19は2019年12月に中国の武漢で発生し、世界中に急速に広がっている。

これら4つの構造タンパク質と免疫の関係について、次項で紹介する(図1 )。

図1 コロナウイルス構造タンパク質の免疫効果

Sタンパク質とMタンパク質は、コロナウイルスの重要な構造タンパク質であり、様々な免疫反応を引き起こす。Sタンパク質は、以下の2つの方法でIL-8レベルの上昇を引き起こす。 a) Sタンパク質は、S1とS2から構成される。前者のサブユニットはToll-like receptor 2に結合し、NF-κBを活性化し、IL-8 mRNAのレベルを上昇させることができる。 b) コロナウイルスはPBMCやTHP-1細胞においてIL-8の増加を引き起こす。これらの反応は試験管内試験でも誘発される。Mタンパク質は、IRF3およびIRF7の活性化につながるTRAF3-TANK-TBK1/IKKϵ複合体の形成を阻止する。そのため、Mタンパク質に感染した細胞では、1型インターフェロンのレベルが低下する。IL-8はインターロイキン-8,NF-κBは核内因子κ-B、PBMCは末梢血単核細胞、IRFはインターフェロン制御因子、IKKはIκBキナーゼ、TRAFは腫瘍壊死因子受容体関連因子、TANKはTRAF関連NFκB活性化因子、TBK1はTANK結合キナーゼを表す。


2.1 スパイクタンパク質

コロナウイルスのスパイクタンパク質のエクトドメインは、S1とS2からなり、前者は受容体の結合に、後者は膜の融合に関係する。S1サブユニットには2つのドメインがあり,N末端側のドメイン(S1-NTD)は糖と,C末端側のドメイン(S1-CTD)はACE2と結合する(6)。ある研究では、Sタンパク質がPBMC、THP-1,試験管内試験でIL-8を増加させることが示された。Sタンパク質は、TLR2リガンドを介してNF-κBを活性化し、IL-8mRNAを増加させるが、NF-κB阻害剤によって抑制される可能性がある。炎症性メディエーターのレベルの上昇は、Sタンパク質と単球との相互作用の結果であり、感染部位でのNK、好中球、単球の増加につながる。TPCKがIL-8やIL-6の分泌を増加させることで、これらを示すことができる(13)。

2.2 膜タンパク質

膜貫通型タンパク質であるMタンパク質は、最も多くの構造タンパク質であり、ビリオンのエンベロープに特殊な形状を与えている(14)。最近では、SARS-CoVのMタンパク質が、TRAF3-TANK-TBK1/IKKϵの形成を阻害することで、インターフェロン-1(IFN-1)の産生を抑制することが示されている(15)。

2.3 エンベロープタンパク質

小さなポリペプチドであるEタンパク質は、8.4~12kDaのビリオンのマイナーな構造体である。そのサイズの小ささと数の少なさから、Eは他に比べてかなり遅れて構造タンパク質と考えられており、最初はIBVであった(14)。ある研究では、SARS-CoVのEタンパク質が炎症の誘発に不可欠な役割を果たしていることが示された。また、Eタンパク質のアミノ末端、膜貫通部、カルボキシ末端のドメインは病原性を高める。また、Eタンパク質のイオンチャネル活性とPDZドメインの結合モチーフが浮腫やARDSの発生に関与している(16)。

2.4 ヌクレオカプシドタンパク質

Nタンパク質は、43-50kDaの大きさで、ウイルスのヌクレオカプシドを構成する。Nタンパク質は、ウイルスのRNAと結合して生物学的活性を発揮する(14)。しかし、ある研究では、SARS-CoVのNタンパク質がdsRNAによるIFN-βの発現を抑制し、自然免疫経路におけるIFN誘導の開始の抑制に関与していることが示されている(17)。

3. コロナウイルスへの曝露と自己免疫を結びつける分子機序

コロナウイルスの侵入は、交差反応、バイスタンダー活性化、ウイルス感染の持続、自然免疫反応の亢進を引き起こし、それによって自己免疫反応が増強され、自己免疫に影響を与える可能性があることを示す証拠が増えている(18,19,20,21)(図2)。

図2 コロナウイルスへの曝露と自己免疫を結びつける分子メカニズム

コロナウイルスと自己免疫との関連を説明する分子メカニズムはいくつかある。第一に、ウイルス抗原が宿主抗原を模倣することにより、分子模倣が交差反応性T細胞を活性化させる。第二に、コロナウイルスの感染は局所的な肺の炎症を引き起こす。自然炎症反応が亢進すると、肺胞マクロファージが蓄積し、PMNを刺激してミエロペルオキシダーゼやエラスターゼを分泌させ、MCP-1やIL-8の増加を伴い、最終的には肺の破壊に至る。第三に、炎症性サイトカインの産生はB細胞を活性化し、自己抗体による自己免疫破壊を引き起こす。また、IFN-γは自己反応性T細胞、NK細胞を活性化し、細胞傷害性リンパ球を刺激して、マクロファージ/ミクログリアによる酸化的組織傷害と脱髄を引き起こす。IL-8(インターロイキン-8)CK(サイトカイン)CTL(細胞傷害性リンパ球)MCP-1(単球走化性タンパク質1)IFN-γ(インターフェロン-γ)。


自己免疫疾患は、同一または類似のエピトープを持つ異なる抗原に対する抗体または活性化リンパ球の反応と定義される交差反応との関連が示唆されている。活性化された抗体という観点から見ると、SARS-CoVスパイクタンパク質ドメイン2(S2)は、タイプ2肺細胞であるA549細胞のように架橋されたエピトープを所有している。SARS-CoV (S2)によって誘導された自己抗体(主にIgG)は、A549細胞に結合し、免疫細胞の上皮細胞への接着を増強した後、抗上皮細胞IgGレベルと正の相関関係を持つ細胞毒性を引き起こすことができる(21)。また、SARSのびまん性肺胞障害には、宿主の抗原に対する免疫系の乱れが役割を発揮している可能性が研究で示されている(22)。活性化されたリンパ球に関しては、ウイルス抗原が宿主の抗原を模倣するという事実により、分子模倣が交差反応性T細胞を活性化させる可能性がある(19)。MS患者では、ヒト新型コロナウイルス29E抗原とミエリン塩基性タンパク質との交差反応が明らかになっており(23)、交差反応性T細胞株(TCL)のVβ鎖のCDR3領域がシークエンスにより特定されている(24)。そして、HCoVの血清型(HCoV 229EとHCoV OC43)とそのミエリン抗原(MBPとPLP)の交差反応性クローンが得られる(25)。

バイスタンダー活性化は、自己免疫疾患におけるウイルス誘発性のイニシエーションとして広く受け入れられており、ウイルス誘発性の免疫反応中にサイトカインの放出が自己反応性のT細胞を誘発するときに起こる(18,19)。また、このメカニズムは、自己免疫疾患(MSなど)の動物モデルを構築するための理論的根拠にもなっている。マウス肝炎ウイルスJHM株(JHM)によって誘発されるバイスタンダーT細胞介在性脱髄のプロセスは、インターフェロン-γ(IFN-γ)に依存しており、感染の周辺では自己反応性T細胞を活性化する可能性がある。これらのT細胞は慢性炎症部位に移動し、マクロファージやミクログリアと相互作用してバイスタンダー病理を誘発する可能性がある(26)。

また、ミクログリアやマクロファージの活性化には、NADPHオキシダーゼサブユニットp22phoxの発現が伴う。MHV-JHMによって引き起こされた酸化的組織傷害では、酸化した脂質(E06)と鉄の沈着が検出される(27)。

コロナウイルスは、体内に継続的に感染することで、自己免疫疾患を引き起こす可能性がある。ほとんどの動物モデルは、この活動期から慢性感染期まで回復することができ、ウイルス抗原や抗体成分は剖検サンプルで検出することができる。自己免疫疾患では、抗ウイルス抗体が大きく貢献するだけでなく、感染した細胞に対するT細胞の持続的な反応が慢性的な炎症を引き起こす。例えば、JHMv2.2-1感染時には、SR T細胞とミエリン特異的CD4+T細胞の両方がウイルスの持続感染に寄与している。脱髄は最初はSR T細胞の急増と関連しているが、慢性感染期における脱髄の深刻さは、バイスタンダー活性化におけるSR T細胞ではなく、ミエリン誘導型T細胞の傾向と一致している(28)。

コロナウイルスが侵入すると、自然炎症反応が亢進し、感染者の血清中の炎症性サイトカインやケモカインが著しく上昇することが特徴である(20,29,30)。Th1関連サイトカインであるIFN-γは、NK細胞や細胞傷害性Tリンパ球を刺激し、Th1細胞を介した免疫を活性化する(20,29)。さらに、自然炎症反応が亢進すると、肺胞マクロファージが蓄積し、多形核好中球(PMN)を刺激してミエロペルオキシダーゼやエラスターゼを分泌させ、それに伴ってMCP-1やIL-8も増加する。このようにして、自然炎症反応の亢進が免疫バランスを崩し、肺の破壊につながっていくのである(20)。

4. コロナウイルスと自己免疫疾患

多発性硬化症。慢性炎症、軸索損傷、脱髄を特徴とする自己免疫疾患である(31)。コロナウイルスがMSの免疫病理反応を引き起こすという仮説は、MS患者を対象としたいくつかの疫学的研究や動物モデルから得られたデータによって検証されている(32)。例えば、コロナウイルスの向神経性株であるマウス肝炎ウイルス(JHMV)に感染すると、脱髄と頭蓋内軸索の変性が起こり(33)MSの数少ないモデルマウスの一つとして認められている(表1)(図3)。

表1 いくつかの自己免疫疾患とコロナウイルスの関連性
科目 コロナウイルスへのリンク 参考文献
MS患者 HCV-229Eの陽性は、多発性硬化症の脳脊髄液で発見されました Cristallo、A etal。(
MS患者 ミエリン反応性T細胞を活性化する Boucher、A。etal。(
MSマウス MSマウスモデルはJHMVによってトリガーされました Mangale、V。etal。(
RA患者 RAの発生率の増加に関連する Joo、YB etal。(
SLE患者 細胞質ミクソウイルス様尿細管構造がSLE患者の組織に現れる Hurd、ER etal。(
SLE患者 SARS-CoV-2の感染によって引き起こされる酸化ストレスは、狼瘡患者のDNAメチル化欠陥を悪化させます Sawalha、AH etal。(
SLE患者 特定のウイルスの発生率は、一般の人々の発生率よりも有意に高かった Chen CJ、etal。(); Li TH、etal。(
SLE患者 SLE患者におけるCD38の発現増加はCD8T細胞の機能を抑制できる 勝山悦他 (
SARS患者とITP 造血幹細胞や巨核球に直接感染し、抗体や免疫複合体を誘導し、肺の損傷を引き起こします ヤン、Mら。(
ITP患者 重度のITPはCoV.HKU145によって引き起こされる可能性があります Magdi、M etal。(

省略 MS(多発性硬化症)RA(関節リウマチ)SLE(全身性エリテマトーデス)ITP(特発性血小板減少性紫斑病)SARS(重症急性呼吸器症候群)HCV(C型肝炎ウイルス)JHMV(マウス肝炎ウイルスのJHM株(マウスコロナウイルス))Cov.HKU145(コロナウイルスHKU145)。

図3 多発性硬化症とコロナウイルス感染症の関係の可能性

多発性硬化症とコロナウイルス感染症の関係を明らかにするいくつかの証拠がある。a) コロナウイルスのマウス肝炎ウイルス(JHMV)の向神経性株は、MSのモデルマウスとして認められている。T細胞、マクロファージ、ミクログリアの相互作用が、軸索の損傷と脱髄を特徴とするMSの病理につながる。HMVに長期間感染すると、ミエリン反応性のT細胞がミエリン片によって活性化される。b) 先行研究では、HCV-OC43のポリアデニル化RNA配列が検出されている。 c) HCV-229E陽性は、多発性硬化症の脳脊髄液でも観察された。 中枢神経系は中枢神経系、MSは多発性硬化症、脳脊髄液は脳脊髄液、JHMVはマウス肝炎ウイルス。


コロナウイルスをマウスに実験的に感染させた研究から、コロナウイルスの自然感染がMSのような病理学的特徴をもたらすことが確認されている。ヒト脳の大量の剖検サンプルを用いた研究では、MS患者(35.9%;39人中14人)におけるHCV OC43の罹患率が、一般群(13.7%;51人中7人)よりも統計的に有意に高いことが報告されている(34)。以前の研究では、ヒトコロナウイルスのポリアデニル化されたRNA配列がMS患者の脳脊髄液に見られることが明らかにされており、20人の多発性硬化症の脳脊髄液でHCV-229Eが7つ陽性となった(35)。したがって、ヒトコロナウイルスの2つの血清型、OC43と229Eは、ミエリン反応性T細胞を活性化することができ、MSの病因を促進するコロナウイルスの影響の可能性を示す証拠となった(25)。MSの病理学的特徴をもたらすのは、アストロサイトに続くT細胞、マクロファージ、ミクログリアの相互作用であることを示唆する新たな証拠がある(36)。

関節リウマチ 炎症性滑膜炎を特徴とする慢性自己免疫疾患であり、治癒は困難である。関節リウマチの負担が大きいにもかかわらず、この疾患の病因はいまだに不明である。韓国疾病管理予防センターが全国に近い人口を対象にしたデータを分析した結果、呼吸器系ウイルス感染症が関節リウマチの発症と関連しており、コロナウイルスもその一つであることがわかった(19)。現時点では、いくつかのポピュラーな発症機序がある。

4.1 分子ミミクリー仮説

一部の微生物抗原の構造は、宿主の自己抗原の構造と似ているため、微生物抗原に対する特異的な抗体やエフェクターT細胞が、対応する宿主抗原と反応し、自己免疫疾患を引き起こす。中国の学者は 2019年の新型コロナウイルス肺炎に罹患した29人の患者の血清炎症性サイトカインを分析することで、インターロイキン2受容体のレベルが病気の重症度に応じて増加することを発見した(37)。アメリカの学者は、SARSウイルスに直面しながら、ウイルス特異的メモリーCD8 T細胞がインターロイキン2を含むさまざまなエフェクターサイトカインを産生できることを発見した(38)。IL-2は、制御性T細胞(Treg)の活性化に重要な役割を果たしている。この活性化経路が破壊されると、関節リウマチをはじめとするTh1に関連した自己免疫疾患が発症するという研究もあるという。その結果、抗IL-2受容体がTregの傷害を誘発し、その結果、全身の炎症や自己免疫過程の変化が起こることがわかった(39)。コロナウイルスが人体に感染すると、多くのIL-2が産生されて自己免疫が起こり、さらに多くの抗IL-2が産生されて自己免疫プロセスが変化し、関節リウマチになるのではないかと推測できる。この過程において、IL-2は模倣自己分子の役割を果たしている。しかし、コロナウイルスの分子模倣メカニズムによる直接的な影響は見つかっていない。

4.2 エピトープの広がり仮説

エピトープ拡大とは、身体が次々と暗号化されたエピトープに反応することを意味し、通常、抗原提示細胞(APC)が自己反応性のリンパ球クローンに自己の抗原の暗号化されたエピトープを提供することによって行われる。関節リウマチは、IgA-ACPA反応の持続性と持続的な親和性成熟が特徴的であるという研究結果がある。これは、粘膜抗原が持続的に存在することで、IgAの産生、親和性成熟、エピトープの拡散が促進され、ACPAが産生され、ACPAに結合してマクロファージによるTNF産生が促進されるためであると考えられている(40)。台湾のSARS患者88名の血清学的解析では,急性期にTNF-βをはじめとするサイトカインのレベルが著しく上昇し,一連のサイトカインストームを引き起こしていた(41).我々は、コロナウイルスの感染がTNFの上昇をもたらし、上記のエピトープの拡大がTNFの上昇をもたらすことによって引き起こされるRAと関連しているのではないかという仮説を立てた。

全身性エリテマトーデス(Lupus Erythematosus)。全身性エリテマトーデスは、病原性自己抗体と免疫複合体の形成を特徴とする慢性自己免疫疾患であり、多臓器の障害を引き起こす。SLE患者の組織には、細胞質のミクソウイルス様の腎尿細管構造が見られ、これは全身性エリテマトーデス腎炎患者の腎生検で最もよく報告されている(42)。自己免疫疾患の発症にウイルス感染が関与していることを示す新たな証拠がある(43)。さらに、最近の研究では、全身性エリテマトーデス患者がウイルス感染に敏感になる理由と、その根本的なメカニズムが説明されている。SARS-CoV-2の感染による酸化ストレスの増大は、全身性エリテマトーデス患者のDNAメチル化欠損を悪化させ、ACE2の過剰発現を招き、さらにCOVID-19への感受性を高めることになる(44)。また、中国の学者たちは、SLE患者における単純ヘルペスウイルス(HSV)やエプスタインバーウイルス(EBV)などの特定のウイルスの発生率が、一般人口よりも有意に高いことを発見している(45,46)。そのメカニズムの一つとして、SLE患者におけるCD38の発現増加は、CD8 T細胞の機能を低下させ、その結果、細胞障害能力が低下し、感染症にかかりやすくなることが挙げられる(47)。

特発性血小板減少性紫斑病(Idiopathicthrombocytopenic Purpura)は、自己免疫疾患であり、自己免疫による血小板の破壊または合成の阻害により、循環血小板が孤立して少なくなることを特徴とする疾患である(48)。ITPの病因はまだ完全には解明されていないが、最近になってコロナウイルスの感染がITPの有病率と関連していることが示唆されている。

Yangらは、SARS-CoVが重症急性呼吸器症候群に罹患した患者に血小板減少症を引き起こす可能性があることを示した。コロナウイルスとITPの関係を説明するには、主に3つの仮説が考えられる。

  • 第一に、コロナウイルスが造血幹細胞や巨核球に直接感染し、血小板を破壊すること。
  • 第二に、コロナウイルスによって誘発された抗体や免疫複合体が血小板減少症の原因となっている可能性がある。
  • 第3に、肺が損傷すると、血小板を活性化して血栓を形成するために血小板減少症になると考えられる(49)。

さらに 2019年に発表された症例報告では、CoV.HKU1によって重症の免疫性血小板減少性紫斑病が引き起こされることが観察された(48)。

5. 結論

現在の証拠は、コロナウイルスが自己免疫疾患の発症に不可欠な役割を発揮することを示している。コロナウイルスは、感染、炎症性サイトカインやケモカインの上昇、SR T細胞や自己抗体の産生、さらには酸化的な組織傷害を引き起こし、免疫力を強化し、自己免疫疾患を悪化させる。過去数十年、コロナウイルスを原因とする感染症が数多く発生している。あるレトロスペクティブな研究によると、COVID-19による重症・重篤な症例では、自己免疫抗体の産生に加え、リンパ球減少症(87%)が認められている(50)。リンパ球減少はSLEやSARSの特徴的な症状でもあり(26)、コロナウイルス肺炎と活動性全身性エリテマトーデスの両方において、リンパ球のアポトーシスの増加がメカニズムとして関与している可能性が考えられる。自己免疫疾患の病態生理におけるコロナウイルスの役割を正確に評価するためには、COVID-19を発症した症例から得られた臨床的、実験的データがさらに必要である。

励みになるのは、自己免疫反応の存在を示し、その免疫治療を最適化するための理論的基盤を提供した研究である(51)。2つの横断的研究では、自己免疫疾患の患者は一般集団と比較してSARS-CoV-2感染のリスクが高くないとされている(52,53)。一方、Joseらは、全身性の自己免疫疾患や免疫介在性疾患の患者のSARS-CoV-2感染率が、対照群と比較して有意に上昇しているとしている(54)。さらに、免疫抑制剤による治療が日和見感染症のリスクを高めることは間違いないと広く認められている。免疫抑制療法をどのように適用するか、そしてそれを継続するかどうかは、今でも私たちの検討と研究に値するものである(53,55)。したがって、高度な分子生物学的手法を用いて、コロナウイルスが自己免疫疾患を引き起こすメカニズムを分子・細胞レベルでさらに確認・研究し、免疫抑制を最適化するための合理的な治療戦略を策定し、適切な適用時期とより良い投与量の維持を見つけ、最終的にコロナウイルスによる自己免疫疾患の発生を減少させることを目指して行動することは極めて重要である。

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