軽度認知障害を持つ地域居住高齢者の認知機能と生活の質に対する中等度強度有酸素運動プログラムの効果

Effects of a moderate-intensity aerobic exercise programme on the
cognitive function and quality of life of community-dwelling elderly
people with mild cognitive impairment: A randomised controlled trial

www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0020748919300604

要約

背景

軽度の認知機能障害を持つ個人は、認知症を発症するリスクが高い。身体運動、特に中強度の有酸素運動は、この患者群の認知機能を改善するための有望な生活習慣介入である。しかし、運動と認知の関係を支えるメカニズムは完全には解明されていない。また、身体運動の認知的効果がこの患者群の全体的なウェルビーイングを改善できるかどうかも不明なままである。

本研究は、このような研究不足の中国人集団における研究のギャップに対処することを目的としている。

目的

本研究の目的は、中強度有酸素運動プログラムが軽度認知障害を持つ中国人高齢者の認知機能と健康関連QOLに及ぼす影響を評価し、運動と認知の関係における抑うつ気分と睡眠の質の媒介的役割を探ることである。

デザイン

単盲検無作為化比較試験。

設定と参加者

本研究は、中国杭州市にある2つの都市コミュニティ医療センターで実施された。

軽度の認知機能障害を有する60歳以上の高齢者を対象とした。

方法

方法：120名の参加者を無作為に割り付け、グループベースの中等度強度有酸素運動プログラムと健康教育プログラム（注意・プラセボ対照）のいずれかを受けさせた。

モントリオール認知機能評価、QOL（Quality of Life-Alzheimer’s Disease）、老年期うつ病尺度、Pittsburgh Sleep Quality Indexを無作為化前と介入終了直後のベースラインで実施した。分析はintention-to-treatの原則に従った。

一般化推定式を用いて、テスト前とテスト後の期間における認知機能と健康関連QOLの変化をグループ間で比較した。運動と認知の関係における抑うつ気分と睡眠の質の媒介的役割については、PROCESSマクロを用いて検討した。

結果

介入群の参加者は、対照群と比較して、認知機能（β=1.895、95%秘密区間[CI]=1.421、2.368、p<0.001）と健康関連QOL（β=0.605、95%CI=0.295、0.914、p<0.001）の面で有意に大きな改善が見られた。

運動と認知の関係は、抑うつ症状の減少（間接効果：β=0.705、95%CI:1.028、0.382）と睡眠の質の改善（間接効果：β=0.205、95%CI:0.122、0.831）によって有意に媒介された。

結論

本研究では、中国の軽度認知障害を持つ高齢者の認知機能と健康関連QOLに対する有酸素運動プログラムの有益性を明らかにし、その根本的な媒介メカニズムを概説した。

この知見は、軽度認知障害を持つ高齢者の脳の健康を促進するための公衆衛生の取り組みを発展させるための洞察を提供した。

このトピックについてすでに知られていること

• 軽度認知障害者は認知症を発症するリスクが高い。認知機能の低下を防ぐためには、この段階でのタイムリーで効果的な介入が極めて重要である。
• 身体運動、特に中等度強度の有酸素運動は、軽度の認知機能障害を持つ人の認知機能を改善する可能性がある。
• 身体運動が抑うつ気分や睡眠の質に与える恩恵を考えると、運動と認知の関係は、これらの認知機能低下の危険因子を改善することによって媒介される可能性がある。

本論文の内容

• 軽度認知障害のある中国の高齢者を対象に、16週間の中強度有酸素運動プログラムを実施し、認知機能と健康関連QOLの改善を図った。
• その結果、軽度認知障害の高齢者において、日常生活に溶け込むような運動を取り入れたグループ形式の運動プログラムを実施することが可能であり、十分なアドヒアランスが得られた。
• 運動と認知の関係は、抑うつ症状の減少と睡眠の質の改善によって媒介された。

1. はじめに

認知症は、世界的に高齢化社会において高いレベルの健康と社会的ケアの負担を課す大きな公衆衛生上の問題であり（Wimo er al)この疾患に対する予防的介入が広く検討されてきた。

軽度認知障害を持つ個人は、認知症を発症するリスクが高い（Petersen et al 2014）。軽度認知障害から認知症への転化率は年間10%から15%と推定されているが、高齢者全体の認知症発症率は年間1%から3%と推定されている（Doblhammer et al 2015; Satizabal et al 2016）。

軽度認知障害は高齢者に有病率が高く、全世界の推定有病率は9.6%から21.6%と推定されている（Jia et al 2014;Lara et al 2016;Petersen et al 2010）。軽度認知障害患者の有病率と認知症への進行率が高いことから、さらなる認知機能の低下に伴う負担を軽減するために、この段階で効果的な治療法を見極める必要性が強調されている。

軽度認知障害の高齢者に対する非薬理学的介入が依然として主な治療法である（Petersen et al 2014）。様々な治療法の中でも、低コストでリスクが低く、容易に利用可能な生活習慣介入としての身体運動は、高齢者ケアの実践における脳の健康増進への有益性がよく知られているため、広く研究されてきた（Angevaren et al 2008）。

軽度の認知障害を持つ人の間で、さまざまな運動モダリティの認知的な利点が報告されている。最近実施された11の無作為化比較試験の系統的レビューによると（Song et al 2018a,b）、エアロビクスやレジスタンストレーニングを含む身体運動は、この集団の認知機能に低～中等度の効果を示している。

感度分析により、他の運動ベースの介入と比較して、中等度の強度の有酸素運動介入の認知的利益と高い受容性が相殺されることがさらに明らかになった（Song et al 2018a,b）。

しかし、軽度の認知障害を持つ中国人高齢者においては、身体運動の認知的利益はまだ調査されていなかった。さらに、この状態は患者の日常生活にかなりの課題をもたらすが、この患者群の健康関連の生活の質に対する身体運動の効果はほとんど研究されていない。

この現象に関する限られたエビデンスでは、否定的な結果が報告されている(Lautenschlager et al 2008; van Uffelen et al 2007)ため、運動介入による認知的利益の軽度認知障害者の一般的な福祉への移転可能性について疑問が生じている。

運動の認知促進効果を裏付ける証拠があるにもかかわらず、運動と認知の関係を媒介するメカニズムを検討した研究はまだ不足している。この研究のギャップに対処することは、身体運動の認知的効果を理論的に理解し、メディエーターの変化を最適化できるような運動介入を開発するための洞察を提供するために重要である。

考えられる媒介経路の中で、最も広く認識されているのは、身体運動に伴う心血管機能の改善であり、これは脳血流と脳組織への酸素供給を増加させ、その結果、神経伝達物質の利用可能性と神経効率を高め（Ainslie et al 2008）、認知機能を促進する（Donley et al 2014）。

身体運動によって修飾可能な認知機能低下の危険因子に関連したメディエーションメカニズムは、これまであまり研究されていなかった。最近の大規模な縦断的研究では、認知機能低下を予測する著名な危険因子として、抑うつ症状と睡眠不足が同定された（Diniz et al 2013;Shi et al 2018）。

抑うつ症状と睡眠不足が疲労を誘発し、それによって最適な認知パフォーマンスが損なわれるため、リスクが高まる。また、神経生物学的研究では、抑うつ症状や睡眠不足に伴う認知機能の低下は、海馬の収縮（Molendijk et al 2014）や前頭前皮質機能の低下（Kincheski et al 2017）にも関連していると説明されている。

身体運動は自己効力感を高め、気晴らしを引き起こし、エンドルフィン分泌を増加させ（Silveira et al 2013）、エネルギーの枯渇状態を作り出し、基礎代謝率を高めることで睡眠誘発効果をもたらすことを考えると（Yu et al 2018）、運動と認知の関係は、抑うつ気分や睡眠の質の改善を媒介している可能性がある。

しかし、軽度の認知障害を持つ人々の間でこのようなメカニズムを検討した研究は不足している。本研究では、中強度の有酸素運動プログラムが軽度認知障害を持つ中国人高齢者の認知機能と健康関連QOLに及ぼす影響を調査することを目的としている。

さらに、本研究では、抑うつ症状や睡眠の質が運動トレーニングの認知への効果を媒介しているかどうかを調べることを目的としている。

図1に仮説化された媒介モデルの概要を示す。

軽度認知障害のある高齢者を対象に、以下の研究仮説を検証する。

• 16週間の中強度有酸素運動トレーニングは、注意プラセボ（一般的な健康教育プログラム）よりも認知機能と健康関連の生活の質の向上に大きな効果がある。
• 16週間の中等度強度有酸素運動トレーニングの認知機能への効果は、抑うつ症状と睡眠の質の改善を媒介としている。

図1. 仮説された媒介モデル。

原文参照

方法 2

2.1. 試験デザインと設定

本研究は、2017年10月から 2018年7月にかけて、中国南東部の杭州にある2つのコミュニティヘルスケアセンターで実施された単盲検無作為化比較試験（登録番号：CUHK_CCRB00531）である。対象者は、中等度の強度の有酸素運動トレーニングまたは一般教育プログラムのいずれかを受けるように無作為に割り付けられ、ブロックサイズは20であった。ランダム配列は、コンピュータ生成のランダムリストを用いて生成した。

グループ割り付けコードが記載された乱数は、データ収集に関与していない者が作成した不透明で密封された封筒に入れておいた。アウトカムanddmediatingvariableswereは、無作為化の前にベースラインで測定し、対面面接を介して研究介入の完了時に1週間以内に測定した。試験後のデータ収集に関与した研究アシスタントは、グループ割り付けの情報を知らなかったため、単一盲検化が維持された。

2.2. 参加者

本研究の参加者は、以下の方法で募集した。

1) 研究者の連絡先が記載された研究ポスター、2) 地域医療センターで開催された健康講演会、3) 研究者の口コミ。研究に興味を示した人は、研究参加資格をスクリーニングするために直接面接に招待された。

本研究の参加資格を審査するために、すべての参加基準を満たした人を本研究への参加に招待した。

参加資格のある参加者は60歳以上の高齢者であり、軽度認知障害を検出するために特別に開発された有効な認知スクリーニングツールであるモントリオール認知評価（中国語版、MoCA-C）によって軽度認知障害があることが確認された。

軽度認知障害患者と正常認知・認知症患者を区別するためのスコアの最適感度（92.4%、93.2%）、特異度（88.4%、71.7%）の範囲を19～26のカットオフポイントとした（Yu et al 2012）。認知パフォーマンスに対する教育の影響は、教育年数が6年未満の者を1点加算することで調整した。

除外基準は、（1）American College of Sports Medicine（ACSM）（American College of Sports Medicine, 2017）によると運動トレーニングの禁忌とされている状態、（2）転帰測定を混乱させる可能性のある抗うつ薬の処方、（3）認知機能を大きく損なう重度の神経障害（脳損傷、脳卒中、パーキンソン病など）、（4）週150分以上の中等度または高強度の有酸素運動への定期的な関与、を有する参加者を含んだ。

2.3. サンプルサイズの推定

サンプルサイズの推定には、力価分析を用いた。Lautenschlagerら（2008）が実施した方法論的に質の高い無作為化比較試験では、中等度の強度の有酸素運動による歩行プログラムの認知機能に対する中等度の効果（Cohenのd = 0.58）が確認されていることから、80%の検出力で5%の有意水準でグループ間の差を検出するためには、1グループあたり60人の参加者のサンプルが必要とされ、20%の離脱率を可能にした。

2.4. 試験介入

2.4.1. 中強度有酸素性ステッピング運動プログラム

試験した介入は、週に3回60分のグループトレーニング（1グループ20人）を行う16週間の有酸素ステッピング運動プログラムであった。

全体的な運動プログラムは、高齢者のための運動と身体活動に関するACSMの立場からの提言（Nelson et al 2007; Yu et al 2018）に基づき、看護師、理学療法士、運動生理学者からなるチームによって設計された。

中強度有酸素運動トレーニングは、標準化された介入プロトコルに従って、2人の正看護師（1人がインストラクター、もう1人がファシリテーター）によって実施された。2名の正看護師は4週間のトレーニングに参加し、再演を行い、良好なプロトコルコンプライアンスを示した。

有酸素運動トレーニングでは、各セッションは10分間のウォーミングアップから始まり、ウォーキングと上半身と下半身の体幹と四肢の関節のための静止状態でのストレッチ運動が含まれており、その後に中程度の強度のステッピング運動が行われた。また、高さ10cmの安定したステッピングベンチの上で上下にステップを踏むパターンのステッピング運動プログラムを採用した。

この運動モードは、高齢者、特に運動量の少ない人や関節の柔軟性や骨強度が低下している人に適していることから選択された（Mori er al)。さらに、顔を洗うなどの日常生活動作に似た簡単で楽しい上肢運動をさまざまなセットに加え、運動意欲を高め、全身運動を促進するようにした（Yu er al)。

参加者は、知覚された労作を測定するボルグスケールを用いて、ワークアウトの中等度の強度を達成するように支援された。「ややきつい」という感覚を示すこのスケールでの評価は12～14で、中等度強度の有酸素運動における労作に相当するものとして推奨されていた（Borg, 1998）。

 

介入者は、参加者にボーグ尺度を説明し、ボーグ評価12-14で「ややきつい」と感じるように、動きを速くしたり遅くしたりするように指示した。有酸素運動プログラムは、アドヒアランスの向上とケガのリスクを回避するために、20分から4週間後に目標の40分まで徐々に時間を延長して導入した(Nelson et al 2007)。

参加者は、ステッピング運動を1回の連続運動ではなく、10分以上の運動を複数回に分けて行い、運動と運動の間には最大5分間の休息をとった。各トレーニングセッションの最後には、ウォームアップセッションと同じウォーキングと静止状態でのストレッチを行い、10分間のクールダウンセッションで終了した。

トレーニングはACSMの安全ガイドラインに準拠したもので、トレーニング前に血圧、心拍数、相反する症状を評価した。

目標設定、言葉による励まし、自己効力感理論に基づく感情的インセンティブなどの動機づけ戦略が、コンプライアンスを確保するためにこの運動介入に取り入れられた。

参加者のコンプライアンスは出席記録を用いてモニターされた。また、参加者には練習日誌を提供し、自己モニタリングを可能にした。

2.4.2. 対照介入

対照介入は、16週間の健康教育プログラムで、地域医療センターの開業医が実施し、不活発な注意のプラセボとしての役割を果たし、介入者による余計な注意が測定された認知および健康関連のアウトカムに及ぼす影響を中和するものであった。

健康教育プログラムには、隔週で8つの教育クラス（各セッション45分）が含まれていた。脳の健康と運動に関する情報は含まれていない。

対照群の参加者からの質問に対しては、倫理的配慮のために、運動と脳の健康に関する情報は含まれず、一般的なアドバイスが与えられた。

2.5. 測定

2.5.1. 社会・人口統計学的プロファイル

ベースラインでは、年齢、性別、配偶者の有無、収入、学歴、生活状況などの社会・人口統計学的データ を収集するために、自分で作成した人口統計学的データシートを使用した。99 2.5.2. 2.5.2.2. アウトカム指標と媒介変数 主要アウトカムは認知機能であり、副次的アウトカムは健康関連の生活の質であった。

媒介変数には、抑うつ気分と睡眠の質が含まれていた。すべてのアウトカムおよび媒介変数は、ベースラインおよび16週間の介入直後に測定された。

2.5.3. 認知機能

MoCA-Cは、紙と鉛筆によるアプローチを用いて認知機能を測定するために使用された。

モントリオール認知機能評価は、認知機能の概要を把握するために、エピソード記憶、視覚空間能力、実行機能、注意力、言語、志向性など、さまざまな領域の認知課題を含んでいる（Nasreddine et al 2005）。

MoCA-Cは、Cronbachのαが0.836で信頼性が高く(Yu et al 2012)、軽度認知障害患者の認知機能の測定においてMini-Mental State Examinationよりも感度が高い(Dong et al 2010)。

さらに、モントリオール認知機能検査は、他の複雑な神経心理学的電池と比較して比較的簡潔であるため、軽度の認知機能障害を持つ高齢者に投与することが可能であると考えられる。

2.5.4. 健康関連QOL

（Quality of Life-Alzheimer’s Disease、中国語版、QOLAD-C）を用いて、参加者の総合的な幸福度を測定した。

13項目のQuality of Life-Alzheimer’s Diseaseは、認知障害の影響を受けた人にとって重要な、社会的関係、身体状況、気分、生活満足度の総合的な評価を含むQOLドメインを評価する(Logsdon et al 2002)。本研究におけるそのクロンバッハのアルファは0.800であった。

2.5.5 睡眠の質

睡眠の質は、睡眠の質、潜伏時間、持続時間、効率性、障害、 睡眠薬の使用、睡眠の質の低下による日中の機能障害を含む7つの要素に基づ いたグローバルな睡眠の質スコアを提供するPittsburgh Sleep Quality Index(中国語版、Pittsburgh Sleep Quality Assessment)によって測定された(Buysse et al 1989)。

ピッツバーグ睡眠質評価は、認知機能障害を有する個人の主観的な睡眠の質を測定するために広く使用されている（An et al 2014年;Guarnieri et al 2012）。

グローバルスコア6は、中国人の良い睡眠者と悪い睡眠者を区別するための診断感度89.6%、特異度86.5%をもたらする(Tsai et al 2005)。本研究におけるピッツバーグ睡眠品質評価のクロンバッハのアルファは0.736であった。

2.5.6. 抑うつ気分 抑うつ気分は、30項目のGeriatric Depression Scale（中国版、Genomics of Drug Sensitivity inCancer）で評価した。

 

このスケールは二項式の質問を使用し、0～30までの合計スコアを示し、高スコアは重度の抑うつ症状を表す（Yesavage et al 1983）。

GDSは投与が容易で、軽度認知障害者の抑うつ症状を評価するための有効なツールである(Debruyne et al 2009)。カットオフスコア10は、高齢者のうつ病の臨床レベルをスクリーニングするための感度0.94、特異度0.80を与える(Smarr and Keefer, 2011)。

本研究における癌における薬剤感受性のゲノミクスのCronbachのアルファは0.784であった。

2.6. 手続きと倫理的配慮

本試験の倫理的承認は、香港新界東クラスター臨床研究倫理委員会（No.2016.287）より取得した。本試験の目的とプロセスは、参加希望者に説明された。各参加者から書面によるインフォームドコンセントを得た;各参加者には守秘義務が保証され、参加を拒否するか、いつでも罰則なしに試験を辞退することができる。

書面によるインフォームドコンセントを得た後、ベースラインデータの収集は、地域医療センターで訓練を受けた2名の研究助手によって行われた。試験前のデータ収集後、参加者は有酸素運動プログラムを受けるか、健康教育プログラムを受けるかに無作為に割り付けられた。

テスト後のデータは、16週間の研究介入が終了した後、1週間以内に収集された。参加者はテスト後のデータ収集のために地域医療センターに招待されたが、参加者のグループの状態については何の情報も持っていなかった研究助手によって、テスト後のデータ収集が行われた。すべての質問票は、対面面接で参加者に読み上げられた。

2.7. 統計解析

統計解析は SPSS, version 22 (SPSS Inc.) 参加者の特徴をまとめるために、適切な記述統計を用いた。すべての連続変数の正規性は、歪度統計と尖度統計でスクリーニングした。カイ二乗検定およびt検定は、ベースライン時の2つの研究グループ間の人口統計学的およびアウトカム変数における有意な群間差を確認するために使用した。

一般化推定方程式（Generalised Estimating equations）モデルが、試験前と試験後の期間における2つの研究群間のアウトカム変数の微分変化（すなわち、群*時間相互作用効果）を評価するために使用された。GEEが使用されたのは、この方法が縦断データの被験者内相関を考慮し、欠損データおよび時間変動する共変量を許容するためである（Hanley er al)。

データ分析は、intention-to-treat（意図的治療）の原則に従った。効果の大きさの推定値は、平均スコアの差をプールされた標準偏差（Cohen, 1998）に関連させて、Cohenのdを用いてすべての平均差について計算された。Preacher and Hayes (2004)によって開発されたPROCESSマクロを用いて、運動介入への参加と認知的変化との関係における抑うつ気分と睡眠の質の媒介効果を検討した。

10,000個のリサンプルを用いたバイアス補正ブートストラップを用いて、直接効果と間接効果の95%信頼区間を算出した。ノンパラメトリックブートストラップ法は、媒介効果を検定するための従来の回帰法よりも優れており、前者は変数の分布の形状やサンプリング分布に関する仮定を行わないからである(Preacher and Hayes, 2004)。ゼロを含まない信頼区間は、有意な媒介を示した。

3. 結果

3.1. 募集、離散、アドヒアランス

CONSORTフロー図（図2）に示すように、512人の高齢者が参加資格審査のために接触した。選考基準を満たした158名のうち、120名が参加を承諾した。試験期間中に、主に病気（n=8）や予期せぬ家事（n=11）を理由に25名が参加を中止した（離脱率20.8%）。試験後のデータも、これらの参加者の大多数（n = 116）から、意図的治療の原則に従い、同意を得て収集した。

運動介入群の平均アドヒアランス率は73.1%であった。参加者の約3/4（73.3%）が75%以上のセッションに参加していた。アドヒアランスは、16週間続く期間の運動プログラムが望ましいと考えられた（Ette, 2017）。転倒などの有害事象は発生しなかった。100

3.2. 参加者の特徴

参加者は高齢者（平均=75.78歳、SD=6.28歳）で、ほとんどが女性（n=90、75%）、既婚者（n=81、67.5%）、配偶者または子供と同居（n=88、73.3%）であった。参加者（n=19）の20%未満が非識字で、60%以上（n=76）の人が公的資料によると月収が地方都市の平均値（すなわち4000人民元）以下であった。

患者のうち、臨床レベルの抑うつ症状があるのは34人（28.3%）で、89人（74.2%）は睡眠不足であった。グループごとに層別化した参加者のベースライン特性を表1に示す。人口統計学的特徴、ベースライン転帰および媒介変数の点で、介入群と対照群の間に有意差は認められなかった。

3.3. 認知機能に対する効果

両群のベースラインおよびテスト後のモントリオール認知評価スコアを表2に示す。介入群の参加者は、テスト前とテスト後の期間において、対照群に比べてモントリオール認知評価スコアの改善が有意に大きかった（β=1.895;95%CI=1.421、2.368;p<0.001）。

モントリオール認知評価のすべてのサブスケールの中で、GEEの結果は、

• 記憶（β：0.913;95%CI:0.615、0.211;p＜0.001）
• 実行機能（β=0.405;95%CI=0.206、604;p＜0.001）
• 注意力（β：0.001）
• 注意力（β=0.252;95%CI=0.0844、0.086;p＜0.003）
• 言語（β=0.155;95%CI=0.047、0.263;p＜0.005）
• 視覚・空間能力（β=0.177;95%CI=0.059、0.296;p=0.003）

であった（補足表1）。効果の大きさの推定値は中・大の範囲であった（Cohenのd = 0.44-1.16）。

3.4. 健康関連QOLに対する効果

両群のベースラインとテスト後のQOLスコアを表2に示す。

介入群では、テスト前とテスト後の期間において、対照群と比較してQOLが有意に改善していることがわかった（β=0.605; 95% CI=0.295, 0.914; p < 0.001）。中でも、図2. 臨床試験報告基準の連結図。101 QOL（Quality of Life-Alzheimer’s Disease）項目のうち、

• エネルギー（β=0.241; 95% CI=0.109, 0.374; p<0.001）
• 記憶（β=0.155; 95% CI=0.037, 0.273; p=0.010）
• 自己同一性（β=0.155; 95% CI=0.037, 0.273; p=0.010）

で有意な結果が得られた。

• 自己同一性（β=0.158;95%CI=0.064、0.251;p=0.001）
• 楽しみへの関与（β=0.017;95%CI=0.015、0.199;p=0.023）
• 生活全体（β=0.086;95%CI=0.014、0.159;p=0.019）

であった（補足表2）。効果の大きさは、QOL（Quality of Life-Alzheimer’s Disease）スコア全体の変化については、Cohen’s d = 0.66で中程度と推定された。

3.5. 媒介分析の結果

GEEの結果から、運動群は健康教育対照群と比較して、試験前と試験後の期間において、抑うつ症状（β=0.517;95%CI=0.770、0.264;p＜0.001）と睡眠の質（β=1.257;95%CI=1.609、0.825;p＜0.001）の改善が有意に大きいことが示された。2つのメディエーターの2群間での有意な差動変化は、それらのメディエーターの役割のさらなる探索を支持した。

図3にメディエーターモデルを示す。

原文参照

 

運動介入は、抑うつ状態の改善を通じた認知機能の向上に有意な間接効果を示した。

介入群 対照群 グループ効果 時間効果 グループ* 時間効果 効果の大きさ

原文参照

注：MoCA=モントリオール認知評価、QoL-AD=Quality of Life-Alzheimer’s disease、群効果=ベースライン時の群間差、時間効果=対照群における評価エンドポイントに対する被験者内変化、Group*時間効果=試験後の対照群と比較した介入群の追加スコア変化、β=回帰係数、CI=秘密区間。

表1 人口統計学的特徴、アウトカム変数、および媒介変数のベースラインデータ。

全体（n = 120） 介入群（n = 60） 対照群（n = 60） P

• 年齢 # 75.78 6.28 76.22 5.76 75.33 6.78 0.44 性別## 0.21
• 女性 90 48(80.0%) 42(70.0%) 男性 30 12(20.0%) 18(30.0%)
• 婚姻状況## 0.21 女性 90 48(80.0%) 42(70.0%) 男性 30 12(20.0%) 0.56
• 既婚 81 39 (65.0%) 42 (70.0%)
• 独身 39 21 (35.0%) 18 (30.0%)
• 学歴## 0.49
• 中学校以下 51 28 (46.7%) 23 (38.3%)
• 中学校 42 21 (35.0%) 21 (35.0%)
• 中学校以上 27 11 (35.0%) 0.26
• 一人暮らし 32 20 (33.3%) 12 (20.0%)
• 配偶者と同居 68 31 (51.7%) 37 (61.7%)
• 子供と二人暮らし 20 9 (15.0%) 11 (18.0%) 月収(中国語) 3%)
• 月収（人民元） ## 0.45 4000 以下 76 40 (66.7%) 36 (60%) 4000 以上 44 20 (33.3%) 24 (40%)
• アウトカム変数 認知機能（モントリオール認知評価スコア） #22． 07 1.94 22.03 1.97 22.10 1.92 0.85
• HRQoL (Quality of Life-Alzheimer’s disease score) # 29.49 3.04 29.80 3.32 29.18 2.70 0.27
• 調停変数 抑うつ症状 (GDS score) # 5． 48 3.10 5.33 3.48 5.67 3.70 0.61
• 抑うつ症状の有無## 34 (28.3%) 16 (26.7%) 18 (30.0%) 0.69
• 睡眠の質（PSQIスコア）## 9.23 (3.79) 9.47 (3.66) 8.98 (3.94) 0． 49
• 睡眠不良者（PSQI >/=5） ## 89 (74.2%) 45 (75.0%) 44 (73.3%) 0． 84

注：群間比較の#t検定、群間比較の#カイ二乗、MoCA = Montreal Cognitive Assessment、QoL-AD = Quality of Life-Alzheimer’s Disease、GDS = Geriatric Depression Scale、PSQI = Pittsburgh Sleep Quality Index、a: CNY = 中国元人民元、1米ドル=6.9 CNY。

図3. 運動介入参加と認知的変化の関係における抑うつ症状と睡眠の質の媒介的役割。

原文参照

症状（間接効果：β=0.346、95%CI=0.146～0.614）と睡眠の質（間接効果：β=0.428、95%CI=0.112～0.824）。

4.考察

本研究の目的は、軽度認知障害を持つ中国人高齢者の認知機能と健康関連QOLに16週間の中等度強度有酸素ステッピング運動プログラムが及ぼす影響、および運動と認知の関係の根底にあるメカニズムを調査することである。この研究は、中国の臨床コホートにおける中等度の強度の有酸素運動の認知機能向上効果を反映している。

本研究では、対照群では時間の経過とともに認知機能が低下していたのに対し、定期的な運動を行っていた参加者では、同じ健康パラメータで有意な改善が見られた。このことから、中強度有酸素運動トレーニングは、軽度認知機能障害のある高齢者の疾患悪化を予防するという治療目標を達成できることが示唆された。

本研究では、身体運動の認知的効果が、抑うつ気分や睡眠の質の低下などの2つの認知的危険因子に正の効果をもたらすことを、媒介分析を組み入れることで、さらに多くの証拠を示している。また、この運動介入は、軽度の認知障害を持つ高齢者の全体的な幸福に対する認知機能低下の影響を効果的に減少させる。

4.1. 運動訓練の認知的利益

16週間の中等度強度ステッピング運動の認知的利益は、軽度認知障害のある高齢者を対象とした先行研究で報告された知見と一致している。しかし、先行研究では、このような有益な効果を得るためには、少なくとも半年から1年までの長期的な運動トレーニングが必要であることが一貫して示されている(Baker et al 2010; Lautenschlager et al 2008; Nagamatsu et al2012; van Uffelen et al 2008)。

本研究では、同様の効果を得るために、より短い期間（すなわち16週間）の運動トレーニングプロトコルを開発した。このような違いを説明するには、運動プロトコルの設計上のいくつかの特徴が考えられる。

第一に、16週間の運動プログラムはACSMの勧告に従って開発されており、参加者は週3回の定期的な運動を行うことができる。これまでの研究(Nagamatsu er al)。2012; van Uffelen er al)。2008)と比較して、定期的な有酸素運動は、心血管と気分に関連した変化をもたらし、認知機能に好影響を与えると考えられる。

第二に、参加者が中程度の強度の運動トレーニングに到達するためには、平らな場所での歩行プログラムではなく、ステッピング運動を使用することがより良い運動方法であるかもしれない。インストラクターは、参加者にボルグスケールを使って活動のペースを教えることで、トレーニング中のほとんどの時間で中等度の強度の運動出力を達成していることを発見した。運動強度のモニタリングについては、これまでの研究ではほとんど言及されなかった(Lautenschlager et al 2008; van Uffelen et al 2008)。

本研究のステッピング運動は、軽度認知障害を持つ高齢者の認知機能を向上させる効果が中程度から大きいことが示された。同じ臨床コホートを対象とした運動トレーニングに関するシステマティックレビューで報告された知見と比較して、前述のすべてのデザインの特徴がこのような大きな効果を説明している可能性がある(Song et al 2018b)。

4.2. 健康関連QOLに対する運動トレーニングの効果

本研究では、軽度の認知機能障害を持つ高齢者の健康関連QOLに対する認知機能低下の影響を軽減するためのステッピング運動トレーニングの効果も特定している。6ヶ月間の中等度強度の有酸素運動によるウォーキングプログラムの同様の効果が認められなかった先行研究（Lautenschlager et al 2008年;van Uffelen et al 2007）と比較して、今回の運動プロトコルのユニークなデザイン特性と、疾患に特化した指標を使用したことが、異なる知見の説明になるかもしれない。特に、本研究の参加者では、活力、自己肯定感、生活満足度に顕著な改善が見られた。

このような認知機能の改善は、健康状態の認識にこのようなポジティブな変化をもたらす可能性があると考えられる。軽度認知障害者の生活経験を調査したこれまでの研究では、認知能力の低下が活動パターンを乱し、社会的関与を減らし、体力の低下や自己概念の低下を引き起こしていることが一貫して明らかになっている(Berg et al 2013; De Vriendt et al 2012)。本研究では、運動訓練がクライエントのこのような有害な疾患影響を改善するのに役立つ可能性を示唆している。

4.3. 抑うつ症状と睡眠の質が運動と認知の関係を媒介する

本研究は、運動の認知促進効果が抑うつ気分の軽減と睡眠の質の改善によって媒介されていることを初めて明らかにしたものである。これらの知見は、認知機能に対する運動の治療効果を明らかにし、運動と認知の関係を説明する上で、心理学的および睡眠に関連した媒介経路の可能性を示唆している。これらの知見は、軽度の認知機能障害を持つ患者では、抑うつ症状や睡眠時の不定愁訴が非常に多いことから、強い意味を持っている。

抑うつ症状については、軽度認知障害患者におけるGDSで測定された抑うつ症状の有病率が、認知的に健康な対照群（5.5%）と比較して31.8%であることを報告している（Song et al 2018a）。

睡眠障害については、McKinnonら（2014）は、PSQIによって示される睡眠障害の有病率が、軽度認知障害では、認知健康な対照群の5.5%に対して63%であることを報告している。これら2つの状態は軽度認知障害高齢者の正常な生活を大きく阻害し、大規模縦断研究で示されたように、さらなる認知機能の低下をかなり予測している(Diniz et al 2013; Shi et al 2018)。

運動と認知の関係における抑うつ気分と睡眠の質の媒介的役割は、運動がこれら2つの因子の認知機能への有害な影響を緩和する方法という観点から、機能的観点と生理学的観点から説明することができる。機能的な観点から見ると、抑うつ気分と睡眠不足はもともと非常に衰弱した状態であり、どちらの状態も心身の疲労とモチベーションの低下を特徴としている。これらの問題は、軽度の認知障害を持つ高齢者にとっては集中力が低下し、認知パフォーマンスを低下させることになる（McRay et al 2016;Walker、2009）。

一方、運動を用いて抑うつ気分や睡眠の質を改善すれば、それらの認知機能への機能不全の影響は軽減されると考えられる。生理学的な観点から見ると、抑うつ症状と睡眠の質の低下は神経生理学的な交互作用と関連している。

うつ病は脳環境における神経栄養因子の発現をダウンレギュレートし、その結果、神経細胞の萎縮や海馬の縮小を引き起こす（Molendijk et al 2014）;したがって、運動トレーニングによってうつ病症状を緩和することは、神経栄養因子の発現を回復させ、海馬の神経新生を促進する可能性がある（Mahar et al 2014）。

一方、睡眠不足はアミロイドβオリゴマー産生をエスカレートさせ、前頭前野の代謝活動を低下させる（Kincheski er al)。抑うつ気分や睡眠の質に対する運動訓練の好ましい効果を通じて、運動は軽度の認知障害を持つ高齢者の認知能力を向上させるための好ましい機能的・生理学的条件を作り出す可能性がある。

5. 限界

この研究にはいくつかの限界がある。

第一に、サンプル集団が軽度認知障害患者全体の特徴を表していない可能性がある。

第二に、参加者の20.8%が研究から脱退したため、本研究の統計的な力が損なわれる可能性がある。

第三に、本研究では自己申告による主観的な睡眠の質のみを測定しており、運動と認知の関係を媒介する客観的な睡眠パターンの役割を示唆するエビデンスは得られなかった。

第四に、アウトカムスコアの変化が臨床的に有意な差を示すエビデンスはなく、臨床的な意義を示すには限界があった。

最後に、本研究の運動介入プログラムは16週間に限定されていた。そのため、より長期にわたる運動プログラムの有効性については結論を出すことができなかった。以上の研究のギャップを探るためには、さらなる研究が必要である。

6. 研究の含意

今回の研究は、実践と研究に含意がある。第一に、本研究の実施が成功したことで、軽度の認知障害を持つ地域住民の高齢者を対象とした看護師主導のグループベースの運動プログラムが実現可能であることが実証された。

プライマリーケアの現場の看護師は、脳の健康を守るために身体的に活発なライフスタイルを維持することの重要性について、軽度の認知障害を持つ患者を教育する上で重要な役割を果たすことができる。軽度認知障害を持つ地域住民の高齢者に運動プログラムを効果的に適用することを促進するために、運動介入の実施における看護師の専門的訓練を強化すべきである。

第二に、軽度認知障害の患者が生活習慣として定期的に運動を実践することのコンプライアンスを確保するための努力が必要である。例えば、グループベースの形式は、追加の社会的相互作用とピアサポートのため、運動介入のコンプライアンスを高める（Bennett et al 2018）。

また、患者の家族介護者を運動訓練に参加させることは、監督とサポートを提供する上で有益である（van de Port et al 2012）。研究への示唆については、我々の知見と関連する限界を考慮すると、今後の研究でいくつかの改良を推奨する。

第一に、軽度認知障害患者のケアにおける運動介入の臨床応用を広げるために、メモリークリニックや介護施設など、他の医療現場でのさらなる研究を行うべきである。

第二に、認知症の発症を遅らせたり予防したりするための運動介入の有効性を評価するために、今後の研究では長期間の追跡調査を検討すべきである。

最後に、本研究では、身体運動と認知機能の変化の関係において、抑うつ症状と睡眠の質がメディエーターとして関与していることが明らかになった。このように、今後の研究では、運動介入と心理的要素や睡眠衛生教育を組み合わせることで、脳の健康に大きな効果があるかどうかを調査すべきである。

7. まとめ

本研究では、軽度の認知障害を持つ地域住民の高齢者を対象に、16週間のグループベースの中強度有酸素運動プログラムを実施することで、認知機能と健康関連の生活の質を向上させることができるというポジティブなシナリオを示した。

さらに、運動と認知の関係を支えるメカニズムとして、抑うつ症状の減少と睡眠の質の改善が挙げられた。また、この運動プログラムの有効性と実行可能性は、軽度認知障害のある高齢者の更なる認知機能の低下に対して、その適用を拡大する必要性を促進した。