L-グルタミン経口補液がCOVID-19治療に及ぼす影響

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コロナウイルス予防と治療治療・補助療法 COVID-19食事・栄養素(免疫)

Effect of oral l-Glutamine supplementation on Covid-19 treatment

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7387270/

まとめ

目的

本研究の目的は、経口l-グルタミン補充が入院期間、集中治療室の必要性、コロナウイルス病19(COVID-19)死亡率に及ぼす影響を調査することである。

方法

本研究では、年齢、性別、臨床状態が類似したl-グルタミンを使用しているCOVID-19患者30人と、l-グルタミンを使用していないCOVID-19患者30人を対象とした。患者の診断検査、臨床検査、臨床所見、胸部CT検査を評価した。

結果

入院期間は、L-グルタミン群を含まないCOVID-19で10.4±1.9日、L-グルタミン群を含むCOVID-19で8.9±1.8日であった(p=0.005)。L-グルタミンを含まないCOVID-19では、4人の患者がICUを必要としたが、他の群ではICUを必要とした患者はいなかった(p=0.038)。死亡はL-グルタミン群を含まないCOVID-19で1例のみであった(p=0.999)。

結論

L-グルタミンなどの栄養補助食品は、特に炎症反応を抑制することで免疫系を強化する。我々の結果は,COVID-19感染初期の通常の栄養補給に経腸的L-グルタミンを添加することで,入院期間の短縮やICUの必要性の減少につながる可能性を示唆している.特にCOVID-19のような感染症で現在使用されている治療法にL-グルタミンの経腸投与の効果を評価するためには、より大規模な研究が必要である。

キーワード COVID-19、SARS Cov-2、肺炎、l-グルタミン、栄養

1. はじめに

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)は、2019年12月に中国省武漢市で初めて発見された新しいコロナウイルスである[1]。2020年2月11日にCoronary Virus Disease-19(COVID-19)と呼ばれるようになった。2020年3月11日、世界保健機関(WHO)はCOVID-19をパンデミックと発表した[2]。4月末時点で世界で300万人以上が罹患し、20万人以上の死者を出している。

COVID-19の治療には、ロピナビル、リトナビル、レムデシビルなどの抗ウイルス剤、マクロライドなどの抗菌薬、ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア薬が使用されている。経過を改善し、死亡率を下げるための研究が国際的に進められているが、ワクチンのような正確な治療法はまだ見つかっていない。アロパシー療法やウナニホメオパシー療法のように、免疫系のブースター治療を除くいくつかのアプローチが使用されていたが、ほとんどが成功していないであった[3]。特に下気道に病変がある場合の主なアプローチは、呼吸器機能の最適化に焦点を当てたものである。疾患の経過において最も効果的な治療アプローチは支持療法であるように思われる。本疾患の罹患率と死亡率は、特に免疫機能の低い高齢者、栄養不足の人、慢性疾患のある人で高くなっている[[4]、 [5]]。他の急性疾患と同様に、COVID-19では異化過程が継続するため、通常のタンパク質摂取では回復をサポートするのに十分ではない。システイン、アルギニン、グルタミンなどの特定のアミノ酸の急性ストレス低下レベルを促進することは、このような患者の免疫力を高める[6]。これらのアミノ酸は、細胞レベルでシグナル分子やメディエーターとして作用し、細胞内の多くの機能を調節し、回復を助けることが知られている[7]。

グルタミンは体内で最も豊富なアミノ酸であり、遊離アミノ酸の総プールの60%を含む。血漿中を循環するグルタミンの主な合成源は、骨格筋、脂肪組織、肺である。グルタミンは、骨格筋から内臓組織への窒素の輸送のほとんどを実行する。グルタミンは、腸球、結腸細胞、リンパ球、線維芽細胞を含む多くの急速に分裂する細胞のためのグルコース効率の高い一次燃料として使用される[8]。多くの機能が知られているグルタミンは、腎臓でのアンモニアの産生を介して酸塩基バランスに役割を果たし、その酸化された形態は、DNA、RNA、メッセンジャーRNAに必要なプリンとピリミジンの合成のための基質を提供することが示されている。グルタミンは、グルタチオン、内因性に生産される強力な抗酸化物質の前駆体でもある。それは、消化器疾患、腫瘍学、熱傷、HIV/AIDS、慢性創傷管理などの条件を含む医療栄養ケアの複数の側面で最も研究されているアミノ酸の一つです[9]。

免疫栄養学的に非常に重要なグルタミンサポートを、必要な時に必要なだけ、全ての栄養を与えることは、回復のために非常に重要である。しかし、すべての疾患において、栄養不良をタイムリーに認識し、修正することが、費用対効果の高い方法で転帰を改善する可能性を秘めていることを忘れてはならない[5]。

本研究の目的は,下気道病変で入院した50歳以上のCOVID-19患者において,経口l-グルタミン補充が入院期間,集中治療室必要度,死亡率に及ぼす影響を検討することである。

2. 方法

2.1. インフォームド・コンセント

標本採取プロトコルは、ビルニ大学医学部倫理委員会(認可番号:2020/39-39)の承認を受け、第二次ヘルシンキ宣言の要件に従って実施された。書面による同意の前に、すべての患者に試験手順に関する完全な情報を提供した。

2.2. 研究集団

COVID-19 の総症例 381 例がスクリーニングされ、包含基準を満たした 60 例が本試験に含まれた。3月31日から4月31日までの間にビルニ大学病院のCOVID-19外来に申し込んだ患者で、胸郭CT(コンピュータ胸郭CT)で下気道病変が認められ、口腔鼻咽頭スワブでリアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ鎖反応(RT-PCR)検査が陽性であった患者を本試験に含めた。

l-グルタミンを使用したCOVID-19患者30例(女性12例、58.2±8.4)と、同程度の年齢、性別、臨床状態を有するCOVID-19患者30例(女性14例、58.8±7.4)を本試験に含めた。

 

腎・肝機能障害、アルコール依存症、悪性腫瘍、結合組織疾患、心血管疾患(高血圧、虚血性心疾患、不整脈、重篤な弁膜症)、糖尿病、神経・精神疾患(パーキンソン病、脳血管疾患、せん妄、双極性障害、うつ病)、体重や身長が測定できない重篤な疾患を有する患者は、本試験から除外した。

試験開始前の重症度評価のために、全患者に対して逐次臓器不全評価(SOFA)スコアリングを実施した。また、クイックSOFA(qSOFA)≧2の患者は研究に含まれなかった。入院当初または入院期間中に栄養失調の可能性がある、またはその危険性があると分類された患者については、栄養ケア計画を立案し、研究から除外した。

すべての治療を行ったにもかかわらず、臨床経過および臨床検査値が悪化した患者をSOFAの基準に従って重症敗血症と評価した。まず、血圧、呼吸数、精神状態を測定し、QSOFAを算出し、QSOFAが2以上であればICUに搬送した。SOFAはICU内の6つの臓器系(呼吸器、血液凝固、肝臓、心血管、腎、神経)の個別または総合的な臓器機能障害を測定し、ほとんどの場合、病院での死亡率を予測する[10]。

2.3. COVID-19の診断

本研究の対象となったすべての患者の胸部CT検査は、入院時に実施した。トルコ保健省のガイドラインに記載されているように、まずスワブを用いて口腔咽頭サンプルを採取し、次に同じスワブを用いて鼻腔サンプルを採取し、同じ輸送媒体に入れて診断を行った。サンプルはウイルス配列から開発したRT-PCRアッセイで検査した。

2.4. 実験室での分析

入院時に空腹時採血を行った。血清C反応性蛋白(CRP)値は、ネフェロメトリー法(Immage 800、 Beckman Coulter、 Istanbul、 Turkey)で測定した。その他の生化学的パラメータとして、完全血球数(CBC)、クレアチニン、ナトリウム、カリウム、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスアミナーゼ(AST)、乳酸脱水素酵素(LDH)、Dダイマー、フェリチン、トロポニンは、市販のキットを用いたルーチン法で測定した。

2.5.l-グルタミンの補給と栄養状態のスクリーニング

当院の全患者の栄養状態を入院時にNutritional Risk Screening(NRS-2002)で調査した。NRS-2002は、栄養状態と重症度(低・中・重度)の2つのレベルで構成され、年齢は70歳以上で調整されている。本スクリーニングの第1レベルを考慮した栄養状態は、体格指数(BMI)、過去3ヶ月間の体重減少、過去1週間の食事摂取量の減少を変数として評価した。NRS-2002の第2レベルを考慮した場合の重症度は、推奨されている1~3の間の数値スコアに換算して、不在、軽度、中等度、重度と定義した。合計スコアが3未満の場合は栄養リスクがないことを示唆した。ESPENガイドライン[11]に従って、すべての情報を得るためにデータ収集シートを使用した。

研究対象患者のために与えられたすべての食事は、COVID-19の適切なガイドラインに従って調製され、同等のタンパク質とカロリー含有量で構成されていた[12]。

l-グルタミンを使用しているグループには、粉末状の10gのl-グルタミン(Resource Glutamine、 Nestle)を1日3回、食事と一緒に与えた。

2.6. データ収集

患者の性別、年齢、臨床症状、使用した治療法、綿棒採取と胸部CT所見の有無、検査結果、バイタルサイン、栄養状態スクリーニングの結果と診断日の肺炎重症度指数Gradeの結果、入院日数、ICUの必要性、死亡率などのデータを記録した[[12]、 [13]]。

2.7. 統計解析

本研究は、COVID-19病の臨床経過に対するグルタミン効果の影響を評価するためのレトロスペクティブ、非対照、非盲検、横断的研究である。平均レベルの差を有意差0.05(2辺α)で検出するための80%の力を提供するために、1群あたりn=29のサンプルサイズが必要である。データの正規分布は、1標本のKolmogorov-Smirnov 検定を用いて検定した。

連続変数は、平均±標準偏差として提示されている。カテゴリー変数は、カウントとして提示されている。統計的比較は、両側スチューデントのt-検定を用いて実施された。カテゴリー変数は,カイ2乗検定または小標本のためのフィッシャー厳密検定を用いて比較された。p ≤ 0.05の値は、統計的に有意であると考えられた。統計分析は、Windows用のSPSS 20.0ソフトウェア(SPSS、 Chicago、 IL、 USA)を使用して実施した。

3. 結果

研究グループの人口統計学的特徴と検査所見を表1に示す。年齢,性別分布,喫煙,検査所見は両群間で類似していた。各群の症状,COVID-19に対する服薬,身体検査所見を表2に示す.症状、服薬、身体検査所見はいずれのグループも同様であった。

表1 調査したグループの人口統計学的特徴および臨床検査所見。

COVID-19 (n = 30) グルタミンを含むCOVID-19 (n = 30) P

  • 年齢() 58.8 ± 7.4 58.2 ± 8.4 0.782
  • 性別(女性) 14 (46.7) 12 (40) 0.795
  • 体格指数(kg/m2) 29.8 ± 3.2 30.1 ± 3.4 0.564
  • 喫煙者 9 (30) 8 (26.7) 0.835
  • グルコース(mg/dL) 91.1 ± 8.5 89.8 ± 7.7 0.806
  • クレアチニン(mg/dL) 1.2 ± 0.9 1.1 ± 0.5 0.5 0.583
  • 白血球 (103/mL) 6.9 ± 3.5 7.6 ± 4.6 0.535
  • 好中球(103/mL) 5.1 ± 3.3 5.8 ± 4.3 0.462
  • リンパ球 (103/mL) 1.1 ± 0.4 1.3 ± 0.7 0.327
  • ヘモグロビン(g/dL) 13.5 ± 1.9 13.4 ± 2.3 0.951
  • 血小板 (103/mL) 192 ± 61 207 ± 69 0.382
  • CRP (mg/L) 48.3 ± 50.6 44.4 ± 81.3 0.823
  • ALT (U/L) 32 ± 16 35 ± 19 0.522
  • AST (U/L) 36 ± 21 29 ± 13 0.108
  • LDH (U/L) 267 ± 117 238 ± 103 0.323
  • フェリチン(ng/mL) 306 ± 256 227 ± 155 0.152
  • D-ダイマー (ng/mL) 674 ± 467 533 ± 648 0.337
  • トロポニンI (pg/mL) 14.2 ± 43.5 16.7 ± 48.1 0.314
  • アルブミン (g/dL) 3.7 ± 1.1 3.5 ± 0.8 0.8 0.832

CRP;C反応性蛋白質、ALT;アラニンアミノトランスフェラーゼ、AST;アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、LDH;乳酸脱水素酵素。

表2 試験群の症状、COVID-19の投薬、身体検査所見

COVID-19(n=30) グルタミンを併用したCOVID-19(n=30) p

症状

発熱 25 (83.3) 24 (80) 0.901
咳 22 (73.3) 20 (66.6) 0.784
ディスプネ 8 (26.7) 9 (30) 0.835
疲労 23 (76.7) 21 (70) 0.771
味覚・嗅覚異常 6 (20) 3 (10) 0.225
下痢 7 (23.3) 3 (10) 0.283

薬剤

ヒドロキシクロロキン 30 (100) 30 (100) 0.999
オセルタミビル 30 (100) 28 (93.3) 0.834
アジスロマイシン 15 (50) 13 (43.3) 0.796
モキシフロキサシン 15 (50) 17 (56.7) 0.801
ロピナビル/リトナビル 4 (13.3) 3 (10) 0.911
ファビピラビル 2 (6.7) 2 (6.7) 0.999
その他の抗生物質 2 (6.7) 3 (6.7) 0.913

身体検査所見

発熱(℃) 38.1 ± 0.7 37.9 ± 1.2 0.198
収縮期血圧(mmHg) 116 ± 15 117 ± 15 0.763
拡張期血圧(mmHg) 74±9 71±8 0.101
心拍数(/分) 89.9 ± 10.8 88.1 ± 11.9 0.527
SO2 (%) 93.1 ± 2.7 94.3 ± 4.3 0.225
呼吸数(/分) 19.2 ± 3.3 17.8 ± 4.1 0.135
肺炎重症度指数 60.2 ± 15.9 56.2 ± 11.8 0.281
肺炎重症度指数のグレード
I 0 0 0.354
II 25 (83.3) 27 (90)
III 3 (10) 3 (10)
IV 2 (6.7) 0
V 0 0

BP、血圧、SO2、酸素飽和度。

入院期間、集中治療室の必要性、死亡率を表3に示した。入院期間はCOVID-19群では10.4±1.9日,COVID-19群では8.9±1.8日であった(p=0.005).集中治療室の必要回数は、l-グルタミン群を含まないCOVID-19で有意に多かった(p=0.038)。死亡率は群間で差はなかったが,l-グルタミンを投与しなかったCOVID-19群で死亡が認められた。グルタミン投与群の投与前後の人口統計学的特徴、臨床検査所見、身体検査所見を表4に示す。総qSOFAスコアおよび呼吸数はグルタミン投与後に低下した(それぞれp=0.015、p=0.024)。

表3 試験群の入院期間,集中治療室の必要性,死亡率。

COVID-19(n=30)グルタミンを併用したCOVID-19(n=30)p

入院期間 10.4±1.9 8.9±1.8 0.005

集中治療室の必要性 4 (13.3) 0 0.038

死亡率 1 (3.3) 0 0.999

p ≤ 0.05は統計的に有意である。

表4 グルタミン群の治療前と治療後の人口統計学的特徴、臨床検査所見、身体検査所見
  • グルタミン投与前(n = 30) グルタミン投与後(n = 30) P
  • クレアチニン(mg/dL) 1.1 ± 0.5 1.2 ± 0.4 0.374
  • 総ビリルビン(mg/dL) 0.9 ± 0.4 1.1 ± 0.5 0.312
  • 白血球(103/mL) 7.6 ± 4.6 6.9 ± 1.9 0.419
  • 好中球 (103/mL) 5.8 ± 4.3 4.7 ± 1.6 0.186
  • リンパ球(103/mL) 1.3 ± 0.7 1.6 ± 0.6 0.068
  • 血小板 (103/mL) 207 ± 69 199 ± 56 0.916
  • CRP (mg/L) 44.4 ± 81.3 14.2 ± 15.1 0.054
  • 身体検査所見
  • 収縮期血圧(mmHg) 117 ± 15 122 ± 11 0.763
  • 拡張期BP(mmHg) 71±8 78±7 0.101
  • 心拍数(/分) 88.1 ± 11.9 85 ± 6.9 0.527
  • SO2 (%) 94.3 ± 4.3 94.7 ± 3.1 0.225
  • PaO2 (mmHg) 71.6 ± 14.5 79.5 ± 13.3 0.089
  • バゾプレッサーの必要性 0 0
  • クイックSOFA(qSOFA)採点システム
  • 精神状態の変化
  • グラスゴー昏睡尺度<15 1 (3.3) 0 0.513
  • 呼吸数≧22(/分) 6 (20) 0 0.024
  • 収縮期血圧≦100 mmHg 1 (3.3) 0 0.513
  • トータルクイックSOFAスコア (qSOFA)
  • 1 8 (26.7) 0 0.015
  • 2 0 0
  • 3 0 0

p ≤ 0.05は統計的に有意である。

CRP;C反応性蛋白質,BP;血圧,SO2;酸素飽和度,PaO2;動脈酸素分圧,SOFA;逐次臓器不全評価。

4. 議論の内容

本研究では,下気道病変後のCOVID-19症例において,l-グルタミンの補充が入院期間,集中治療の必要性,死亡率に及ぼす影響を評価した。本研究の結果、l-グルタミンを使用したCOVID-19症例では、l-グルタミンを使用しなかった症例に比べて入院期間が短く、集中治療の必要性が少ないことが示された。この研究は、COVID-19の進行に対する現在の標準的な治療に加えてL-グルタミンなどの免疫サプリメントの効果を検討した文献の中で初めての研究であり、関心を集めるに値するものである。

白血球は、敗血症、多血症、急性呼吸不全などの重篤な炎症状況で増加するエンドトキシン、サイトカイン、フリー酸素ラジカルと戦い、また、細胞の機能を損傷する。これらの急性ストレス状況において、白血球から発現するヒートショックプロテイン70(Hsp70)は、十分なグルタミンの存在下でのみ合併症や死亡率にプラスの影響を与える。したがって、これらの患者においてグルタミンレベルが生理的用量を下回ると低下するHsp70および白血球機能は、免疫不全の原因の一つと考えられている[[14]、 [15]。

代謝ストレス期間の増加、骨格筋からの遊離グルタミン放出、その結果、細胞内グルタミン濃度が50%以上低下する[[16]、 [17][.彼らの研究では、Rothらは、腹腔内敗血症患者の生存は遊離細胞内グルタミン濃度と関連していることを発見した[18]。グルタミンは通常内因性に合成されるが、異化過程では必須アミノ酸と考えられている。そのため、急性ストレス時には体内のグルタミン合成はより高い要求を満たすことができなくなる。経口栄養剤やほとんどの経腸栄養剤を介して摂取される食事性タンパク質は、グルタミンの維持レベルのみを提供する。非経口アミノ酸溶液にはグルタミンは存在しない。Furstらは、ストレスの期間中、筋肉のグルタミンと腸の完全性を維持し、細胞に燃料とポジティブな窒素バランスを迅速に提供するために、15~35gの補充グルタミンが必要となる可能性があることを示唆している[19]。我々の研究では、文献の推奨事項と同様に、COVID-19肺炎で治療された患者に30g/日の準備ができているグルタミン製剤を追加して、追加の栄養免疫サポートを提供することによって、病気の経過上のグルタミンの効果を検討した。

腫瘍治療中のグルタミン補充は、現在の研究のエキサイティングな領域である。データは、グルタミンがグルタチオンレベルの再生、組織損傷の予防または修復、およびいくつかの副作用の改善によって宿主をサポートできることを示している[20]。骨髄移植を受けている患者にグルタミンを非経口的に補充した栄養を与えると、入院期間と感染症の発症率が減少した。患者一人当たりの推定コスト削減額は約22、000ドル[21]であった。我々の研究では、COVID-19による下気道病変を有する患者にl-グルタミンを投与することにより、入院期間が短縮され、集中治療の必要性が減少したことが観察された。したがって、この罹患率の低下は医療費の削減にもつながる。

文献では、急性ストレス性疾患の補助療法におけるグルタミンの有効性を検討した無作為化比較試験やメタ解析が多く、結果が混乱することもある。しかし、このテーマに関するメタ解析の結果を検討した包括的な研究が最近発表された。多くのメタ解析では、重症急性期患者において、その量を減少させることで必須アミノ酸となったグルタミンが、非経口的または経腸的に、回復時間、二次感染症の発症、死亡率にプラスの効果を示したとされている[22]。生体内試験(in vivo)のポリ微生物性敗血症のラットに与えられたグルタミンの非経口的投与、および試験管内試験(in vitro)試験で敗血症と診断された患者に与えられたグルタミンの経腸的および/または非経口的投与もまた、免疫系にポジティブな効果があることが示されている[23]、 [24]。

これらの研究に照らすと、前世紀の最も重要なパンデミックであり、まだ治療法がない下気道感染症のCOVID-19において、患者に経口投与可能なグルタミンの補給は、免疫調節にポジティブな効果をもたらすと考え、本研究を計画した。本研究の結果も、文献と同様に肯定的なものであった。しかし、本研究の結果を再確認するためには、より包括的な研究が必要である。

現在の研究にはいくつかの限界がある。第一に、本研究は単一施設で行われたものであり、併存疾患のない50歳以上の患者のみを対象としているため、本研究の結果を全人口に一般化することはできない。第二に、死亡率に対するl-グルタミン補充の効果を実証するためには、より多くの患者をこの研究に含めるべきである。第三に、肺の病態生理的変化の改善を示すために、患者は6~8週間後に肺機能検査とCT検査を受けるべきである。最後の制限は、l-グルタミンを使用しないCOVID-19群がプラセボを使用していないため、別のバイアスが生じることである。

結論として、我々の結果は、COVID-19感染初期の通常の栄養に経腸的なL-グルタミンを加えることで、入院期間を短縮し、ICUの必要性を減らすことができることを示唆している。COVID-19関連死亡率および他の感染症におけるL-グルタミン補充の効果を実証するためには、より大きな研究が必要である。

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