無作為化試験におけるアミロイド値の低下が認知変化に及ぼす影響:インストルメンタル変数メタアナリシス

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アミロイド
Effect of reductions in amyloid levels on cognitive change in randomized trials: instrumental variable meta-analysis

https://www.bmj.com/content/372/bmj.n156

提案されている標的メカニズムを評価するための無作為化薬物試験データの集計データの機器変数メタ解析

要旨

目的

アミロイドを標的とする薬物の試験を評価し、アミロイドレベルの低下が認知を改善する可能性があるかどうかを判断する。

デザイン

Instrumental variable meta-analysis。

設定

ClinicalTrials.govから特定されたアミロイドのメカニズムを標的としたアルツハイマー病の予防または治療薬の14のランダム化比較試験。

母集団

アミロイドを標的とした薬剤のランダム化比較試験に登録された成人。試験の組み入れ基準はさまざまであるが、通常、軽度認知障害またはアルツハイマー病と診断された50歳以上の成人で、ベースラインでアミロイド陽性であることが条件となっている。

主要評価項目

解析対象は、アミロイドポジトロン断層撮影法で測定した脳アミロイドレベルの変化と、無作為化群ごとに報告された少なくとも1つの認知テストスコアの変化の両方の情報が得られる試験であった。

結果

14件の無作為化比較試験のプール結果は、単一試験の推定値よりも正確であった。アミロイドレベルを0.1標準化アップテイク値比単位で低下させる効果のプール推定値は、ミニ精神状態検査スコアの0.03(95%信頼区間-0.06~0.1)ポイントの改善であった。この研究では、新しいデータが利用可能になったときに結果の再推定を可能にするウェブアプリケーションを提供し、アミロイドレベルの低下の有益性を支持するプール推定を達成するために必要な新しいエビデンスの大きさを示している。

結論

アミロイドレベルの低下と認知の変化の両方を報告する利用可能な試験からのプールされたエビデンスは、アミロイド低下戦略が認知を実質的に改善しないことを示唆している。

序論

アミロイドプラークやオリゴマーは、アルツハイマー病の認知機能低下を引き起こす病理学的イベントのカスケードを引き起こすと考えられている。脳内アミロイドプラークやオリゴマーの存在はアルツハイマー病の進行と高い相関関係があるが、アミロイドが神経細胞の病理を媒介するメカニズムは現在のところよくわかっていない。7 現在までのところ、アミロイドを標的とした抗アミロイド薬は、米国食品医薬品局(Food and Drug Administration:米国の医薬品規制機関)の承認を得るほどには進展していない8。 8 アミロイドプラーク、アミロイドオリゴマー、可溶性オリゴマーなど様々なアミロイド種を標的とした薬剤が開発されており、軽度から中等度のアルツハイマー病や早期のアルツハイマー病(進行性アルツハイマー病)を対象とした試験が行われてきた。9 アミロイドを標的とした試験の多くは、疾患の初期または後期のいずれにおいても良好な結果を得ることができなかった。これらの試験で得られた否定的な知見は、神経疾患におけるアミロイドの役割について懐疑的な見方を促し、代わりに、アミロイドは他の疾患プロセスのマーカーである可能性があり、したがって、実行可能な薬物標的ではないと主張する者が多い。

しかしながら、アミロイドレベルの低下が認知機能低下に及ぼす潜在的な影響については、単一の試験では決定的な証拠は得られていない。ほとんどの試験は、特定の治療法を評価するためにパワーが与えられており、アミロイド減少自体が認知的転帰に及ぼす効果を正確に推定するようには設計されていない。個々の試験は一般的に小規模であり、アミロイド負荷に関するデータは参加者のサブサンプルでのみ評価されていることが多い(例:12でレビューされた試験)。アミロイドを標的とした薬物の個々の試験で認知的効果が得られなかった場合、いくつかの代替的な説明が存在する:アミロイドの減少は認知を改善しないかもしれない、またはアミロイドが標的とされるメカニズムは、脳アミロイドレベルの減少が認知機能の低下を遅らせるかどうかとその程度に影響を与えるかもしれない(例えば、13)。あるいは、アミロイド減少の有益性は、個々の試験では検出できないほど小さいかもしれないが、これは試験の費用がかかるために参加者の数が制限されることが多いためである。例えば、1つの試験で得られた結果は信頼区間が広く、実質的な有益性と実質的な有害性のいずれかを除外することができない場合がある。複数の試験から得られたエビデンスを組み合わせることで、より正確な効果推定値(信頼区間が狭くなる)が得られる。現在までのところ、アミロイド標的の複数の試験から得られたエビデンスはまだ体系的に結合されておらず、アミロイドレベルの変化が認知を改善する可能性があるかどうかを評価するために試験データは活用されていない。装置変数分析に基づくintention-to-treatメタアナリシスを修正したもの14を用いると、複数の研究の結果を集約して、アミロイドレベルの低下が認知機能低下に及ぼす効果を1つにまとめた推定値を得ることができる。

我々は、アミロイド減少薬治療のランダム化試験のデータを用いて、脳アミロイドレベルの変化と認知の変化を個別に、または集計して分析し、アミロイドレベルの減少が認知の変化に及ぼす効果を推定した。ランダム化をアミロイド減少の道具変数として用いて、アミロイドレベルの減少が認知機能の低下を遅らせるという仮説の妥当性を評価した。また、複数の薬剤の研究結果を集計し、薬剤の種類(抗体薬と低分子薬)によってアミロイド値の減少が認知機能の変化に及ぼす差動効果の妥当性を評価した。

方法

データソース

2019年5月9日、アルツハイマー研究フォーラム(alzforum.org)で「アルツハイマー病」と「軽度認知障害」を対象とした「アミロイド関連」の薬剤を検索したところ、包括的なリストが得られた。次に、ClinicalTrials.govでこれらの薬剤の試験を検索し、”アルツハイマー病 “または “軽度認知障害 “を対象とした試験のうち、”完了”、”終了”、”活動中で募集していない “試験に限定して検索した。ClinicalTrials.govで入手可能な情報に基づいて、プラセボ対照を持たない試験と、アミロイド陽電子放射断層撮影法による標準化された取り込み値比を用いた脳アミロイドの測定値と無作為化群内での認知スコアの変化を定量化していない試験を除外した。解析中に入手可能となり、包含基準を満たした3件の試験について情報を追加した。

試験の選択

治療の結果、標準化された取り込み値比に最もよく知られた差がないことを示すエビデンスが示された試験を除外した(ACC-001(vanutide cridificar)の1つの試験;Janssen Biotech, Horsham, PA)。NCT01227564)。) 入手可能な場合は、ClinicalTrials.gov、査読付き出版物、またはプレスリリースなどの一般に公開されている資料からデータを入手した。オンラインでデータが入手できない場合は、ClinicalTrials.govに掲載されている電話や電子メールの連絡先情報を使用して、製薬会社に直接連絡を取りました。BAN2401(lecanemab; Biogen, Cambridge, MA; Eisai, Tokyo, Japan)試験(NCT01767311)15 については、エーザイ製薬の担当者からデータを入手した。aducanumab(Biogen, Cambridge, MA)EMERGE(NCT02484547)ENGAGE(NCT02477800)の2つの試験については、生データを掲載したプレスリリースを携帯可能な文書形式で入手した(標準誤差はグラフから測定した)。この分析は 2020年4月30日時点で入手可能なすべてのデータに基づいている。データが入手できない研究は、無作為に完全に欠落していると仮定した。著しい認知的利益を有する薬剤の結果は、ほぼ確実に公的に報告されるので、完全にランダムに欠落しているという仮定に違反した場合、バイアスはアミロイドに有利な方向になる可能性が高いと考えられる。

データの抽出と合成

我々のアプローチでは、各試験の器材変数分析と試験間の効果のメタ分析を組み合わせた。この方法により、各試験の認知変化に対するアミロイド減少の効果を推定し、追跡期間の異なる試験の結果を組み合わせることができた。解析には最尤推定を用いた。補足付録1および3には、我々の方法の追加の詳細、および有効な信頼区間を持つ偏りのない結果を示すシミュレーションが記載されている。

最初に、アミロイドレベル低下の認知変化に対する効果がアミロイド低下のメカニズムに基づいて異なる可能性があるという証拠を評価するために、薬物カテゴリー内での効果を推定した。次に、プールされた推定値を算出した。各試験に登録された集団と追跡期間の違いを考慮して、標準化された取り込み値の比率が変化しなかった場合に期待される認知の変化を、各試験ごとに個別に推定した。試験間の結果をプールする際には、アミロイドβを標的とするメカニズム、すなわち薬剤によってアミロイドレベルの低下による認知への効果は変化しないと仮定した。さらに、我々の分析は、これらの薬剤が主にアミロイドレベルの低下を介して作用することを前提としている。ある薬剤がアミロイドレベルを効果的に低下させ、他のメカニズムで認知機能を改善する場合、我々の推定では、アミロイド低下による認知機能の低下を遅らせる効果があると考えられる。

我々は、抗体医薬に限定し、BAN2401 と aducanumab の未発表試験の有無にかかわらず感度解析を行った。補足付録1に追加の感度解析を記載した。解析は、利用可能な場合には、代替認知アウトカム(臨床的認知症評価尺度-ボックスの和(CDR-SB)およびアルツハイマー病評価尺度-認知サブスケール(ADAS-Cog)の様々なバージョン)を用いて繰り返した。また、アミロイドポジトロン断層撮影で使用されるトレーサーで層別化した感度解析を行い、異なるトレーサーからの推定値が比較できない可能性に対処するためにスケーリング変換を適用した16。効果量の臨床的妥当性を比較するために、我々は同様の推定手順を用いて、層別化された認知転帰が利用可能な試験に基づいて、認知の年間変化に対するアポリポ蛋白質E(APOE)ε4対立遺伝子のキャリア状態の効果を推定した。

新しい試験のエビデンス、または既存の試験のアップデートが頻繁に公開されている。https://amyloidintegratingevidence.shinyapps.io/Shiny/ のウェブベースのインターフェイスでは、更新されたデータまたは新しいデータが入手可能な場合には、結果の再計算が可能である。

患者と公衆の参加

この装置変数メタアナリシスは患者の関与なしに行われた。患者は研究デザインについてコメントするようには招かれず、患者に関連するアウトカムの開発や結果の解釈についても相談されなかった。患者は本文書の可読性や正確性のための執筆や編集に貢献するようには招かれなかった。アルツハイマー病患者の家族2名からは、結果の枠組みや解釈について貴重なフィードバックを得た。

結果

全体では、196件の研究が包括基準を満たす可能性があることが確認された(図1)。著者2名がこれらの試験をレビューし、ClinicalTrials.govに掲載されているアウトカムに基づいて、34試験が包含基準を満たしている可能性が高いと考えられた。これら34試験のうち14試験(40の無作為化群を含む)のデータが得られ、その他の20試験のデータは製薬会社に電話や電子メールで問い合わせたが得られなかった。今回の解析に含まれなかった20試験のうち、7試験は “完了”、5試験は “終了”、8試験は “活動中で募集していない “に分類された。公開されたデータが得られた14の試験では、以下の薬剤が試験されていた。ベキサロテン(Targretin; Ligand Pharmaceuticals, San Diego, CA; ReXceptor, Cleveland, OH)ソランズマブ(3件の試験17; LY2062430; Eli Lilly, Indianapolis, IN)LY450139(Semagacestat, 2件の試験; Eli Lilly, Indianapolis, IN)ガンテルマブ(Gantenerumab, 中外製薬、東京、日本。バピヌズマブ(2件の試験、3件の臨床試験番号12181920;Janssen Biotech, Philadelphia, PA; Pfizer, New York, NY)Verubecestat(2件の試験、MK-8931, Merck Sharp & Dohme, Kenilworth, NJ)BAN2401(lecanemab; Biogen, Cambridge, MA; Eisai, Tokyo, Japan)131521,aducanumab(Biogen, Cambridge, MA)などが報告されている22。 22 これらの試験のうち2つを除いて、すべての試験で認知的転帰としてミニメンタル状態検査(MMSE)スコアの変化が報告されている;1つの試験であるVerubecestat(NCT01953601)は臨床的認知症評価尺度-箱の合計を報告し、BAN2401の試験ではアルツハイマー病複合スコア(ADCOMS)を報告している。23 ソランズマブの臨床試験をプールする際には、3番目の試験は以前の試験の延長であったため、2つの独立した試験のみを使用した。23 ソランズマブのプール試験では、3つ目の試験が以前の試験の延長線上にあったため、2つの独立した試験のみを使用した。

図1 試験の除外事項と包含事項のフローチャート

アミロイドの減少に最も効果があると考えられた薬剤は、標準化された取り込み値比で0.2~0.3単位の減少であったが、一部の薬剤ではそれよりもはるかに少ない減少であった。そこで今回の研究では、標準化取り込み値比を0.1単位減少させた場合の認知への影響を推定した。図2は、8つの薬剤と14の試験について、標準化取り込み値比を0.1単位減少させた場合のMMSEスコアの変化に対する効果の推定値を95%信頼区間で示したものである。これらの試験からの推定値は、アミロイドレベルの変化がMMSEスコアに及ぼす影響がないことと一致していた。14試験の結果をプールした場合、アミロイド標準化取り込み値比を0.1単位減少させた場合のMMSEへの影響は0.03(95%信頼区間-0.06~0.1)ポイントと推定された。また、薬剤の種類別(抗体、低分子)にプールしたところ、アミロイド減少による認知への影響は認められなかった。

図2 各試験および薬剤ごとに、ミニ精神状態検査スコアに対する標準化取り込み値比が0.1減少した場合の推定効果(95%信頼区間)のフォレストプロット

(上段)および全薬剤および薬剤の種類ごとにプールした場合の推定効果(下段)。BAN2401(レカネマブ)とducanumabの試験は未発表であり、「すべての発表された抗体」のカテゴリーから除外した。ダイヤモンドの中央と幅は、それぞれプールされた推定値と95%信頼区間を示す。番号付きキーは、同一薬剤の複数の試験を示す(臨床試験番号は付録表S2を参照)。


また、アルツハイマー病評価尺度-認知サブスケール、臨床的認知症評価尺度-箱の合計を用いた個別の試験結果とプールされた試験結果も報告されている(付録1参照)。これらの代替認知指標を用いた1つの試験(EMERGE)では、アミロイドレベルの低下が認知機能の変化に統計的に有意な効果を示した。臨床的認知症評価スケール-ボックスの合計については、ほとんどの試験(n=11)でプールすることができたが、統計学的に有意な結果は得られなかった。トレーサーで層別化し、トレーサー値に変換を適用した感度解析でも、同様にヌルな結果が得られた(付録1参照)。いくつかの試験ではアミロイドの変化が少なかったため(付録1参照)今回の研究の全体的なヌール所見は、非常に成功した試験の追加に敏感である可能性がある。我々は、新しい仮説的試験(規模、アミロイドに対する効果、標準誤差に関してはEMERGE試験と同様)を追加すると、プールされた推定値がどのように変化するかを評価した。プラセボ群と比較して標準化取り込み値比を-0.15減少させ、MMSEスコアを0.7増加させた低用量治療群と、プラセボ群と比較して標準化取り込み値比を-0.30減少させ、MMSEスコアを1.4増加させた高用量治療群とを比較した仮説的試験を定義した。標準化取り込み値比を0.1減少させた場合のMMSEスコアへの影響のプール推定値は0.094(95%信頼区間0.0038~0.18)であった。

所見を文脈化するために、効果推定値をAPOE-ε4対立遺伝子を有する場合の年間認知機能低下に対する効果と比較した。APOE-ε4対立遺伝子を有することによるMMSEスコアの年間変化に対する効果の推定値は、バピニューズマブの第2aおよび2b試験では-0.7(95%信頼区間-1.09~-0.31)BAN2401試験では-1.33(-1.99~-0.67)であった(付録表S1参照)。今回の研究におけるアミロイド減少のMMSEスコアに対する効果のプール推定値を考えると、BAN2401(いずれの試験でも最大の効果を達成した一つ)が達成したような0.3標準化取り込み値比単位の減少は,0.1(95%信頼区間-0.17~0.37)ポイントのMMSEスコアの変化の差に相当し、APOE-ε4対立遺伝子を持つことによる期待される効果よりもはるかに小さいことが示された。

考察

本報告書では、アミロイドを標的とした薬剤の臨床試験から得られたすべての結果を統合し、アミロイドレベルを低下させることによる認知機能の変化に対する効果を単一の推定値にまとめた。公表された試験やClinicalTrials.govに掲載された試験のデータに加えて、統計学的に有意な効果が報告されている最近の未発表試験のデータも入手した:BAN2401の有効性が報告されている(Alzheimer’s Association International Conference 2018, Chicago, IL)終了した試験の再解析ではaducanumabが報告されている24。これらの試験の結果は、アミロイドレベルの変化が認知機能の低下に影響を与えないことを示すものであったが、ポイント推定値は可変的であり、通常は広い信頼区間を持つものであった。しかし、我々のプールされた推定値の95%信頼区間の上限に一致する最大の潜在的有益性でさえ、MMSEスコアの低下に対するAPOE-ε4の年間効果と比較すると小さかった。

本研究の長所と限界

複数の研究から得られた結果を組み合わせることは、個々の試験から得られた結果を提供するよりも正確である。我々の研究におけるプールされた推定値は、実施された試験の期間内にアミロイドレベルを低下させても、実質的な認知的効果が得られる可能性は低いことを示している。すべての試験のうち、aducanumabとBAN2401に関する未発表の報告では、intention-to-treat分析において、少なくとも1つの認知指標において統計学的に有意な有益性が示されている。aducanumabのFDA申請中の外部レビューで指摘されているように、これらの関連性は偶然性所見の可能性があるため、慎重に解釈されるべきである。このような偶然性所見は、同じメカニズムを対象とした試験の数が増えれば増えるほど可能性が高くなる。したがって、単一の試験の結果を文脈に沿って解釈するためには、利用可能なすべての試験からのプールされた証拠を考慮することが重要である。

この解釈にはいくつかの注意点がある。第一に、薬物治療への無作為化の結果としての認知の変化はアミロイドβの減少によって完全に媒介されていると仮定した。この可能性を排除することはできないが、ヌル効果の推定精度を考えると、副作用の直接効果はアミロイド減少のプラス効果を正確に相殺する必要があり、その可能性は低いと思われる。

第二に、同定された試験のほとんどすべてでMMSEが報告されていたので、我々はMMSEに注目した。MMSEは正常な成人の認知機能の低下に対する感度は低いが、これらの研究のほぼすべてでMMSEスコアの低下を示す認知機能障害者が登録されており、MMSEが試験集団の認知機能の変化に敏感であることが示された。アルツハイマー病評価スケール-認知サブスケールおよび臨床的認知症評価スケール-ボックスの合計値の認知アウトカムについてducanumabのデータのみを評価した別の認知アウトカムの感度解析(付録1参照)では、アミロイドレベルの低下は認知機能の低下を遅らせるのに有効であるように思われた。しかし、このアウトカムを報告している臨床的認知症評価スケールサムオブボックスのプールされた推定値も導き出したが、プールされた推定値は無効であった。

第三に、公開されている報告書を検討し、製薬会社と接触した結果、我々の適格性基準を満たした20試験のデータを得ることができなかった。ほとんどの製薬会社は、その薬剤が有望な知見を示した場合には、試験を終了し、試験結果をポストすると考えられるため、結果が得られなかった試験で評価された薬剤がアミロイド減少の有益性を示す証拠を示したとは考えられない。これらの試験のデータを省略したことによるバイアスは、アミロイド減少の有益な効果に有利になる可能性が高い。したがって、我々の無効結果は、これまでのランダム化比較試験のデータに基づいて、アミロイド減少の認知的有益性を楽観的に推定したものと解釈すべきである。今後、「アクティブで募集していない」と分類された試験のデータが入手できるようになるかもしれない。

第四に、我々の研究のもう一つの限界は、完全な報告書にアクセスできなかったため、入力データに誤りがある可能性があるということである。これに対処するために、我々は、我々の分析のインタラクティブなバージョンをオンラインで公開した https://amyloidintegratingevidence.shinyapps.io/Shiny/。インターフェイスには、各試験の分析に使用した値が自動的に入力されており、これらの値を編集するか、仮説の試験を含めるかのオプションを提供している。このように、入力値を手動で修正したり、新しいデータを追加して、異なる仮定の下で個々の試験やプールされた推定値を再計算したりすることができる。

最後に、我々は、共分散が報告されていないため、他の要因がアミロイドレベルに影響を与え、独立して認知に影響を与える場合に誘発される可能性のある、測定された認知と測定された標準化された取り込み値比との間の共分散を考慮しなかった。シミュレーションの結果は、このことが我々の推定値に大きく影響する可能性は低いことを示している(付録3参照)。

示唆

アルツハイマー病の予防・治療を目的とした開発パイプラインでは、脳アミロイドレベルを低下させる薬剤が大部分を占めている。アミロイドレベルの低下を示す証拠は、新薬のターゲットとなる薬剤が関与していることを示す証拠として日常的に提供され、認知転帰の改善に有効であることが約束されていることを裏付けるものである。過去20年以上にわたり、アミロイドを標的とする多数の薬剤が第I相、第II相、第III相試験で評価されてきた。ポストホック解析では2つの薬剤が有望であると思われるが、これらのデータはClinicalTrials.govや査読付きジャーナルでは未発表のままである。抗アミロイド薬の試験では、アミロイドがアルツハイマー病の予防や治療のターゲットとして有効であるかどうかは疑問視されている。しかし、これらの試験はそれぞれ個別に評価されており、すべての試験から得られたエビデンスを組み合わせて、アミロイドの減少が認知転帰を改善する可能性があるかどうかを評価する研究は行われていない。

これらの知見は、アミロイドレベルの低下が、典型的な試験の期間内に目立った認知的効果をもたらす可能性は低いことを示唆している。アミロイドの減少は数年後にのみ顕在化する認知への遅延効果を有する可能性があるため、このことはアミロイドカスケード仮説を決定的に無効にするものではない。もしそうであれば、アミロイド減少の臨床試験では、有益性を検出するためには典型的な追跡期間を大幅に延長する必要がある。アミロイド減少戦略は他の患者集団、例えば早期のアルツハイマー病患者にも有効であるかもしれない。ベースラインでのアミロイド負荷が低い人ほど、アミロイドレベルの低下による認知的利益が大きいという仮説は、既存の臨床試験の追加データを用いて評価することが可能である。

結論

14の無作為化比較試験の結果を組み合わせることで、アミロイドレベルの低下だけでは、ほとんどの典型的な試験の追跡期間内に認知機能の低下を実質的に遅らせることはできないという証拠が得られた。プールされた推定結果は、抗アミロイド薬の使用はアルツハイマー病の予防や治療のための実行可能な戦略ではなく、他の潜在的なターゲットがより注意を払う価値があるかもしれないことを示唆している。

このトピックで既に知られていること

アルツハイマー病治療のためのアミロイドを標的とした薬剤のほとんどの試験では、統計的に有意な認知的有益性が示されていない。

しかし、個々の試験では、アミロイド減少が認知機能低下に及ぼす潜在的な影響についての決定的な証拠は得られていない。

アミロイド標的の複数の試験から得られたエビデンスは、体系的に組み合わされていない

この研究で追加されたもの

アミロイドレベルを低下させる薬剤の14の無作為化比較試験からのプールされた推定値は、典型的な臨床試験の時間枠内では認知の実質的な改善はないことを示唆している。