Effects of Stevia Rebaudiana on Glucose Homeostasis, Blood Pressure and Inflammation: A Critical Review of Past and Current Research Evidence
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7059728/
オンラインで2020年1月22日に公開
要旨
肥満とそれに関連した合併症の有病率は、米国だけでなく世界中で上昇し続けている。インスリン抵抗性、炎症および酸化ストレスの増加は、肥満に関連した併存疾患に関与する主要な病因メカニズムである。生活習慣の改善、抗肥満薬の投与、外科的介入など、肥満の増加を抑制するための主要な取り組みは、ほとんど成功していない。そのため、肥満、糖尿病、およびその関連疾患に対処するための新たな方法の導入が切望されている。ノンカロリーの天然甘味料であるStevia rebaudianaは、グルコースのホメオスタシス、血圧、炎症など、肥満の原因として知られているすべての要素に影響を与えることから、科学界で大きな関心を集めている。この総説では，Steviaのこれらのパラメータに対する効果をヒトおよび動物モデルで評価し，肥満に関連する主要な心血管危険因子に対する効果的な介入としてのSteviaの可能性を強調する。
キーワード
Stevia rebaudiana, 肥満, 天然甘味料, 糖尿病, グルコース・ホメオスタシス, 高血圧症, 炎症
はじめに
肥満は、糖尿病、高血圧、心血管疾患、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、癌などの合併症の発生率を高め、米国および世界中で公衆衛生上の大きな課題となっている[1-8]。1960年から 2014年にかけて、米国における肥満の有病率は、男性で11%から35%、女性で16%から40%に増加し[9]、それに伴って糖尿病の有病率も増加し、米国人口の1%から7%に上昇した。現在、3,020万人（米国の12.2%）が糖尿病を患い、8,410万人（米国の33.9%）が糖尿病予備軍となっている[10]。過去数十年にわたり、ショ糖（テーブルシュガー）の代わりに人工甘味料（非栄養性甘味料）を使用することで、カロリー摂取量を減少させる有望な方法として人気が高まっている。人工甘味料を使用することで、1日あたり最大380キロカロリーの摂取を抑えることができると言われている[11]。アスパルテーム，サッカリン，スクラロース，アセスルファムなど，現在入手可能な人工甘味料には，がんとの関連が指摘されているほか，味に問題があること，メタボリックシンドロームや肥満のリスクが高まること，腸内細菌叢の変化，神経伝達物質の障害，妊娠に悪影響を及ぼすことなど，さまざまな欠点がある[12-18]．
人工甘味料には副作用の可能性があるため，天然の代替品としてステビオール配糖体（Stevia）が人気を集めている。Stevia rebaudiana bertoniは、ブラジル南部とパラグアイ北部が原産のキク科の多年生低木である。この植物の葉にはジテルペンステビオール配糖体が含まれており，その中でもステビオシドとレバウディオシドAおよびCが最も多く含まれている。これらのステビオシドはスクロースの250〜300倍の甘さを持ち，[11,14,16,19-24]強力な甘味料として使用することができる。市販のステビア混合物は、およそ80%のステビオシド、8%のレバウディオシドA,0.6%のレバウディオシドCで構成されている。ステビアを摂取すると、ステビオール配糖体は、ヒトの腸内細菌叢、特にバクテロイド科の細菌によって、大腸でアグリコンであるステビオリンに加水分解される[25,26]。一部の遊離ステビオールは便中に排泄されるが，一部は血流に吸収され，肝臓でステビオールグルクロニドに代謝され，尿中に排泄される[26,27]。
何世紀にもわたって，ステビアは南米の内地人によって甘味料と薬用の両方の目的で使用されてきた。長年にわたり，東アジア諸国では甘味料として人気があり，現在，日本は他のどの国よりもステビアを多く消費している[20]。ステビアは，米国（1995），欧州連合（2011），カナダ（2012）で商業利用が承認されたのはごく最近のことである。人工甘味料とは対照的に，ステビアには，毒性，催奇形性，変異原性，発がん性などの健康への悪影響は報告されていない。一方、ステビオシドの抗高血糖作用、抗酸化作用、降圧作用はよく知られており、いくつかの疾患の補助的治療としての薬用利用の可能性を示唆している。
血糖値上昇抑制効果
ステビア配糖体は、動物およびヒトのモデルにおいて、体重増加を防ぎ、血清グルコース値を低下させることが広く知られている。カロリーゼロの甘味料と同様に、ステビアにはカロリーがなく、ショ糖と比較して、通常、炭水化物摂取後約1時間後に上昇する血清グルコース値を低下させる。しかし、Kujurらによる2010年の研究では、ステビアが1ヶ月間にわたって被験者の平均血清グルコース値を有意に低下させることがわかった。この研究では、5%のアロキサン一水和物で糖尿病を誘発したWisterラットを使用し、ステビアを50mg/kgおよび100mg/kgを毎日投与することで、時間依存的に有意な抗高血糖効果が得られたことがわかった。ステビアの水抽出物、エーテル抽出物、メタノール抽出物の各50mg/kgを28日間投与したところ、平均血清グルコース値は、それぞれ220→161mg/dL、220→171mg/dL、232→163mg/dLに低下した。ステビア抽出物100mg/kgで処理した場合、平均血清グルコース値は、それぞれ220から 137mg/dL、209から 168mg/dL、218から 181mg/dLに低下した。50mg/kgと100mg/kgの投与量の間では、血清グルコースレベルに有意な差はなかった。またポジティブコントロールとして、経口糖尿病薬として知られるグリブリドを投与したラットでは、28日後の平均血清グルコース値が211mg/dLから 101mg/dLに低下した。このように，糖尿病ラットにステビアを投与すると，グリブリドを投与した場合と比較して，血清グルコース値がわずかに低下した[20]。
ステビオシドは，ヒトの被験者においても同様の抗高血糖作用を有することが判明した。Gregersenらによる2004年の研究では，2型糖尿病の被験者をペア・クロスオーバー試験に登録した。412kcal（1,725kJ）の標準的な試験食とステビオシド1gまたはトウモロコシ1g（対照）を2回に分けて摂取し、試験30分前から試験食摂取240分後までの30分間隔で、血清グルコース、インスリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド1（GLP-1)グルコース依存性インスリン刺激性ポリペプチド（GIP）の濃度を測定した。その結果、ステビオシドを投与した240分後には、食後の平均血糖値が対照群に比べて18%の差で有意に低下した。また、β細胞の機能の指標であるインスリン生成指標（AUCi,insulin/AUCi,glucose）は、ステビオシド投与群では対照群と比較して40%の有意な上昇が認められた。なお、循環血液中のインスリン、グルカゴン、GLP-1,GIP、トリグリセリド、遊離脂肪酸の濃度には、有意な差は認められないであった[21]。
いくつかのグループが、ステビア抽出物が血清グルコースレベルを低下させるメカニズムを調査した。Jeppesenらによる初期の研究では、インキュベートしたマウス膵島細胞およびβ細胞株INS-1からのインスリン分泌に対するステビオールおよびステビオシドの効果を調べた。マウスの膵臓から抽出した細胞を、16.7mmol/Lのグルコースと、1nmol/L〜1mmol/Lの濃度のステビオシドまたはステビオールとともにインキュベートした。その結果、ステビオシドとステビオールの両方が細胞からのインスリン分泌を増加させ、ステビオシドは1mmol/L、ステビオールは1umol/Lで最大の効果を示した。注目すべきは、ステビアによるインスリン分泌の有意な増加は、血清グルコース濃度が8.3mmol/L以上の場合にのみ生じたことである。血清中のグルコース濃度が3.3 mmol/Lから8.3 mmol/Lの間では、インスリン分泌量の有意な増加は見られず、グルコース濃度が3.3 mmol/L以下では、ステビアによるインスリン分泌量の変化は見られなかった[22]。低血糖症は、いくつかの抗高血糖薬の危険で致命的な結果をもたらす可能性があり、一般に、血清グルコースレベルが3.9 mmol/L（70 mg/dl）以下になると症状が出ると考えられているが、これは個人によって異なる。症状は、神経原性および神経糖減少性の性質を持ち、動悸、振戦、発汗、混乱、発作、昏睡、死などがある[23]。Jeppesen研究の結果によると、ステビア抽出物は、低血糖のリスクなしにグルコースを介したインスリン分泌を引き起こす。
ステビア抽出物がインスリン分泌を増加させる具体的な分子メカニズムは、Philippaertらによる2017年の研究の対象となった。 このチームは、II型味覚受容体細胞や膵臓のβ細胞に見られる一価のCa2+ -活性化カチオンチャネルである一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーメラスタチン5（TRPM5）に対するステビオシドの効果を調査した。TRPM5は、甘味、苦味、うま味の知覚や、膵臓からのインスリン分泌に関与している。研究チームは、全細胞パッチクランプ法を用いてTRPM5チャネルを流れる電流を測定した結果、ステビオールおよびステビオシドの存在下では、細胞内のCa2+振動の頻度が増加し、Ca2+で活性化されたTRPM5電流の不活性化が遅れることがわかった。この効果は、グルコース濃度が3mMを超える場合に、半減期反応のエフェクター濃度が690nMで見られた。また、ステビオグリコシドの存在は、グルコース刺激による活動電位の頻度を増加させ、電圧依存性のTRPM5の活性化を、V1/2が+145mVから+42.8mVへと、より負の膜電位へとシフトさせることも明らかにした。安静時の膜電位が負になると、より少ない電気的入力で細胞の脱分極とそれに続くシグナル増強が起こることになる。以上の結果から、ステビオシドはTRPM5チャネルと直接相互作用し、その活性化を延長させ、インスリンの放出を増加させることが示唆された。
研究者らは、野生型およびTRPM5ノックアウト（TRPM5-/-）マウスを用いた生体内試験研究で、試験管内試験での発見を糖尿病の予防に結びつけた。その結果、野生型マウスにステビオシド25mg/kg/日を投与すると、糖尿病の発症を防ぐことができたという。2時間のグルコースチャレンジ後、野生型マウスの血糖値はピークで300mg/dlに達したのに対し、ステビオシドを投与した野生型マウスの血糖値は220mg/dlと有意に低かった。一方、TRPM5-/-マウスでは、25mg/kg/dayのステビオシドを投与した場合でも、高脂肪食を20週間摂取した後の平均血糖値に有意な差は見られなかった。以上のことから，ステビオシドは，膵臓のβ細胞においてTRPM5を介したグルコース誘導性脱分極電流を増強し，インスリン分泌を促進し，その結果，長期的な血清グルコース値を低下させることが明らかになった[28]。
また，ステビオシドは，Glut4の細胞膜への移行を促進することがわかっている。Glut4は，インスリンによって制御されるグルコースチャネルで，主に脂肪組織と筋に存在し，血流から細胞にグルコースが入る際のチャネルとなる。インスリンの存在下で，Glut4は細胞質の貯蔵小胞から細胞膜に輸送される[29]。2017年の研究で、Prataらは、新生児ラットの心臓線維芽細胞におけるGlut4トランスロケーションとステビオシド曝露の関係を調べた。Glut4特異的抗体ターゲティングと共焦点顕微鏡を用いて、研究者らは、ステビオール配糖体1mg/mLと1時間インキュベートした後に、細胞を100nMインスリンとインキュベートした場合と同様の効率で、Glut4のトランスロケーションが生じることを実証した。この結果を、細胞内へのグルコースの取り込み速度と関連付けた。インスリンとインキュベートした後の細胞へのグルコース取り込みは、コントロール（インスリンもステビオシドもインキュベートしなかった細胞）の139%であった。ステビオシドの混合物とインキュベートした後のグルコース取り込みは、混合物1（レバウディオシドAが97%以上、他のステビオールグリコールが3%未満）ではコントロールの117%、混合物2（レバウディオシドAが63. 4%のレバウジオシドA、22.85%のステビオシド、および8.2%のレバウジオシドC)混合物3（50%以上のレバウジオシドAおよび25%以上のステビオシド）のコントロールの135%、および混合物4（50%以上のレバウジオシドA、25%のステビオシド、および20%の他のステビオール配糖体）のコントロールの120%であった。以上のことから、ステビオシド混合物の相対的な含有量にかかわらず、ステビオール配糖体とのインキュベーションは、インスリンとのインキュベーションと同様に、Glut4のトランスロケーションとグルコースの取り込みを有意に促進した。
ステビオシドがGlut4の移動を促進するメカニズムを調べたところ、インスリンがインスリン受容体に結合したときに起こる細胞内シグナル伝達経路として知られているPI3K/Akt経路の活性化によるものであることがわかったという。インスリンまたはステビオシド混合物のいずれかで処理した場合、この経路の分子、IGF-1R、PI3KおよびAktのリン酸化が上昇し、インスリンとステビオシドのシグナル伝達に共通の経路があることが示された[30]。
最後に、ステビオグリコシドは、グルコン生成のプロセスを改ざんすることにより、血清グルコースレベルを低下させることも発見された。Chenらによる2005年の研究では、ステビオシドが、糖新生に必要な律速酵素であるホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（PEPCK）の活性を阻害することが示された。研究者らは、ステビオシドを0.5mg/kg、1.0mg/kg、5.0mg/kgの濃度で1日2回、15日間糖尿病マウスに投与し、15日後にPEPCKのmRNAおよびタンパク質のレベルを、生理食塩水を投与した糖尿病マウスと比較した。その結果、ステビオシドを投与した被験者では、PEPCK mRNAおよびタンパク質の平均レベルが、用量依存的に有意に低下したことがわかった。生理的食塩水とステビオシドの用量を増やした0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、5.0 mg/kgでは、PEPCK mRNAレベルはそれぞれ1.18,0.81,0.56,0.35で、PEPCKタンパク質レベルは0.99,0.75,0.57,0.52であった[31]。これらのデータから，ステビオシドは，インスリン分泌を促進することに加えて，PEPCK遺伝子の発現を抑制することで，新たなグルコースの合成を防ぐことができると結論づけられた。
抗炎症作用と抗酸化作用
肥満は、脂肪組織に慢性的な低悪性度の炎症が生じている炎症促進状態と考えられている。肥満者における免疫T細胞およびB細胞の調節不全、インターロイキン-6（IL-6）や腫瘍壊死因子α（TNF-α）などの炎症マーカーの上昇は、糖尿病の発症に寄与することが知られている[32,33]。最近では、ステビオシドが肥満の炎症状態を防ぎ、その結果、インスリン抵抗性の発症を予防することが分かっていた。Wangらの2012年の研究では、食事にステビオシドを加えることで、マウスの炎症マーカーの産生がどのように阻止されるかを調べた。この研究では、被験者に普通食または高脂肪食を4カ月間与え、4カ月目にステビオシド10mg/kg/日または対照ベクターを食餌に加えた。その後、脂肪組織に見られる炎症性サイトカインTNF-α、IL-6,IL-10,IL1-β、MIP-1α、KC、CD11b、CD14のmRNAレベルを、定量的逆転写酵素PCR法で測定した。その結果、3ヵ月後、高脂肪食を与えたマウスは、普通食を与えたマウスに比べて、脂肪組織中のすべての炎症マーカーのレベルが有意に上昇しており、肥満の炎症促進状態が達成されたことが示唆されたという。また、マクロファージマーカーであるF4/80,CD11b、MIP-1αに対する免疫蛍光染色を用いたところ、高脂肪食を与えたマウスの脂肪組織では、普通食を与えたマウスに比べて、マクロファージの浸潤が顕著であることがわかった。4ヶ月目に高脂肪食にステビオシドを毎日添加すると、すべての炎症マーカーのレベルが対照ベクターを添加した場合に比べて有意に低下した。ステビオシド投与群と対照群の炎症マーカーの相対レベルは、TNF-α: 3〜4.8,IL-6：4〜8,IL-10：1〜7.2,IL1-β: 同様に、高脂肪食を与えたマウスの脂肪組織におけるマクロファージの浸潤を、4ヶ月目にステビオシドを添加することで有意に減少させた。
ステビオシドが脂肪組織の炎症性サイトカインレベルをダウンレギュレートするメカニズムを明らかにするために、研究者らはNF-kB経路に対するステビオシドの効果を調べた。NF-kBは、転写因子であり、免疫反応を制御するユビキタスな因子である。NF-kBは、感染性病原体、紫外線損傷、フリーラジカルなどのストレス因子に反応して通常は活性化されるが、肥満を含む多くの自己免疫疾患や炎症性疾患では過剰に活性化される。NF-kB活性を測定するために、Wangらはウェスタンブロット法を用いて、NF-kB経路の活性化のマーカーであるリン酸化IKKβとリン酸化IKBαのレベルを測定した。その結果、高脂肪食群では3カ月後に両マーカーの有意な上昇が認められ、ステビオシド投与1カ月後の高脂肪食群では対照ベクターと比較して有意にレベルが低下していた[34]。以上のことから、本研究のデータは、少なくとも部分的にはNF-kB経路の活性を低下させることで、肥満やインスリン抵抗性に関連する炎症状態を軽減するステビアの役割を示唆している。
Casas-Grajalesらによる2019年の研究では、肝臓におけるステビオシドの抗炎症特性が検討された。研究者らは、線維化や肝硬変を誘発する肝毒素であるチオアセトアミド（TAA）を用いて、Wistar系ラットに肝損傷を誘発した。ラットにTAA 200mg/kgを1日3回、8週間投与し、ステビオシド20mg/kgを1日2回腹腔内投与するかしないかを選択した。TAAを単独で投与したラットでは，顕微鏡で見ると，肝臓の形態が変化し，肝実質が破壊されて，壊死細胞や肝細胞結節が形成されていた。ステビアをTAAと併用したラットでは、形態学的および組織学的変化が有意に少なかった。コントロールラット（TAA未投与）にステビオシド20mg/kgを投与しても、肝機能の変化は見られなかった。肝臓の主な機能はグリコーゲンの形でエネルギーを貯蔵することであるため、Wistar系ラットの肝機能は、肝臓サンプルのグリコーゲンレベルを測定することで評価した。コントロールラットのグリコーゲン量は肝臓100gあたり7.12gであったが、TAAを投与したラットではグリコーゲン量が1.36gと有意に減少し、TAAとステビオシドを併用したラットではグリコーゲン量が3.76gとなり、TAA単独投与群のグリコーゲン量から有意に増加した（p<0.05）。このように、ステビオシドの投与は肝機能をかなりの程度まで救済することができた。
ステビオシドが肝障害を軽減または予防するメカニズムを探るため、著者らはNF-kB経路についても調査した。免疫組織化学染色を用いて、TAAを投与したマウス、またはTAAとステビオシドを併用したマウスの肝臓におけるp65の発現を調べた。TAA投与群では、肝臓の染色部分の0.125%が、対照群の0.025%に比べて有意にp65の発現が上昇していた。TAAとステビオシドの併用群では、TAA単独群に比べてp65の発現が有意に少なく,0.091%であった。これらのデータは、qRT-PCRおよびウェスタンブロット分析によって裏付けられた。TAA投与ラットでは、p53のmRNAおよびタンパク質レベルが上昇したが、ステビオシドとの併用によって有意に回復した。炎症性サイトカインであるIL-17a、IL1β、TNF-α、IL-6およびIL-10のmRNAおよびタンパク質レベルもTAAによって上昇したが、ステビオシドとの併用によって防止された。コントロールマウスのサイトカインタンパク量と比較して、TAAおよびTAA+STVで処理した場合の相対的なレベルは、以下の通りであった。IL-17a 4.1および2.9,IL1β 3.0および1.25,TNF-α 3.2および0.95,IL-6 7.0および5.2,およびIL-10 3.8および2.4。これらのデータは，TAA誘発性傷害によってすべてのサイトカインの発現が有意に上昇し，ステビオシドとの共同投与によって有意な回復が見られたことを示している[35]。
フリーラジカルを打ち消し、酸化的損傷を軽減するステビオシドの能力は、十分に証明されているが [36,37]、作用のメカニズムは最近になってようやく解明された。いくつかの研究では，ステビオシドが，酸化ストレスに対抗する酵素の発現を調節する転写因子である核因子赤血球2関連因子2（Nrf2）の内因性経路を増強することが明らかにされた[35,38]．そのような研究の1つとして，Ramos-Tavorら[38]は，ステビア抽出物がラットの四塩化炭素（CCl4）誘発肝硬変を予防することを実証した。研究者らは，肝硬変を誘発するために，実験ラットの腹膜にCCl4 400 mg/kgを週3回，12週間にわたって注射した。この実験ラットを、同じ方法でCCl4とステビア抽出物50mg/1mLの水を1日1回投与した被験者と、1日1mLの水を投与した対照被験者とで比較した。その結果、CCl4のみの投与群では、対照群に比べてNrf2レベルが有意に低下していることが判明した。このNrf2レベルの低下は、ラットの肝臓のマクロ的・ミクロ的な変化（脂肪沈着、肝実質の破壊、高色素性肝細胞、異型核、多形核）とともに見られた。逆に、ステビア+CCl4投与群では、コントロールと比較してNrf2レベルに有意な差は見られなかった。これらの被験者では、肝臓の形態や組織に変化はなかった。肝機能の指標としてグリコーゲン貯蔵量を用い、肝臓100gあたりのグリコーゲン量を測定したところ、対照群では4.8g、CCl4処理群では0.76g、CCl4+ステビア群では4.8gのグリコーゲンが検出された。このように、ステビオシドを併用することで、肝機能が完全に回復した。以上のことから，研究者らは，ステビア抽出物は，Nrf2抗酸化反応を強化することで，CCl4による肝損傷と機能障害を防ぐことができると結論づけた[40]．
満腹感および体重減少特性
いくつかの研究では、ステビアの消費と満腹感および体重減少との関係が調査されている。2016年の研究で、Abo Elnaga氏らは、ラットにステビアを25 mg/kg、250 mg/kg、500 mg/kg、1000 mg/kgの1日用量で12週間投与し、ネガティブコントロールとして水を、ポジティブコントロールとしてスクロースを投与したマウスと比較して、ステビアの消費量、食物摂取量の減少、体重減少に正の相関があることを発見した。最も高用量のステビア1000mg/kg/dayを投与したマウスの食物摂取量は7.86g/dayと最も少なく、次いでステビア500mg/kg/day、250mg/kg/day、25mg/kg/dayを投与したマウスの食物摂取量は、それぞれ8.5g/day、12.8g/day、13.8g/dayであった。また、ステビアの投与量と体重減少には正の相関が見られた。1000mg/kg/day、500mg/kg/day、250mg/kg/day、25mg/kg/dayのステビア投与群では、体重減少がそれぞれ-48.29%、-44.98%、-41.38%、-40.29%であったのに対し、陰性対照群、陽性対照群ともに体重増加はそれぞれ+25.12%、+27.88%であったという。著者らは、ステビアの口当たりの悪さが食欲減退と体重減少の原因ではないかと考え、ステビア投与量の増加に伴って飼料効率比が低下することで評価した。25 mg/kg、250 mg/kg、500 mg/kg、1000 mg/kg/日の各群で-2.91,-3.22,-5.21,-6.14。臓器重量（肝臓、心臓、腎臓、肺、膵臓、脾臓、脳）については、ステビア群と対照群の間に有意な差はなかったが、前述の研究と一致して、血漿グルコース濃度は、12週間のステビア投与後に用量依存的に有意に低下した[41]。同様の結果は，ステビアを摂取させたラットを，ショ糖または水を摂取させた対照群と比較した他の研究でも見られた[42,43]．
Antonらが行った2010年の研究では、痩せ型（BMI=19.5～24.9kg/m2）と肥満型（BMI=30～39.9kg/m2）の人を対象に、ステビアの摂取が満腹感に及ぼす影響を調べた。被験者は3日間の試験に参加し，469kcalの朝食と，好きなだけ食べられるビュッフェスタイルの昼食と夕食を与えられた。昼食と夕食の20分前に、甘味料の摂取が食事の量に影響するかどうかを調べるために、被験者にステビア、アスパルテーム、またはスクロースを含むスナックをブラインドで与えた。昼食と夕食のビュッフェで消費されたカロリーを計算し、主観的な満腹感を集計したところ、3つのグループ間でいずれのパラメータにも有意な差は見られないであった。また、ステビア（2257kcal/日）およびアスパルテーム（2248kcal/日）の1日の総カロリー摂取量が、甘味料のゼロカロリー性のためにショ糖群（2557kcal/日）と比較して有意に低いことだけが判明した[44]。彼らのデータは、全体的に、人工甘味料の使用による食欲と食物消費の変化がないことを示しているが、食物摂取量は1日の試験でしか測定されなかったため、長期的な結論は導き出せない。人の食欲と体重減少に対するステビアの効果について結論を出すには、長期的な盲検介入研究が必要である。
心血管疾患に対する保護作用
糖尿病の最も一般的な合併症の1つは心血管疾患であり、最近の研究では、ステビアとその代謝物であるステビオシド、レバウディオシドA、ステビオールが心血管の健康を促進し、高血圧を減少させることが示唆されている。Geeraert氏らによる2010年の研究では、メタボリックシンドロームの多くの特性を示すことから選ばれたダブルLDLマウスとレプチン受容体ノックアウト（DKO）マウスを用いて、心血管パラメータに対するステビアの効果を調べた。DKOマウスに10mg/kgのステビアまたは生理食塩水を12週間投与し、その後、アディポネクチン、IL-6,TNF-α、酸化型低密度リポタンパク質（ox-LDL）の代表であるMDA修飾低密度リポタンパク質に対する自己抗体など、さまざまなパラメータを測定した。その結果、脂肪分解を促進するホルモンであるアディポネクチンの濃度が、対照群（3,296mg/ml）に比べて、ステビア投与群（6,517mg/ml）で有意に高いことがわかった。また、総コレステロール値は10.71mmol/L、ox-LDL値は3.45と、対照群の13.51mmol/L、9.20と比較して、ステビア投与群で有意に低かったという。体重、トリグリセリド、IL-6,TNF-αについては、両群間に有意差は認められなかったという。マウスの大動脈組織を採取し、平滑筋とプラーク成分を免疫組織化学的に染色して動脈硬化を測定した。ステビオシドを投与したDKOマウスではアテローム性動脈硬化が減少し、これはマクロファージの浸潤、脂質、およびox-LDLの減少に起因すると考えられた[45]。
複数の臨床研究で、ステビア化合物の推定降圧効果が調査されている。Chanらは、軽度から中等度の高血圧症（ベースラインの拡張期血圧が95～110mmHg）で、その他は健康な成人106人を対象に、多施設二重盲検プラセボ対照試験を計画した。被験者は、ステビオシド250mgまたはプラセボを含むカプセルを1日3回飲むように指示され、1年間毎月追跡調査を受けた。その結果、わずか3ヵ月後には、平均収縮期血圧が166.5mmHgから 152.6mmHgに、平均拡張期血圧が102.1mmHgから90.3mmHgに、それぞれ有意に低下したことがわかった。これらの血圧の変化は、1年間の試験期間中、維持された。一方、対照群では、収縮期血圧が166.0mmHgから 164.8mmHgに、拡張期血圧が104.7mmHgから 103.8mmHgにそれぞれ低下し、有意な変化は見られなかった[46]。
同様の結果は，Hsiehらが実施した2年間の多施設共同二重盲検プラセボ対照試験でも見られた。この試験では，一次性高血圧患者を対象とした。ベースライン時の血圧が140-159/90-99mmHgだった患者全員に、ステビオシド粉末500mgまたはプラセボを1日3回投与し、24ヶ月間毎月モニタリングを行った。ステビオシド投与群では、血圧が大幅に低下し、収縮期血圧の平均値は150mmHgから 140mmHgに、拡張期血圧の平均値は95mmHgから89mmHgに低下した。一方，プラセボ群では，平均収縮期血圧が149 mmHgから 150 mmHgに上昇し，平均拡張期血圧が96 mmHgから95 mmHgに低下するなど，有意な変化は見られないであった[47]。
ステビオシドが血管弛緩を引き起こす具体的なメカニズムについては，Leeらの2001年の研究で検討された。Leeらは、バソプレシンまたはフェニレフーリンで収縮させた大動脈輪を、カルシウムを含むまたは含まないステビオシドを含む培地で培養した。Ca2+を含む培地では、ステビオシド10-5Mは収縮した大動脈輪を54.9±6.5%弛緩させたが、Ca2+を含まない培地では血管弛緩は見られなかった。Ca2+を含む培地では、ステビオシドの存在により、バソプレシンやフェニレフーリンで血管収縮を誘発した際に、細胞内のカルシウム濃度が339.6±18.4から 102.2±13.2nMに、651.0±13.4から 229.5±19.2nMにそれぞれ有意に低下した。逆に、Ca2+を含まない培地では、ステビオシドの存在下でも細胞内カルシウム濃度は428.8±47.7nMから変化しなかった。バソプレシンが細胞内へのカルシウムの流入を増加させることで血管収縮を引き起こすことを知っていた研究者たちは、ステビオシドが細胞外空間から細胞内へのカルシウムの流入を阻害することで血管弛緩を誘導すると結論づけた[48]。
高血圧被験者を対象とした研究とは対照的に、正常血圧被験者を対象としたデータでは、ステビアの血圧への影響は示されていない。Makiらによる2008年の研究では、正常または低正常血圧（収縮期血圧＜120mmHg、拡張期血圧＜80mmHg）の健康な人を対象に、レバウディオシドA 1000mg/kg/dayを4週間投与しても、収縮期血圧または拡張期血圧に有意な差は見られなかった。投与群では、平均収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧（MAP）がそれぞれ1.3mmHg低下したのに対し、対照群ではそれぞれ0.4mmHg,0.7mmHg,0.6mmHg低下した[49]。Barriocanalらによる2008年の研究でも、ステビア250mgを1日3回投与した群とプラセボを3カ月間投与した群の間で、血圧の変化に有意差がないことが確認され、これらの結果が支持された。この研究では、1型糖尿病、2型糖尿病、または糖尿病ではなく、血圧が正常または低正常の被験者を使用した。唯一の有意な結果は、1型糖尿病グループにおける収縮期血圧の低下であった。24時間のSBPの平均値は、ステビア投与群では117.1mmHgから 115.9mmHgに、プラセボ投与群では108.3mmHgから 105.7mmHgに低下した[50]。ステビオシドは，高血圧患者に対して有望な治療効果を示すが，低血圧を引き起こす可能性はなく，心血管患者の治療における臨床的有用性を示している。
安全性
ステビオシドは，欧米諸国で使用が承認された比較的新しいゼロカロリー甘味料であるため，その安全性プロファイルおよび投与可能な無毒性量を明らかにするための研究が行われている。Awneyらが2011年に行った若い雄ラットを用いた研究では、低用量のステビオシド（15mg/kg/day）は、体重、相対的な臓器重量、血液学的および生化学的パラメータ、酵素活性に対する毒性学的な影響を与えなかった。同じ研究において、高用量のステビオシド（1,500 mg/kg/day）は、それらの生物学的パラメータの一部に変化をもたらし、罹患率や死亡率への影響は不明であると報告された[51]。一方，Kujurらによる2010年のマウスを用いた研究では，S. rebaudiana抽出物を5,000 mg/kg/dayまで投与しても，外観，覚醒度，運動活性，呼吸，落ち着きのなさ，下痢，痙攣，昏睡，死亡に有意な変化は生じないことが明らかにされている[20]。最後に，米国食品医薬品局（FDA）が引用した研究では，0，500，1,000，2,000mg/kg/日の用量でステビアを90日間投与したラットには，毒性の兆候は見られず，血液学，凝固学，血清化学，尿検査，肉眼的病理学的または病理組織学的検査に変化は見られなかった。唯一記録された変化は体重の減少であり，雄ラットでは有意，雌ラットでは有意ではなかったが，これはカロリー摂取量の減少に起因するものであった[52]．2008年以降、ステビアの摂取による過敏症やアレルギーは報告されておらず、それ以前に報告された数件は、不適切に濾過されたステビア抽出物に起因するものであった。このように、ステビアはアレルギーの可能性がほとんどないと考えられており[53]、FDAは4mg/kg体重/日までの投与量でステビアの摂取を承認している[54]。
結論
本レビューでは、グルコースのホメオスタシス、炎症のマーカー、脂質プロファイルおよび血圧に対するステビアの有益な効果を示す、細胞培養、動物およびヒトの研究から得られた過去および現在の証拠を紹介した。ステビアは、低血糖を起こすことなく、グルコースを介したインスリン分泌を増加させ、グルコゴン生成を減少させることにより、グルコースのホメオスタシスに好影響を与えることが示されている。ステビオシドの投与は、体重減少を引き起こす可能性があり、IL-6やTNF-αなどの炎症マーカーや酸化LDLの減少、アテローム性動脈硬化の減少と関連している。また、高血圧患者の血圧に対しても、低血圧を引き起こすことなく良好な効果を示した。これらの結果を総合すると、大きな副作用もなく、ステビアはパンデミックしている肥満に対抗するための有効な武器となる。高血糖、高脂血症、高血圧の治療にステビアを使用することは、医学界にとってエキサイティングな新しい道であると言える。ステビアの有益な効果を確認し、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患の治療薬として正式に導入するためには、無作為化比較試験の形でさらなる研究が必要です」と述べている。