Early-onset Alzheimer Disease and Its Variants

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6538053/

マリオF.メンデス、MD、PhD、FAAN

要旨

レビューの目的

若年性アルツハイマー病は,65歳未満の発症年齢であると定義されている。若年性アルツハイマー病は、しばしばより一般的な後期発症アルツハイマー病に影を落とされているが、若年性アルツハイマー病と後期発症アルツハイマー病の違いを認識することは臨床医にとって重要である。

概要

若年性アルツハイマー病は後期発症アルツハイマー病とは大きく異なり、異なる表現型の提示、より大きな遺伝的素因、神経病理学的負担と地形の違いがある。若年性アルツハイマー病では、より多くの場合、海馬を免れ、後大脳新皮質でのタウの負担が大きくなるような非AMNEST性の表現型変異を呈する。若年性アルツハイマー病の表現型変異には、典型的なアルツハイマー病とは異なる神経ネットワークが関与している。若年性アルツハイマー病の管理は後期発症アルツハイマー病と似ているが、特定の認知領域を標的とし、より年齢に応じた心理社会的支援と教育に特別な重点を置いている。

はじめに

歴史的には、アルツハイマー病は、初期または中年期に発症し,65歳未満で発症する神経変性疾患として特徴づけられてた（現在では若年性アルツハイマー病と呼ばれている）。アロイス・アルツハイマーは、当初、記憶・言語障害や行動の変化を伴う51歳の女性の脳に、細胞外アミロイド陽性の神経斑と細胞内タウ陽性の神経原線維のもつれがあることを報告した1。遅発型アルツハイマー病の影に隠れているにもかかわらず、若年性アルツハイマー病患者（アルツハイマー病2患者の約5～6%）は臨床的・神経生物学的特徴が大きく異なり、異なる管理戦略を必要としている。一部の研究者は、これらの違いが障害の異なる形態を構成するのに十分であることを示唆している3。

若年性アルツハイマー病とは,65歳未満で臨床的に発症するアルツハイマー病と定義され、早期発症の神経変性性認知症の最も一般的な原因となっている。4 若年性アルツハイマー病は若年性認知症患者の少なくとも3分の1を占め、残りの患者は血管性認知障害、前頭側頭型認知症、薬物関連疾患、レビー小体型疾患、自己免疫や感染症が原因となっている。これらの45歳から64歳では、若年性アルツハイマー病の発症率は年間10万人あたり約6.3人5、有病率は10万人あたり約24.2人6で,2006年の推計では、米国では22万人から64万人の若年性アルツハイマー病患者がいるとされている7。この早期発症グループ内でも、アルツハイマー病リスクは年齢とともに増加し、発症年齢が65歳に近づくにつれて若年性アルツハイマー病の症例数は指数関数的に増加している8。

臨床の特徴

若年性アルツハイマー病と後期発症アルツハイマー病の間には多くの違いが存在する（表2-19）。若年性アルツハイマー病は、単に若年期のアルツハイマー病ではない。第一に、若年性アルツハイマー病は、あるサブグループでの直接的な常染色体優性遺伝と、一般的に高い多遺伝子感受性を含む重要な遺伝的素因を持っている。若年性アルツハイマー病の常染色体優性家族性の患者は、親族間でのアルツハイマー病発症リスクが高いだけでなく、頭痛、ミオクローヌス、発作、歩行異常、仮性支柱麻痺、過反射などの非典型的な臨床的特徴を有することがある10,11。12 いくつかの研究では、若年性アルツハイマー病患者の方がより積極的な臨床経過をたどる可能性があることが示されている。 -15 -15 死亡率に対する加齢の直接的な影響をコントロールした後では、若年性アルツハイマー病患者は後期発症アルツハイマー病患者に比べて死亡率のリスクが高く16 、若年性アルツハイマー病は40～64歳の間で多くの早期死亡の原因となっている17 。第四に、若年性アルツハイマー病患者は認知症の危険因子として外傷性脳損傷の既往歴がある可能性が高い20 。しかしながら、若年性アルツハイマー病患者は後期発症アルツハイマー病患者に比べて脳血管危険因子、循環器疾患、糖尿病、肥満が減少している10,21,22 。

表2-1　若年性アルツハイマー病と後期発症アルツハイマー病の特徴

非無気力な表現型バリアントの割合が高い（logopenicバリアント原発性進行性失語症、後皮質萎縮症、行動/実行障害、アカルキュリア、コルチコバサル症候群
遺伝的素因。約10人に1人は常染色体優性家族性アルツハイマー病（PSEN1、PSEN2、APP）を有し、感受性遺伝子の多遺伝子リスクスコアが高い。
無気力な若年性アルツハイマー病ではAPOEε4の頻度が高いが、変異型表現型では少ない
死亡率の高いより積極的なコース
診断の遅れ約1.6年
外傷性脳損傷の有病率が高い（発症年齢が低くなる血管リスク因子が低い）
全体的に意味記憶障害が少なく、注意力、実行力、プレーキシス、および視覚空間の障害が大きい。
より大きな心理社会的問題（予期せぬ中年期の「段階を超えた」喪失、仕事、経済、家族の責任の継続、抑うつ、不安、自殺のリスクを伴う洞察力の保持
海馬のスペアリングと側頭葉中隔の少ない疾患
大後頭部（頭頂部、側頭頂部接合部）の新皮質萎縮・代謝低下 vs 側頭部萎縮・代謝低下
灰白質萎縮や認知症の病期ごとにタウ/神経原線維のもつれの負担が高くなる（タウ画像に反映される）。
後連想領域と前頭頂部ネットワークにおける白質路の関与の大きさと、デフォルトモードネットワークではなく非デフォルトモード神経ネットワークの関与の大きさ

AデータはMendez MF、Neurol Clin.9からのものである。

おそらく最も重要なことは、若年性アルツハイマー病の全体的な臨床プロファイルが後期発症アルツハイマー病とは異なることである。23 全体として、若年性アルツハイマー病患者は、同様の障害を持つ後期発症アルツハイマー病患者と比較して、記憶認識スコアと意味記憶は良好であるが、注意力、言語、実行機能、表意運動プレーキシー、および視覚空間技能は悪化している23-26。

神経画像および脳脊髄液性バイオマーカー

早期発症アルツハイマー病患者の MRI は、萎縮が側頭領域に限定されている後期発症アルツハイマー病患者と比較して、特に頭頂皮質において、より広範な皮質萎縮を示している。 -26 安静時機能MRI（fMRI）の所見はこの結論を支持し、アルツハイマー病初期の海馬に接続する皮質領域の機能変化がアルツハイマー病後期に比べて小さく、アルツハイマー病初期の海馬に接続する皮質領域の機能変化はアルツハイマー病後期に比べて小さいことを示している。

図2-1

テンソルベースの形態計測法によるMRI（A）とフルデオキシグルコースポジトロン断層撮影法（FDG-PET）を正規化したT1強調MRI（B）の上に重ね合わせて、早期発症のアルツハイマー病から後期発症のアルツハイマー病の変化を差し引いたもの。どちらの神経画像法も、若年性アルツハイマー病における頭頂部領域の関与が大きいことを示している（MRIでは茶色、FDG-PETでは青色）。

MRI所見と一致するように、フルデオキシグルコース陽電子放射断層撮影（FDG-PET）では、アルツハイマー病初期の頭頂部低代謝は、アルツハイマー病後期の両側側頭部低代謝に比べて大きいことが示されている31,32。FDG-PETの代謝低下は、無気力な若年性アルツハイマー病患者では傍辺縁部に集中している33。

アミロイドとタウのPET画像化における最近の開発は、若年性アルツハイマー病患者の評価に革命をもたらす可能性がある。アミロイド陽性は加齢とともに増加するため,35 アミロイドPETは若年性アルツハイマー病の鑑別診断に特に有用であり、通常は低脳脊髄液アミロイドβと相関している36 。この集団でアミロイドPETを使用することにより、約5分の1の患者で診断が変わり,3分の1以上の患者で管理が変更され、診断の信頼性が平均20%近く上昇した37。神経病理学的研究と同様に、PET上のアミロイド負荷の位置と臨床症状との関係は厳密には一致しないが、ピッツバーグ化合物B（PiB）を用いたアミロイド画像検査では、若年性アルツハイマー病では後期発症アルツハイマー病に比べて両側の視床と掌蹠球の一部でより大きな滞留を示す可能性がある38。 -41 [18F]flortaucipirのタウイメージングを用いた研究では、後期アルツハイマー病に比べて早期アルツハイマー病では大脳皮質全体だけでなく、前頭前野や前頭前野、下頭頂皮質でも有意に大きな取り込みが見られ、後期アルツハイマー病では側頭葉領域で高い[18F]flortaucipir保持率を示している42。タウPET局所取り込みパターンはまた、表現型の変異や皮質萎縮パターンにも対応しており、言語機能障害のある左前上側頭回と視空間機能障害のある頭頂後頭頂皮質と右言語回ではより大きなタウ結合を示している43,44。

典型的な後期発症アルツハイマー病と同様に、若年性アルツハイマー病の脳脊髄液分析では、アルツハイマー病を特徴づける典型的な低アミロイドβ1-42と高総タウおよびリン酸化タウレベルを示しているが、いくつかのバリエーションがある45。さらに、通常のアミロイドβ1-42ではなく、アミロイドβ1-43の不釣り合いな減少が見られるかもしれない47 、アルツハイマー病若年性アルツハイマー病とアルツハイマー病後期発症アルツハイマー病ではアミロイドβペプチドの沈着が異なることを示唆している。

遺伝学

早期発症アルツハイマー病を考慮する際、臨床家はしばしばこの疾患の家族性の形態を懸念している。実際、一部の研究者は、すべてではないが、アルツハイマー病の元患者であるオーギュスト・デターの PSEN1 変異を考慮している48 。早期発症型アルツハイマー病患者の約 11%（後期発症型を含む全アルツハイマー病患者の約 0.6%）のみが、アミロイド前駆体タンパク質（APPプレセニリン 1（PSEN1プレセニリン 2（PSEN2）の 3 つの既知の常染色体優性変異のいずれかに関連した家族性アルツハイマー病を有している50 。 50 若年性アルツハイマー病患者におけるこれらの遺伝子をスクリーニングした研究では、APPの有病率は0.8%、PSEN1の有病率は1.1%、PSEN2の潜在的な病原性変異の有病率は13%と報告されており、これは65歳を過ぎても存在する可能性がある。 51-53 家族性アルツハイマー病のこれらの形態は、通常、若年性アルツハイマー病の発症年齢が似ている親から、一般的には40代または50代に遺伝する（後期発症アルツハイマー病の陽性家族歴を持っていても影響はない）。 51 アミロイド前駆体タンパク質の異常な切断または凝集につながるこれらの3つの病原性の変異は、より典型的な無気力アルツハイマー病をもたらするが、痙性パラパレシス、初期のミオクローヌス、発作、構音障害、仮性球場障害、より広範なアミロイド血管症、および非典型的なアミロイドプラークの形態と分布などの診断上の特徴を持つことができる54。いくつかのPSEN1突然変異（A79Vのような）は変化に富み、時に軽度であり、発症年齢は53歳から84歳までの範囲である。

家族性アルツハイマー病遺伝子に加えて、多くの感受性遺伝子からアルツハイマー病の多遺伝子リスクが存在する。後期発症アルツハイマー病患者と比較して、若年性アルツハイマー病患者は2つのアポリポタンパクE（APOE）ε4対立遺伝子の頻度が高い12;APOEは主要なアルツハイマー病感受性遺伝子であり、APOEε4対立遺伝子の存在は若年性アルツハイマー病の遺伝率の約9.12%を占めていると報告されている56。典型的な無気力性アルツハイマー病では、ε4対立遺伝子の存在は発症年齢を低下させる58 一方、ε3対立遺伝子は若年性アルツハイマー病のバリアント表現型（言語、視覚空間）に見られる傾向がある。APOEの他にも、最近の全ゲノムおよび全エクソーム研究では、異なる代謝経路に関与する遺伝子の20以上の遺伝子座が示されており、それぞれが若年性アルツハイマー病のわずかなリスクを追加している56,59。これらの遺伝子には、ソルチリン関連受容体1（SORL1抗炎症性ミクログリアトリガー受容体2（TREM2）50、ATP結合カセットサブファミリーAメンバー7（ABCA7エンドサイトーシスやエンドリゾソーム輸送、免疫反応性、脂質代謝に関与するその他の遺伝子（例：PLD3、PSD2、TCIRG1、RIN3、RUFY1）などが含まれる49。 49 重要な進展は、これらの遺伝子を多遺伝子リスクスコアに組み合わせることであり、若年性アルツハイマー病の発生を72.9%から75.5%の精度で予測できる可能性がある60。

神経病理学

若年性アルツハイマー病と後期発症アルツハイマー病の両方に神経斑と神経原線維のもつれがあるが、若年性アルツハイマー病患者は後期発症アルツハイマー病患者よりも頭頂部と前帯領域、そしてそれ以下の程度ではあるが前頭前皮質のタウ負担が大きい23,61 若年性アルツハイマー病では、白質変化やAPOEの状態とは無関係に両側の前帯上層と頭頂部および上側頭葉の萎縮速度が速い62.62。61,63 若年性アルツハイマー病変異体における神経病理学的カスケードは、可溶性オリゴマーアミロイドβの異なる系統の沈着を通して開始される可能性がある。それにもかかわらず、アミロイド-β1-42や神経斑よりも、タウと神経原線維のもつれは、若年性アルツハイマー病の特徴に対応しており、若年性アルツハイマー病では後期発症アルツハイマー病よりもタウの負担が相対的に大きい。アミロイドの分布はびまん性であるのに対し、神経原線維のもつれの位置や密度と認知症状、脳血流、若年性アルツハイマー病における萎縮や機能変化との間には、有意な局所的な相関が存在する。

若年性アルツハイマー病の表現型変異

非無痛性の変種は若年性アルツハイマー病に特に特徴的である。表現型変異の普遍的に認められる分類は確立されていない。一般的に認められている亜型は、言語障害を呈するもの（logopenic亜型原発性進行性失語症[PPA]として知られている視空間または視知覚障害を呈するもの（後皮質萎縮として知られている前頭葉または行動/実行亜型、および若年性アルツハイマー病のアカルクリア亜型のような多くの頭頂部症候群である66 -71。 -71 さらに、進行性の四肢失調と非対称性の運動変化を伴うコルチコバサル症候群の基準を満たす患者では、剖検で最大25%にアルツハイマー病が認められ、若年性アルツハイマー病のもう一つの表現型の変異を示唆している72。散発性若年性アルツハイマー病患者の5分の1から3分の2を占めるこれらの変異体73 は互いに重なり合っているが、グループとしては、初期の典型的な無気力型アルツハイマー病とは異なっている（図2-274）。若年性アルツハイマー病のより典型的な無気力型と比較すると、表現型の変異体は海馬を疎かにしている可能性が高く、顕著な早期後新皮質神経原線維のもつれを発症している可能性が高い。61 表現型変異体は、典型的な無症候性アルツハイマー病の後頭部デフォルトモードネットワークや内側側頭葉海馬結合の減少よりも、前頭葉ネットワークの早期関与があるように思われる75,76 。また、無症候性若年性アルツハイマー病とは異なり、表現型変異体はAPOE ε4.74,77との関連性が低い傾向がある。

図2-2

若年性アルツハイマー病の表現型の変化を、典型的な無症候性アルツハイマー病と比較した。グラフ中の異なる色の線は、後皮質萎縮、logopenic変化型の原発性進行性失語症、行動/性機能障害、アカカルティック変化などの若年性アルツハイマー病の表現型の違いの分布を表している。

ログペニック型原発性進行性失語症

若年性アルツハイマー病の最も一般的な表現型変異は、左半球の側頭頂部言語領域、特に上・中側頭回、角回、および中前頭前野（表2-2）の局所的なアルツハイマー神経病理学に起因する比較的余裕のある記憶と認知を伴う言語の進行性の低下を呈する。 66,78 この進行性失語症には、躊躇や誤開始を伴う単語検索の困難、長文と前方の桁幅の両方の反復困難などの「対語性」の側面がある（CASE 2-1）。さらに、失読症の既往歴はlogopenic変化型PPA患者に共通しており,65は言語ネットワークの脆弱性を示唆している。他のPPAの形態、例えば、非フルエント/agrammaticやセマンティックバリアントは、前頭側頭葉変性による非アルツハイマー型症候群である。エピソード記憶や視覚空間能力にある程度の困難性があることは、logopenic変化型PPAをこれらの他のPPAと区別するのに役立つ。

表2-2　ログペニック異型原発性進行性失語症の特徴

陰湿な発症と進行性の言語障害

頻回の単語検索の一時停止を伴う単語検索の困難; 回帰性があるかもしれない (非流暢/agrammaticと意味的な原発性進行性失語症の亜種の間の中間的な流暢性)
全体的に言葉の出力が低下し、速度が遅くなる
音韻論的パラファシアを用いた単語検索の低下(エラー)
文章の繰り返しが不釣合いに減少する（ホールマーク発見
長文（複雑ではない）は理解度が低下するが、単語は理解度が低下しない。
保存された文法（構文的には簡単かもしれないが
保存されたモーターアーティキュレーション
その他の音韻論的保存量の減少の証拠（例：桁数の減少または単語のスパンの減少）。
神経画像診断における左後側頭・下頭頂機能障害

CASE 2-1

53歳の女性が2年前から、単語を見つけて正しく発音する能力の低下が進行していると診断された。彼女はまた、長すぎる文章を繰り返したり、理解したりすることができなかった。彼女はクリニックに来る前に評価を受けたが、脳のMRI、通常の検査結果、神経心理学的検査では、言語の流暢性の低下を除いて、正常な知的能力を示した。

検査ではMini-Mental State Examination (MMSE)のスコアは17/30であった。連続反転ができず、単語の時計を思い浮かべることもできなかった。記憶検査では遅発性想起では無傷であったが、言語検査ではかなりの異常がみられた。単語を覚えるための一時停止、躊躇、頻繁な音素擬態を示したが、アグラムマチズムや単一単語や簡単な命令の理解困難はなかった。しかし、繰り返しには顕著な困難があり、数語以上の文になるとすぐに途切れてしまう。1分間に7匹以上の動物の名前を言ったり,20個の物体のうち7個以上の名前を言うことができなかった。命名課題では、Campbellはラクダ、volcanは火山のような音素的な形容詞の誤りがあった。その他の神経学的検査は正常であった。

フルデオキシグルコースポジトロン断層撮影（FDG-PET）検査では、側頭頭頂部の非対称的な代謝低下が認められ、左側で悪化していた。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬とメマンチンによるアルツハイマー病の治療に加えて、この患者は言語療法の延長された標的プログラムを受けた。

コメント　この症例はlogopenic variant 原発性進行性失語症の典型的な例であり、初期の単語検索の困難、音素擬態の誤りはあるがアグラムマチズムはなく、反復の困難は顕著であるが、単語と短文の理解は無傷である。この進行性失語症を呈する患者の大多数は、神経病理学的にアルツハイマー病であることが証明されている。

対数弁膜症型PPAでは、神経画像検査や脳脊髄液検査で、通常、若年性アルツハイマー病と一致する異常が認められる。81 logopenic variant PPAにおける単語の検索困難や異常は左上側頭回の菲薄化と関連しており、聴覚による発話の特徴の一部に反応しにくくなっている82。白質路と接続を解析した結果、前頭頂部の経路では両側の変化が見られたが、主に左側の変化が見られた(図2-3)80,85,86。アミロイドPETスキャンでは、logopenic variant PPAと診断された患者の約85%でアミロイドが陽性であるのに対し、他の形態のPPAでは13～27%しか陽性ではない87,88。タウのPETイメージングでは、健常対照者のみならず他のPPA変異型患者と比較して、対数弁膜症型PPA患者では大脳皮質全体、特に側頭頭頂部での取り込みが増加している。90 対数弁膜症型PPAでは、左下頭頂葉におけるこの局部的なタウの沈着は、アミロイド密度よりも代謝低下と密接に関連している91 。最後に、脳脊髄液では、対数弁膜症型PPAと診断された患者の約75%でアミロイド-β1-42の低値とタウの高値が認められる92 。

図2-3

早期発症のアルツハイマー病表現型の頭頂部オーバーラップのボクセルベースの形態測定。これら2つの合成画像は、健常対照群からこの失語症の変異型アルツハイマー病の萎縮のパターンを差し引いたものである。暗い領域は、対数弁膜症型原発性進行性失語症において、左頭頂部と後側頭部に非対称的に影響を与え、右半球にはあまり影響を与えない萎縮の病巣を示している。この合成画像は、左半球の非対称的な関与から生じるアルツハイマー病の亜種であることを特に示している。

マリアルイサGorno-Tempini、MD、博士、カリフォルニア大学、サンフランシスコの提供。

後皮質萎縮

2番目に一般的な若年性アルツハイマー病バリアントは後皮質萎縮であり、通常、後皮質領域のアルツハイマー病の神経変性により、進行性で不釣り合いな視覚空間機能または視覚知覚機能の喪失によって特徴づけられる症候群である。後皮質萎縮を有する患者は、通常、読解、物体の操作または発見、周囲のナビゲーション、着替え、および運転において、視覚空間的な問題を呈する。これらの視覚症状は、問題が目ではなく視覚脳から来ていることが疑われる前に、検眼医または眼科医に相談することにつながることが多い。神経学的検査では、後皮質萎縮症の患者は、バリント症候群に至るまでの様々な視空間的または視知覚的障害を有していることが証明されており、関連する地域の神経認知的特徴を伴っている。

その他のバリエーション

早期発症の最も一般的なアルツハイマー病のバリアント表現型であるlogopenicバリアントPPAと後皮質萎縮の他にも、あまり認識されていないバリアントがいくつか存在する。前頭側頭葉変性症は、現在では行動/非行性アルツハイマー病として知られているが,69では前頭側頭葉変性症を示唆する特徴を示す（表2-3）。最も一般的に、行動/非遂行型アルツハイマー病患者は、生産的な行動の開始や完了の低下を伴う初期の無気力（または、より正確には無気力）を呈する（CASE 2-2）。しかし、半数までの患者では、ポジティブな行動、特に抑制や衝動性が見られ、臨床的に可能性のある行動変種性前頭側頭型認知症の誤診の一因となる。しかし、慎重に評価すると、行動性/非遂行性アルツハイマー病は、記憶障害の証拠を伴う顕著な非遂行性の特徴の存在により、行動変型前頭側頭側頭型認知症とは区別できる。

表2-3　他の認知症と比較した行動・非行性アルツハイマー病の特徴

臨床の特徴/ 典型的な健忘性アルツハイマー病/若年性アルツハイマー病の振る舞い/若年性アルツハイマー病性機能障害 /アルツハイマー病の行動変種、前頭葉、認知症

表現型の変化記憶優位型行動優位型のサブタイプでは、最も一般的に無気力を示す A 機能不全優位型のサブタイプでは、最も一般的に組織と実行機能の低下を示す行動優位型
APOE ε4陽性頻回（～60%）頻回（59.5%）中間（40.0%）まれ（20%未満）頻回（～60%）頻回（59.5%）中間（40.0%）まれ（40.0%）まれ（40.0%）まれ（20%未満
発症時年齢発症後期発症早期発症早期発症早期発症早期発症早期
第一症状認知（記憶）認知＞行動認知（エグゼクティブ）行動
エピソード記憶不良不良相対的に予備的予備的予備的通常予備的
執行機能比較的余裕がある障害がある非常に障害がある障害がある
行動比較的余裕がある障害があるほとんど余裕がある障害がある
MRI 萎縮内側頭部、側頭頂部側頭頂部側頭頂部前頭部、前側頭頂部

ケース2-2

64歳の男性が数年前から活動性が低下し、仕事を開始したり完了したりすることができないと訴えた。患者はしばしば机の前に座っているだけであった。患者はさらに、記憶力が著しく低下していることを報告した。彼の妻は、彼のことを「正しく考えることができない」と表現しており、ビジネス上の判断や判断を誤っていることが反映されていると述べている。また、妻は、同じものを食べる傾向はあるが、不適切な行動や強迫的な行動は見られないと報告していた。患者とその妻は、彼が主にうつ病であることや、彼が非感情的であること、感情的に離脱していることを否定していた。

Mini-Mental State Examination (MMSE)では28/30であった。全般的に、自発的な行動が減少し、忍耐力があった。言語は流暢であったが,13の動物名に対し、Fで始まる単語は1分間に4つしか生成されなかった。記憶検査では、遅延想起で5/10であった。視覚空間構成では、交差する五角形を模倣することはできたが、より複雑な構成では困難であった。慣用句やことわざを具体的に解釈し、Luria hand sequence（反復的な拳端-手掌運動シーケンス）に難があり,6回の動作で2回のミスをしていた。その他の神経学的検査は正常であった。

脳MRIでは頭頂部の萎縮よりも前頭葉の萎縮を示唆していたが，FDG-PETでは前頭葉の更なる病変を伴う両側側頭頂部低代謝が認められた。追跡調査と再評価の結果、記憶力と視覚空間能力の進行性認知機能低下が認められたため、行動性/非行性若年性アルツハイマー病と診断され、それに応じた治療が行われた。

コメント本症例は、若年性アルツハイマー病の行動/非行性バリアントの典型的な例であり、初期の顕著な無気力または無気力、行動バリアント前頭側頭型認知症に特徴的な異常行動の全範囲を伴わない行政府機能の低下、若年性アルツハイマー病の記憶および画像診断の証拠を有する。

若年性アルツハイマー病の他の表現型バリアントは、左下頭頂葉、特に頭頂内溝（TABLE 2-4）の初期アルツハイマー神経病理学からのアカルキュリアバリアントに例示されるように、顕著な頭頂葉の症状や徴候を持っている。彼らのアカールキュリアは、言語や視覚空間障害では説明できない一次アカールキュリア（無水晶体症）と一致している。また、多くの患者では、失調、表意運動失調、および完全なGerstmann症候群（下頭頂葉機能障害を反映した変化）を呈している。神経画像検査では、一般的に二頭身の病変が認められ、左側に多くみられる。これらの患者は、後皮質萎縮またはコルチコバサル症候群の現在の基準と重複しているか、または最終的に適合する可能性がある。

表2-4　若年性アルツハイマー病におけるアカルキュリア型の特徴

アカルキュリア

言語・空間障害を伴わない原発性無気力症
トランスコードや構文エラーを伴う簡単な筆算が難しい

ゲルストマン症候群の他の要素

フィンガーアグノシア
右左の見当違い
アグラフィア

アレクシア・ウィズ・アグラフィア（左）

観音運動失調症

（道具を使うふりをした）と（ジェスチャー・シンボリックな）両方の先制的なもの
パントマイムだけでなく、モノマネが苦手な方

背側視覚流の障害

視覚空間定位
深さの認識

CASE 2-3

62歳の女性が、仕事で使用する数学の難易度が数年前から進行していることを訴えた。彼女は最初に頭の中で非常に簡単な計算ができないことに気づき、巻き尺の使用やアナログ時計や時計の読み取りにも問題があることに気がついた。患者は小切手を書いたり、小切手帳や財務を管理したりすることができないであった。また、ニューヨークからロサンゼルスまでの距離が分からなくなっていた。多少の視覚空間障害を除いて、この患者は限定的な認知障害を持っていた。

検査では、Mini-Mental State Examination (MMSE)スコアは27/30、言語は無傷、記憶力は軽度の障害があった。しかし、単純な筆記計算はできず、数学的構文の借用や繰り越しでエラーを起こし、トランスコーディング（アラビア数字から筆記体への変換、またはその逆）が困難であり、数字の概念を適用することが全体的に困難であった。解釈や重なりや交差する図形の解釈においては、視覚空間的な困難はそれほど顕著ではなかった。神経学的検査は正常であった。

脳MRIでは診断不能であったが、フルデオキシグルコースポジトロン断層撮影（FDG-PET）で頭頂部の代謝低下が認められ、アミロイドPET検査では陽性であった。治療はドネペジル（10mg/dメマンチンXR（28mg/d抑うつと不安の両方に抗うつ薬を投与した。

コメント本症例は、数字や計算のあらゆる面で不釣合いで進行性の困難を呈する若年性アルツハイマー病の典型例である。

マネジメント

早期発症アルツハイマー病患者の管理は、多くの点で後期発症アルツハイマー病の管理と同じであるが、いくつかの点で異なる。ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、若年性アルツハイマー病患者の管理に通常の漸増スケジュールで適応とされている。これらの薬剤は、記憶を標的としているが、対数弁膜症バリアントPPA、後皮質萎縮、行動/性行性アルツハイマー病、失神、およびその他のバリアントを有する患者さんにも効果があるかもしれない。これらの若年性アルツハイマー病の表現型では、これらの薬剤がいくつかの行動を悪化させる可能性があるため、臨床家は慎重に反応をモニターすべきである。ある研究では、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬治療に対する認知的・全体的な反応と3年後の経時的転帰は、若年性アルツハイマー病患者と後期発症アルツハイマー病患者の間で差はなかった12。95 メマンチンの使用に関する情報は限られているが、前述の研究ではアルツハイマー病発症年齢による違いは示唆されていない。最後に、多くの患者さんやご家族が臨床試験への参加を希望されている。

若年性アルツハイマー病の管理は、特定の認知・行動障害の管理を目標とする場合、後期発症アルツハイマー病とは異なる場合がある。例えば、logopenic variant PPAの患者さんは、言語療法の評価を受け、可能であれば、コミュニケーションを改善するための専用の治療を受けなければならない。後皮質萎縮症の患者は、部分的に視力が低下している人のための技術やサービスを受けることができる。行動性/性交渉性アルツハイマー病の患者さんでは、ひどい行動を管理するために精神薬の使用が必要になることがある。アカルキュリア変化型の患者は電子計算装置の使用から、コルチコバサル症候群の患者は表意運動失調の支援のために作業療法士を紹介してもらうことで恩恵を受けることができる。

若年性アルツハイマー病患者を評価する上で重要なことは、家族歴と遺伝子検査や遺伝カウンセリングの必要性を判断することである。若年性アルツハイマー病の家族歴がある場合、PSEN1、PSEN2、APP遺伝子の遺伝子解析を行う前に、遺伝カウンセリングを行うべきである。家族性アルツハイマー病の存在下では、これらの遺伝子の無症状キャリアを認識する可能性を含め、他の家族の心理的な幸福と将来に対応する意味合いが存在する。現在のところ、多遺伝子リスクスコアは研究ツールのままであるが、若年性アルツハイマー病の診断の確実性を高めるために利用できるようになるかもしれない。

若年性アルツハイマー病の管理において不釣り合いに重要なもう一つの領域は、年齢に応じた心理社会的サポートの提供である。若年性アルツハイマー病患者は、人生の中で最も生産性が高く、キャリアや家庭を持つ時期であることが多い。早期発症アルツハイマー病は後期発症アルツハイマー病よりも、中年期の予期せぬ独立性の喪失感、将来への予期せぬ悲嘆、仕事や経済的、家族の責任を継続することの難しさと関連していることが多い96 。遅発型アルツハイマー病患者と比較して、若年性アルツハイマー病患者は多くの場合、より高いレベルの疾患意識と早期の全般的な不安97 を持ち、自殺のリスクが高まる可能性がある。多くの状況において、高齢者のための支援グループやその他のサービスは、これらの患者や家族には最適ではないかもしれない。サポートグループやサービスが特定の表現型の変異に特化したものである場合には、最も有用である。

結論

若年性アルツハイマー病は後期発症アルツハイマー病とは大きく異なり、特に若年性アルツハイマー病患者のかなりの割合で表現型のバリアントを持っているだけでなく、この病気の家族性の形態を持つ患者の割合が多いことが特徴である。典型的な後期発症アルツハイマー病と比較して、若年性アルツハイマー病の亜種では、海馬の疎外、様々な症候群を伴う局所的な頭頂部やその他の大脳皮質の病変、より局部的なアミロイドやタウの蓄積、そして病気の代替的な前頭頂部ネットワークの広がりの証拠を持っている。これらの変異体は、典型的な無気力性アルツハイマー病とは異なる傾向があり、疾患が進行するにつれて萎縮のパターンが収束していくことが神経画像研究で明らかになっているように、典型的な無気力性アルツハイマー病の側頭葉中部皮質の変化ではなく、後大脳皮質の病変に重複があることが示されている100 。

キーポイント

若年性アルツハイマー病は、アルツハイマー病の全症例の約5～6%を占めており、後期発症型アルツハイマー病とは臨床的、遺伝的、神経生物学的、管理上の特徴が異なる。
若年性アルツハイマー病は、早期発症の神経変性性認知症の最も一般的な原因である。
早期発症のアルツハイマー病と後期発症のアルツハイマー病の間には、臨床的、神経病理学的、管理的に多くの違いが存在する。
若年性アルツハイマー病と後期発症アルツハイマー病の大きな違いの一つは、若年性アルツハイマー病患者の3分の1以上が、後期発症アルツハイマー病に見られる通常の記憶喪失ではなく、言語、視覚空間、その他の表現型を呈することである。
若年性アルツハイマー病患者のMRIでは、後期発症アルツハイマー病患者の側頭葉の萎縮と比較して、特に頭頂部の皮質の萎縮がより広範囲に見られる。
フルデオキシグルコースポジトロン断層撮影では、若年性アルツハイマー病では頭頂部の代謝低下が、後期発症アルツハイマー病では両側の側頭部の代謝低下が大きいことが明らかになった。
アミロイドポジトロン断層撮影は、加齢に伴う脳アミロイド沈着が予想されない若年性アルツハイマー病患者のほとんどで陽性であり、診断に有用である。
タウポジトロン断層撮影は若年性アルツハイマー病の診断に有用であり、特に臨床症状との関連性が期待できる。
若年性アルツハイマー病の脳脊髄液解析は後期発症アルツハイマー病と類似しており、アミロイドβ1-42が低く、総タウ量とリン酸化タウ量が多いことが特徴であるが、いくつかの変化がある。
早期発症のアルツハイマー病患者の大半は、非家族性または散発性のアルツハイマー病である。
若年性アルツハイマー病患者の11%以下（全アルツハイマー病患者の0.6%）が、APP、PSEN1、PSEN2の3つの常染色体優性変異のうちの1つを持つ家族性アルツハイマー病であることが知られている。
遺伝学的研究の活発な領域は、多くの感受性遺伝子からの散発性若年性アルツハイマー病の多遺伝子リスクを認識することである。
神経病理学的には、若年性アルツハイマー病患者（特に変異型）は、後期発症アルツハイマー病患者に比べて、海馬の欠乏が多く、特に頭頂皮質や前頭皮質でのタウ病変が増加している。
神経病理学的には、アミロイドβ1-42や神経斑よりも、タウや神経原線維性のもつれが若年性アルツハイマー病の特徴と一致しており、若年性アルツハイマー病では後期発症アルツハイマー病よりもタウの負担が相対的に大きいことが明らかになった。
若年性アルツハイマー病の表現型変異には、言語障害（logopenic variant primary progressive aphasiaとして知られている視空間障害や視知覚障害（後皮質萎縮として知られている前頭前野や行動/実行障害、頭頂症候群（若年性アルツハイマー病のアカルキュリア変異などコルチコバサル症候群の患者のサブグループなどが含まれる。
若年性アルツハイマー病の表現型は、後期発症型アルツハイマー病ではなく、代替的な前頭頂神経ネットワークが関与している可能性がある。
若年性アルツハイマー病の最も一般的な非アムネスティック表現型変異体であるlogopenic variant primary progressive aphphasiaは、左半球の側頭頭頂部言語領域、特に上・中側頭回、角回、中前頭前野の神経病理学のために、比較的疎かな記憶と認知を伴う言語の進行性低下を示す。
対数弁膜症型の原発性進行性失語症では、通常、神経画像検査や脳脊髄液検査で、左側頭頂頭頂接合部の局所萎縮や代謝低下など、早期発症のアルツハイマー病と一致する異常が認められる。
後皮質萎縮は、若年性アルツハイマー病の中で2番目に多い疾患であり、通常、アルツハイマー病後の視覚皮質領域の神経変性による進行性の不釣合いな視覚空間機能の低下を示す。
前頭側頭葉変性症は、前頭側頭葉変性症を示唆する特徴を持つが、無気力や無気力を伴うことが多い。
早期発症のアルツハイマー病のあまり一般的ではない表現型のバリエーションは、顕著な頭頂葉の症状や徴候があるかもしれないが、例として左下頭頂葉、特に頭頂葉内溝の早期アルツハイマー病の神経病理学からacalculiaバリアントによって例示される。
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、ガランタミン、リバスチグミンは、若年性アルツハイマー病患者の管理に、通常の注意事項と滴定スケジュールで指示されている。
若年性アルツハイマー病の管理は、特定の認知・行動障害の管理を対象とする場合、後期発症型アルツハイマー病とは異なる場合がある。
若年性アルツハイマー病の管理では、家族性アルツハイマー病の家族歴が常染色体優性障害を示唆している場合には、遺伝カウンセリングの提供も考慮しなければならない。
若年性アルツハイマー病の管理においては、年齢に応じた心理社会的サポートの提供が重要である。

若年性アルツハイマー病とそのバリエーション

Early-onset Alzheimer Disease and Its Variants

要旨

レビューの目的

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概要

はじめに