コロンビアのバランキヤ、レイナ・カタリナ・クリニックにおける皮膚感染症患者に対する二酸化塩素の局所使用の有効性

バイオフィルム重曹・クエン酸・二酸化塩素

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Effectiveness of the Topical Use of Chlorine Dioxide in Patients with Skin Infection at the Reina Catalina Clinic, Barranquilla,Colombia

*Address for Correspondence: Eduardo Insignares Carrione, LVWG Global Research Director, Liechtenstein Association for Science and Health, Liechtenstein, Switzerland;

Copyright: © 2023 Carrione EI, et al. 本論文は、Creative Commons Attribution Licenseの条項の下で配布されたオープンアクセス論文であり、原著者および出典のクレジットが記載されていることを条件に、いかなる媒体においても無制限の使用、配布、複製が許可されている。

受理された: 受理:2023年6月15日、原稿番号:jccr-23-102563、Editor assigned: 17

AI解説

二酸化塩素について

  • 1. 強力な酸化力:二酸化塩素は非常に強力な酸化剤であり、幅広い微生物に対して効果的である。
  • 2. 選択性:他の酸化剤とは異なり、二酸化塩素は生体組織中のほとんどの有機化合物とは反応せず、含硫アミノ酸や芳香族アミノ酸など特定の化合物とのみ反応する。
  • 3. バイオフィルムへの浸透性:二酸化塩素は水溶性が高く、バイオフィルムの細胞外多糖類と反応しないため、バイオフィルムに速やかに浸透し、内部の微生物を死滅させることができる。
  • 4. 耐性菌の出現抑制:二酸化塩素がバイオフィルム内部まで浸透し、細菌を死滅させるため、二酸化塩素に対する細菌の耐性獲得は理論的に困難である。
  • 5. システイン合成酵素の阻害:二酸化塩素は、細菌のシステイン合成酵素を阻害することで、バイオフィルム形成を抑制し、感染症治療に有効である可能性がある。
  • 6. サイズ選択性:二酸化塩素は、細菌などの微小な生物を素早く殺滅できるが、ヒトなどの大きな生物の体内深くまで浸透できないため、宿主への毒性が低い。
  • 7. 安全性と有効性:本研究では、感染創傷、潰瘍、熱傷患者に対する二酸化塩素の局所使用により、高い有効性と安全性が示された。

これらの特性から、二酸化塩素は感染症、特にバイオフィルムが関与する難治性感染症の治療に有望な殺菌剤であると考えられる。

本研究のハイライト

  • 1. 二酸化塩素溶液を用いて、感染した潰瘍、創傷、熱傷の患者15人に対して局所的な洗浄を行った。
  • 2. 洗浄前の培養検査では全患者から緑膿菌、P. mirabilis、E. cloacae、大腸菌などの病原菌が検出されたが、1000ccの生理食塩水と10ccの3000ppm二酸化塩素溶液で3日間洗浄後の培養検査では全患者で陰性となった。
  • 3. 二酸化塩素は細菌のアミノ酸やRNAと反応し、タンパク質合成を阻害する。特にシステイン合成酵素の阻害がバイオフィルム抑制の重要なメカニズムと考えられる。
  • 4. 二酸化塩素は細菌を短時間で死滅させるが、ヒトの細胞への毒性は低い。また、バイオフィルムに浸透し内部の細菌を死滅させるため、耐性菌の出現を防げる。
  • 5. 二酸化塩素は安全かつ有効な局所殺菌剤であり、感染創傷・潰瘍・熱傷治療に有望である。バイオフィルム感染の解決策となりうる。

はじめに

本調査は、コロンビアのバランキージャ市にあるレイナ・カタリナ・クリニック(Reina Catalina Clinic)で発生し、同施設の形成外科が管理する病院内由来の潰瘍、創傷、熱傷レベルの皮膚感染症患者に対して、滅菌生理食塩水と混合した3000ppmの水に可溶化した二酸化塩素を塗布することにより、殺菌剤としての二酸化塩素の局所使用の有効性を検証する目的で実施された。皮膚感染症、特に術後感染症の管理は特に困難である。なぜなら、これらの感染症はしばしば合併症を伴う緊急事態であり、患者の生命を危険にさらし、早急な外科的・治療的介入を必要とするからである。いずれにせよ、外科的、非外科的創傷や熱傷、慢性潰瘍による組織外傷は、宿主の局所防御を損ない、細菌の侵入と増殖に理想的な環境を提供する。手術環境、材料、人体器材の近代的無菌法や滅菌法をもってしても、外傷、手術、潰瘍のいずれによるものであれ、術後創傷の細菌および真菌汚染のリスクは依然として高い。手術部位感染(SSI)は、手術後、手術が行われた体の部位に発生する。SSIは手術の最も頻度の高い合併症であり、多くの微生物が一般的な抗菌薬や珍しい抗菌薬に対して耐性を示すため、医療システムにとって臨床的・経済的問題の重要な原因となっている [1] 。

皮膚感染に関与する最も重要な細菌は、黄色ブドウ球菌と化膿性ブドウ球菌である。皮膚感染症を引き起こす頻度が低いその他の細菌は、S. agalactiae(GBS)(3ヵ月未満)、Large Negative Bacilli(NGB)、Clostridiumおよびその他の嫌気性菌(壊死性筋膜炎にみられる)、ならびに非定型マイコバクテリアを含むその他の日和見菌である。近年、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)による皮膚・軟部組織感染症の発生率が、世界中で70%増加している[2,3](表1)。

形成外科における創傷感染症の通常の治療は、特に全身毒性の徴候や壊死性筋膜炎やガス壊疽の疑いを伴う侵攻性感染症患者に対しては、手術室で直ちに組織洗浄と剥離を行うことである。経験的抗生物質治療は包括的であるべきである(バンコマイシンまたはリネゾリド+ピペラシリン-タゾバクタム、またはカルバペネム、またはセフトリアキソンとメトロニダゾール)。A群溶血性連鎖球菌による壊死性筋膜炎の治療には、ペニシリンとクリンダマイシンの併用が推奨される。酢酸マフェニド、スルファジアジン銀、バシトラシン/ネオマイシン/ポリミキシン、2%ムピロシンによる局所治療と、全身性の抗偽性抗生物質および抗ブドウ球菌は、文書化された感染症または臨床的感染症にのみ使用する [4] 。

創傷、特に慢性創傷では、バイオフィルムが形成される。バイオフィルムは以下のように定義される: 「複雑な機能的・構造的特徴を持つ、生体表面または不活性表面と結合した1種または数種の微生物からなる組織化された微生物生態系」と定義される。この種の微生物形成は、細胞が表面や基質に付着して群集を形成することで起こるが、この群集は保護的な接着性細胞外マトリックスの排泄によって特徴づけられる。このような群集が慢性創傷に存在することが観察されており(最大80%の創傷にバイオフィルムが存在する可能性がある)、その組織と構造から、異なる視点からその同定とアプローチに取り組まなければならない。

開放創はすべて汚染されていると考えられる。その結果、病変部には活性を失った組織が出現し、この創傷床は細菌の増殖に好都合となる。細菌負荷(bioburden)が増加すると、宿主の免疫系に対する要求も増加する。これに対して、創傷内の細菌量が宿主の防御によって抑制されなければ、細菌量は増加の一途をたどる。創傷内の細菌量の増加は、通常鎮静下または全身麻酔下での手術で剥離された組織のデブリードマンや局所抗菌薬/全身投与などの適切な手段を用いない限り、臨床的および全身的感染のリスクを増大させる(図1)。

バイオフィルムは複雑な微生物集団であり、細胞外に高分子物質を分泌して創床に付着し、宿主の免疫系や防腐剤・抗生物質から保護する。この高分子マトリックスはタンパク質、多糖類、細胞外DNAで構成されている。バイオフィルムは、体積の15〜20%を占める細菌と、75〜80%を占めるマトリックスまたはグリコカリックスで構成されている。このマトリックスは、外多糖類、タンパク質、ミネラル塩、細胞物質の混合物から構成されている[5-9]。これらは治癒を妨げる慢性炎症状態を構成している。その後、バイオフィルムはより大きなサイズに達し、その増殖によって創床内の栄養が制限されるため、バイオフィルムの特定の領域が剥離し、広がり、栄養を求めて他の場所にコロニーを形成することで、新たなバイオフィルムが形成される。創傷床の表面を覆うこのバイオフィルムは数時間で形成され、真菌や細菌の種類によって異なるが、約48~72時間で成熟する(図2)。

バイオフィルムは、治癒過程における物理的バリアとして機能するだけでなく、組織の正常な成長、肉芽形成、上皮化を妨げ、ヒトにおける細菌感染の80%に関与している。バイオフィルムの形成過程を以下に示す:

  • 1. 表面への可逆的な接着、初期段階は単独の微生物によって行われる(浮遊性状態)。
  • 2. 治療チームがこの段階で正しく対処すれば、バイオフィルムの形成を防ぐことができる。
  • 3. 表面への不可逆的な付着:微生物が増殖し始め、形成されたコミュニティ、バイオフィルム/保護マトリックスの生存を確保するために自らを組織化し、他の部位に拡散する段階。

図1. 感染発生プロセス(連続体)

図2. バイオフィルムの生成過程。

バイオフィルム形成過程は、複雑な制御因子のカスケードによって制御されていることが実験的に示唆されている。緑膿菌を用いた研究により、バイオフィルム形成プロセスはクオラムセンシングまたは自己誘導プロセスによって制御されていることが示された。クオラムセンシングシステムは、シグナル分子であるオートインデューサーの環境中への蓄積に依存する制御機構であり、これによって細菌は既存の細菌の集団密度を感知することができる。グラム陰性菌の主な自己誘導物質はアシルホモセリンラクトンであり、グラム陽性菌の自己誘導物質はペプチドである。十分な量の自己誘導物質が細胞外培地に蓄積されると、自己誘導物質が増殖する。

転写レベルでの制御に加えて、バイオフィルム形成プロセスの転写後制御の存在を示す多くの示唆がある。このように、S. typhimuriumにおけるセルロース合成の活性化は、アロステリック活性化因子c-diGMPによって産生される。この活性化因子の濃度は、ジグアニル酸シクラーゼとホスホジエステラーゼという2つの酵素活性に依存しており、GGDEFドメインとEAL18ドメインを含む酵素が関連している。S. typhimuriumには、これらのドメインを含むタンパク質が少なくとも21種類あり、これらのタンパク質がすべて、異なる環境条件下でのセルロース合成プロセスの制御に影響を与えるのか、あるいは他の機能を担っているのかは不明である。このプロセスの酵素の中では、ヒドロラーゼが重要な役割を果たしている。Ntn-ヒドロラーゼスーパーファミリーは、基質特異性の異なる非常に多様な酵素で構成されているが、それら全てに共通する特徴は、アミド結合を加水分解できることであり、アミド結合はN末端に求核性の触媒残基を持ち、自己触媒的切断を経て活性型になる。

このタンパク質スーパーファミリーの全メンバーは、同じアミド結合加水分解メカニズムを共有している。最初に、N末端残基(Thr、Ser、またはCys)の求核性酸素または硫黄がα-アミノ基にプロトンを供与し、次に基質のカルボニル炭素に求核攻撃が起こり、残基安定化四面体中間体が生じる。酵素のオキシアニオンホールからである。その後、求核剤のα-アミノ基が切断されたペプチド結合の窒素にプロトンを供与し、基質の一部と共有結合を生じ、アミノ生成物を放出する。触媒プロセスの第二段階では、アシル-酵素複合体が脱アシル化ステップで切断される。異なるNtn-ヒドロラーゼの構造比較から、このメカニズムは、基質結合とオキシアニオンホールにわずかな差異があるものの、非常に類似していることが示された。クオラムセンシングとの関連では、N末端残基のほとんどがシステインを含むヒドロラーゼに加えて、二酸化塩素を用いた細菌の阻害の優れたターゲットと思われるシステイン合成酵素のような酵素プロセスの活性化を経て、このプロセスが進行することが確認されている。

システインは必須アミノ酸であり、多くのタンパク質の触媒活性や構造において重要な働きをする。システイン残基は、シトクロムやアコニターゼなど、鉄-硫黄(Fe-S)クラスターを持つ必須かつユビキタスなタンパク質に必要である。チオレドキシンなどのシステイン由来のタンパク質やグルタチオンなどのチオールは、酸化ストレスから細胞を守る上で中心的な役割を果たしている。細胞生理学とSH基反応性における重要な役割の結果、システイン代謝は環境の変化に対応して厳密に制御されている。微生物におけるシステイン生合成経路には、硫化物を必要とするチオ化経路と、ホモシステインをシスタチオニン中間体を介してシステインに変換する逆トランス硫酸化経路の2つがある(図3)。これらの経路は、細菌や寄生虫などの微生物、植物や真菌などの生物にのみ存在する。ヒトにはこの酵素のホモログは存在せず、システインの合成は別のメカニズムで行われている。

この二酸化塩素の研究で最も関連性の高い経路は、バクテリアと寄生虫にしか存在しないため、de novo経路であり、2つの部分から構成されている。まず、セリンアセチルトランスフェラーゼ(SAT)がL-セリンとアセチルコエンザイムAからO-アセチルセリン(OAS)を生成する。

その後、OASは硫黄と反応し、システイン合成酵素(CS)を介したアラニル基転移反応でシステインを生成する。OASSはシステイン合成酵素スーパーファミリーの一員で、ピリドキサール5′-リン酸(PLP)依存性酵素であり、2つのアイソフォームが存在する: OASはどちらのアイソフォームにとっても好ましい基質であるが、OASS-Aではジスルフィドが唯一の硫黄源であるのに対し、OASS-Bではジスルフィドとチオ硫酸の両方を利用することができる。

患者の危険因子と術後感染症の発現との間には、間違いなく重要な関係がある。一般に、その頻度は症例の1%から15%の間で変動し、患者の危険因子が増加するにつれて大きくなる[5]。今回の調査は、潰瘍、創傷、感染性熱傷の治療に二酸化塩素を局所的に使用した一連の症例に関する世界初の構造化された報告であり、その結果、これらの治療において、通常の治療法に比べて効果的な解決策、迅速かつ経済的な治療法、そして何よりも、二酸化塩素がバイオフィルムという感染創傷の大きな問題を治療する最良の物質であることが明らかになったので、非常に重要である。

二酸化塩素とは何か?

二酸化塩素は1個の塩素原子と2個の酸素原子からなる分子である[6]。華氏52度以下では二酸化塩素は液体であり、華氏52度以上では気体になる[7]。二酸化塩素は水に非常に溶けやすく、太陽光にさらされるとすぐに分解する。18149年にハンフリー・デイヴィー卿によって初めて発見された二酸化塩素は、その最も外側の分子軌道に不対電子を持っているため、強力な酸化剤であることが判明した [10]。この強力な酸化力は、様々な産業における幅広い用途を生み出した[11]。

二酸化塩素の用途

二酸化塩素を含む製品は、最大6,000ppmの濃度で消毒剤や除菌剤として使用されている。環境保護庁(EPA)は、二酸化塩素の水溶液を1967年に殺菌・消毒剤として、1988年に滅菌剤として初めて登録した[12]。

二酸化塩素は浄水剤としても使用されている。ヨーロッパでは、この用途は19世紀半ばに始まった[13]。米国では、EPAが飲料水の浄化に二酸化塩素を認可している[14]。ニューヨークのナイアガラフォールズ浄水場は、1944年に二酸化塩素を使用した全米初の自治体浄水施設であった。1950年代には、二酸化塩素は、塩素による消毒の副産物であるトリハロメタンを形成することなく、ウイルス、細菌、その他の有害な微生物を破壊する効果とともに、飲料水の不快な味と臭いを低減する優れた能力により、浄水場で塩素に取って代わるようになった[14,15]。二酸化塩素は現在、米国の大規模浄水施設の約5%で浄水に使用されている[15,16]。これには、二酸化塩素をフルタイムで使用している500以上の公共浄水場と、パートタイムまたは季節的に使用している900までの浄水場が含まれる[17,18]。

浄水以外にも、二酸化塩素の用途には、農業、商業、医療、工業、住宅分野での使用がある。医療分野では、機器の滅菌に二酸化塩素が使用されている[19]。

二酸化塩素は、地表水中のバクテリア、ウイルス、寄生虫などの微生物を死滅させ、人間や動物の消費に適さなくする能力があるため、EPAによって農薬(すなわち抗菌剤)として登録されている[19]。二酸化塩素は、その安全性、環境への優しさ、手頃な価格、幅広い微生物を破壊する能力から、「理想的な殺生物剤」と呼ばれている [20]。

さまざまな消毒剤の酸化力と酸化能力を比較すると、二酸化塩素は低濃度で有効であると結論づけられる。二酸化塩素はオゾンや塩素ほど反応性が高くなく、硫黄物質、アミン、その他の反応性有機物質としか反応しない。塩素やオゾンに比べ、効果的な残留消毒剤濃度を得るために必要な二酸化塩素の量は少ない。また、有機物濃度が高い場合にも使用できる[21]。

細菌中の有機性物質は二酸化塩素と反応し、さまざまな細胞プロセスの中断を引き起こす。二酸化塩素は細胞内のアミノ酸やRNAと直接反応する。二酸化塩素は細胞構造や細胞内の酸を攻撃する。タンパク質の形成を避ける。二酸化塩素は細胞膜に影響を与え、膜タンパク質や脂肪を変性させ、生殖を妨げる。特にアミノ酸のシステイン、トリプトファン、チロシンに作用する[22]。

細胞性免疫系、特に白血球は、フリーラジカルと呼ばれる反応性の高い酸素誘導体の生成機構を利用しており、この機構によって、外来生物の侵入に対抗するために、貪食細胞の活性を促進する様々な酸化型プロセスが生成される。酸素誘導体が関与するこのような免疫系による防御機構がなければ、感染症と闘う能力は損なわれてしまう。

多くの人々、特に高齢者の免疫系は、多種多様なウイルスや、多くの病気の発生源となる細菌侵入者を攻撃するのに必要な、これらの反応性の高い酸素誘導体(フリーラジカル)を供給する能力が不足している。多くの細菌を取り囲む酸性(プロトン化)環境は、二酸化塩素を生成する酸化の引き金となる [22] 。酸素は、本質的に1個ではなく2個の電子を求めるフリーラジカルであるため、嫌気性生物にとって特に強力な酸化剤である。酸素に対する耐性が低いことと、菌糸体が生育する酸性環境(有機酸の放出による)のため、菌糸体の形をした真菌は二酸化塩素の破壊作用に弱い。ヒトにおける病原性真菌の例としては、真皮、皮膚、膣を侵すC.アルビカンスや、白癬菌や「水虫」を生成する白癬菌があり、恒常性に影響を与えるマイコトキシンを生成する。

二酸化塩素は、二酸化塩素溶液に基づく治療によって、潰瘍や皮膚病変の創傷治癒、感染予防、組織修復に大きく貢献することが示されており、特に潰瘍や火傷に応用されている [23]。さらに、スイスの大学で行われた予備研究では、二酸化塩素の皮膚細胞培養に対する深い再生効果が明らかにされた。提案されているメカニズムは、次のようなものである。 核酸(RNAとDNA)は、鎖状につながった4つの塩基単位からできている。cGMPは細胞分裂を刺激し、再生過程で活性化されることがわかっている。また、cGMPを合成する酵素であるグアニル酸シクラーゼは、反応性の高い酸素誘導体の一つであるヒドロキシルラジカル(OH-で記号化)によって刺激されることも知られている。二酸化塩素と化学的によく似た酸化剤に過ヨウ素酸(HIO4)があり、4個の酸素原子が1個のハロゲン原子(ヨウ素)に結合している。二酸化塩素では、2個の酸素原子が塩素ハロゲンに結合している。ヒドロキシルラジカルは周期酸の溶液中に存在し、二酸化塩素の溶液中にも存在する可能性がある。

材料と方法

これは前向き記述観察研究であり、危険因子を持たず、術後合併症を認めない外科的処置を受けた15人の成人入院患者をサンプルとした。すべての患者は、バランキージャのレイナ・カタリナ・クリニックの形成外科と熱傷病棟で管理されており、移植やその他の再建術を行う前に、熱傷や潰瘍性創傷患者の肉芽組織のある創部からサンプルを採取した。全患者、合計15人は術前に感染症に罹患していた。

文献検索の初期段階において、PubMedのSearch strategiesは要約すると以下の通りであった:”Wound Infection”[Mesh] AND “Biofilms”[Mesh] AND “Chronic Disease”[Mesh])+Filter: 論文タイプ:総説; 出版年:10年 10年; 生物種: 種: ヒト; 言語: 全16件;

“バイオフィルム/薬効”[メッシュ] OR “バイオフィルム/増殖と発生”[メッシュ]))AND “Wound Healing”[Mesh]) AND “Anti-Bacterial Agents”[Mesh]+Filter: 記事の種類 臨床試験と総説; 公表年: 10年; 生物種: ヒト; 言語: 英語およびスペイン語。S. marcescens、S. aureus、S. epidermidis、Staphylococcus haemolyticus、S. hominis、S. saprophyticus、S. pneumoniae、S. pyogenes、C. albicansおよびC. tropicalisは、微生物を二酸化塩素に暴露した後30秒以内であった[24]。

投与された溶液は、大腸菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、およびC.アルビカンスを含む生きた微生物のサンプルを、曝露後約1分以内に、約1×106~約1×108個/mLの初期濃度から、約0個/mlの最終濃度まで減少させることができる。これは、微生物濃度が10対数スケールから約8対数スケールに減少することに相当する[24]。

手順

バイオフィルムを根絶するためには、病変部に存在するスライム層を破壊し、細菌を局所抗菌薬の作用に曝すことが不可欠である。洗浄プロセスでは、以下の段階を経た:

  • 1. 創部と皮膚を洗浄し、活性化した組織とバイオフィルムの残存要素を除去する。生理食塩水と併用した二酸化塩素を常に使用した。
  • 2. ドレッシング材を交換するたびに、壊死組織、スラフ、残留成分、バイオフィルムを除去する。
  • 3. 創縁のコンディショニング。壊死した創縁、かさぶた、バイオフィルムを含む可能性のある突起を除去し、上皮の前進と創の収縮を促す。
  • 4. バイオフィルムの形成を遅らせるために、二酸化塩素などの抗バイオフィルム剤を含むドレッシング材を使用する。これらのドレッシング材は創床の湿度をコントロールし、治癒を遅らせる外的要因から保護する。

各患者の組織培養サンプルをメスで採取し、各サンプルのコロニー形成単位(CFU)を測定したところ、すべて微生物が陽性であった。これらの患者では、1000ccの0.9%生理食塩水と10ccの3000ppmの二酸化塩素からなる溶液を用いた洗浄プロトコールが開始された。

この溶液は、亜塩素酸ナトリウム溶液と浸透圧水に校正電流を流すことにより、超高純度二酸化塩素発生器(Medalab、Health System社製)を用いて調製した。このプロセスは電気分解として知られ、2つの成分が結合すると二酸化塩素の分子を分離する。電流が酸素分子を分離すると、酸素分子は塩素分子に自由に付着し、3000ppmという最高純度の二酸化塩素が得られる。メスでなめらかに削り、等張液に浸した滅菌ガーゼを取り、持続的な圧力で傷口を洗浄する。赤い袋のついた容器に入れたガーゼは廃棄し、傷口が清潔になるまでこの手順を繰り返した。二酸化塩素溶液による洗浄は、回転運動で創部を洗浄し、3分間放置した後、滅菌湿布で覆った。すべての患者で毎日手術用スクラブを行った。洗浄3日目の最大24時間後に、対照培養を行うために処置した創からサンプルを採取した。術中および/または手術室外で他の患者と一緒に3日間洗浄した。3日後、新しい培養サンプルのために手術室で4日目の予約をとった。

使用した二酸化塩素溶液は、緑膿菌、大腸菌、大腸炎菌、A. baumannii、A. species、B. fragilis、E. aerogenes、E. faecalis、バンコマイシン耐性E. faecium(VRE、MDR)、H. influenzae、K. oxytoca、K. pneumoniae、M. luteus、P. mirabilisである、

結果

患者群では、培養のための最初のサンプリングで複数の微生物が分離され、術中にメスで採取した組織培養によって定量化された。培養の結果は以下の通りであった:

  • 1. 6例(40%)緑膿菌であった。
  • 2. 3例(20%)P. mirabilis。
  • 3. 3例(20%)E. cloacae。
  • 4. 3名(20%)大腸菌であった。

組織培養の結果、前記培養のコロニー形成単位(CFU)は103-106であった。最初の培養結果が得られた直後、細菌および真菌微生物の存在から組織を解放するこの新しい治療オプションを探索する目的で、局所CDSプロトコールが開始された(表2)。

各患者において、1000ccの0.9%食塩水と10ccの3000ppmの二酸化塩素溶液を用いて3回の外科的洗浄を行った。3日目の洗浄終了時に、再度対照培養を行った。72時間の培養後、最終的にすべての患者で陰性培養が得られた(図4-8)。

考察

通常形成外科で治療を受けている患者において、治癒を遅らせ入院期間を長くする微生物による感染症は非常に頻度が高く、局所的な管理ではこれらの病原体を完全に除去することは困難である。トランスレーショナル・メディシンの基準を用いて、我々は水溶化二酸化塩素(CDS)を、現存する殺生物剤の中で最も優れていると考えられている表面の消毒剤としての使用から、ヒトの創傷、潰瘍、感染熱傷の消毒剤としての使用に移行させた。

表2. 洗浄プロトコール実施前の患者15例の病原体。
  • 病原体 患者数 緑膿菌 6例
  • P. mirabilis 3例
  • E. cloacae 3例
  • 大腸菌 3例
  • 合計15人

図4. 最初の洗浄前と洗浄4日目の銃創患者。

図5. 洗浄前と洗浄4日後の患者

図6. 洗浄前と4日後の火傷患者。

図7. 糖尿病性潰瘍患者の洗浄前と洗浄4日後。

二酸化塩素は殺菌剤として考慮されるべきであり、適切に感染した創傷を治療するために一般的に使用される消毒薬になる可能性がある。二酸化塩素の殺菌効果を確認するために行った処置により、傷の洗浄後、100%の症例で陽性反応が認められた。

図8. 洗浄前と洗浄4日後の感染後潰瘍患者。

細菌の細胞内に存在する有機物質は二酸化塩素と反応し、さまざまな細胞プロセスを阻害する。二酸化塩素は細胞内のアミノ酸やRNAと直接反応し、細胞構造や細胞内の酸を攻撃し、タンパク質の形成を妨げる[25,26]。

二酸化塩素はサイズ選択性の抗菌剤であり、ミクロンサイズの生物を素早く殺すことができるが、動物やヒトのようなはるかに大きな生物には、生体組織の奥深くまで浸透することができないため、実害を与えることはできない[27]。さらに、多細胞生物が循環することで、ClO2に対するこれらの生物の保護がさらに強化される可能性がある。自由水溶液中では、最も強力な化学消毒剤はオゾンである。しかし、バイオフィルム中では、オゾンの性能はかなり低い。さらに、オゾンは毒性があり、水溶液中で急速に分解する。(半減期は25℃、pH7でわずか15分である)。オゾンのこのような(不利な)特性により、ほとんどの用途で防腐剤として使用することができない[27]。オゾンに次いで強力な消毒剤は二酸化塩素である[28,29]。黄色ブドウ球菌、緑膿菌の2種類の細菌と酵母のS.セレビシエの3種類の生物で、11種類の消毒剤を比較試験した。Tannerは、二酸化塩素を含む消毒剤が、試験した生物に対してmg/Lベースで最も高い殺生物活性を持つことを発見した。二酸化塩素は水への溶解性が高く、オゾンと違ってバイオフィルムの細胞外多糖類と反応しないため、バイオフィルムや生物膜を素早く除去できる[30]。そのため、二酸化塩素はバイオフィルムに速やかに浸透し、フィルム内に生息する微生物に到達して死滅させることができ、二酸化塩素に対する細菌の耐性を理論的に不可能にする。

二酸化塩素は強力な酸化剤だが、かなり選択性が高い。他の酸化剤とは異なり、生体組織中のほとんどの有機化合物とは反応しない。しかし、二酸化塩素はシステイン、メチオニン(2つの含硫アミノ酸)、チロシン、トリプトファンとかなり早く反応する[22]。我々の研究の興味深い点は、感染プロセスとバイオフィルム生成に基づくいくつかの仮説を用いて、他の可能な説明の中でも、システイン合成酵素の阻害をターゲットとして、二酸化塩素が細菌の抑制、特にバイオフィルムの予防と溶解のための優れた治療ツールになることを説明できることである。

結論

得られた結果を分析した結果、二酸化塩素は局所的に作用し、治癒プロセスを遅らせることがないため、安全性と有効性を示す局所効果を持つ殺菌剤として分類できる。比較的低濃度で有効性を示し、微生物はこれに対して耐性を示さないため、感染創傷、潰瘍、熱傷の治療で100%成功するという治療成績が説明できる。これは予備的な研究であり、この論文の結果は、健康分野での二酸化塩素の有効性を実証するために、できれば無作為化二重盲検法でのさらなる研究を奨励する重要な結論をもたらした[31]。特に、感染した創傷、潰瘍、熱傷に使用するための最も効果的な殺菌剤としての二酸化塩素の使用は、バイオフィルムなどの皮膚・軟部組織感染の最大の問題を解決する。

利益相反

著者らは、利益相反および競合する経済的利益はないことを宣言する。著者は、ICMJE利益相反申告書(Medwaveによるスペイン語訳)に記入し、論文・研究のための資金提供を受けていないこと、過去3年間に発表された論文に利害関係を持ちうる組織との金銭的関係がないこと、発表された論文に影響を与えうるその他の関係や活動がないことを申告する。書式は責任著者に連絡して請求することができる。このことは、データおよび資料の交換に関する著者のすべての方針の遵守を変更するものではない。

資金提供

本研究は、研究者自身のリソースにより支援された。

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