TITLE: Early multidrug treatment of SARS-CoV-2 (COVID-19) and decreased case fatality rates in Honduras
www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.07.21.21260223v1
1. Sidney Ontai, MD, MBA, Texas A&M University Health Science Center, Department of Primary Care and Population Health
2. Li Zeng, PhD, Texas A&M University School of Engineering, Department of Industrial and Systems Engineering（テキサスA&M大学工学部、産業・システム工学部門
3. Miguel Sierra Hoffman, MD, Texas A&M University Health Science Center, Department of Primary Care and Population Health（テキサスA&M大学健康科学センター、プライマリーケアおよび集団の健康部門
4. Fernando Valerio Pascua, MD, Hospital CEMESA, Cortés, Honduras, Critical Care部門
5. Vincent VanBuren, PhD, FAHA, Texas A&M University Health Science Center, Department of Medical Education（テキサスA&M大学健康科学センター医療教育部
6. Peter A McCollough, MD, MPH, Texas A & M College of Medicine, Baylor Dallas, Dallas TX.
テキサス州ダラス、ベイラー・ダラス・キャンパス
概要
はじめに
ホンジュラスでSARS-CoV-2が初めて検出されてから 2カ月以内に、ホンジュラス政府は多剤併用のCOVID-19による入院・外来治療プロトコルの全国展開を進めた。その結果，致死率は9.33%から 2.97%に低下した。多剤併用療法を導入していない同じラテンアメリカの国であるメキシコでは減少は見られなかった。
目的
本研究の主な目的は、メキシコを対照国として、ホンジュラスにおける症例死亡率の減少が偶然によるものである可能性を、統計的工程管理を用いて評価することであった。
方法
ホンジュラスとメキシコにおける14日間のCOVID-19症例死亡率の走行平均値を用いて、パンデミック開始から6ヶ月間のシューハート管理図を作成した。ホンジュラスでは、入院患者用および外来患者用の多剤併用型COVID-19プロトコルの実施日を対照表にプロットし、メキシコのCOVID-19症例致死率対照表と比較した。
結果
ホンジュラスにおけるCOVID-19の症例致死率は、入院および外来での多剤併用治療プロトコルの実施から9日後に管理下限値を下回り、平均9.33%の症例致死率が5.01%となった。ホンジュラスのCOVID-19による症例死亡率は、治療を受けていない地域で治療薬を入手できるようにするための政府の大規模なプログラムを開始してから 17日後に、再び管理下限値を下回る2.97%に低下した。ホンジュラスの症例死亡率のシューハート管理図を見ると、最初のプロトコルの実施日である2020年5月3日とアウトリーチ活動の実施日である2020年6月10日の間には、もっともらしい時間的な関連性があり、統計的に有意な管理図の異常が見られた。メキシコではその間、対照表の異常は見られなかった。
結論
ホンジュラスにおけるCOVID-19症例死亡率の低下は、多剤併用型COVID-19治療プロトコルの最初の発表とその後のアウトリーチ活動の両方に関連していた。
背景
ホンジュラスは低中所得国であり 2016年には人口の66%が貧困状態にあり、ホンジュラス人の20%が1日1.90米ドル以下で生活する極度の貧困状態にあった1。
2020年春にニューヨークでCOVID-19パンデミックが発生したとき、ホンジュラスはCOVID-19による医療システムの崩壊の可能性に直面しており、990万人の人口に対応するためには、19人の重症患者用の医師と125床の集中治療室（ICU）しかなかった3。一方、人口890万人のニューヨーク市には、1060人の救命医と1644床のICUがあった4。ホンジュラス政府は、最近のデング熱のパンデミックからまだ回復していないが、救命医と感染症コンサルタントの提言に基づき、COVID-19のパンデミックに積極的に対応した。ホンジュラスの医師たちは、COVID-19の治療にマルチメカニズムアプローチ（MMA）を用いることで、SARS CoV-2感染による死亡の原因とされる炎症、免疫系の混乱、凝固亢進を阻止できると考えた。彼らは、COVID-19の死亡原因は、直接的なウイルス感染ではなく、ウイルスによって引き起こされる自己増殖性のサイトカインストームと血栓症であり、いったん引き起こされるとウイルスの複製とは無関係に増加するという仮説に基づいて、MMAプロトコルを作成した（図1）。ホンジュラスの限られた資源の中で、MMAプロトコルでは、COVID-19に対する臨床効果が試験管内試験および臨床的に示唆されている、他の適応症で安全性と有効性が証明されている安価な薬剤を再利用した。また、MMAプロトコルでは、限られた集中治療の資源を節約するために、可能な限り機械的な人工呼吸ではなく、高流量酸素療法と自己起立により酸素供給を最適化した。2020年4月中旬、ホンジュラスの医師は、COVID-19患者の入院直後にMMAプロトコルによる治療を開始し、COVID-19と診断された直後の外来診療でも治療を行った。MMAプロトコルによる入院治療を受けた患者では、罹患率と死亡率の低下が観察され、ICU滞在日数が5.4日短縮され、死亡率も低下する傾向にあることが、専門家によるレトロスペクティブコホート研究で報告されている5。
MMAプロトコル6（表1A）の薬剤は、COVID-19以外の適応症では安全性が確認されているものの、COVID-19療法に有効であるというラベルはまだFDAから発行されていない。最初に有望な結果が得られた後、このプロトコルは 2020年5月3日にホンジュラス保健省が医療従事者向けの全国放送の教育番組で宣伝し、入院患者および外来患者に対するMMAによるCOVID-19の治療に関する推奨事項を詳述した。ホンジュラス保健省は 2020年5月中、臨床医を教育するためのZoom™ビデオ会議を追加開催した。入院患者向けのMMAプロトコルは、プロトコルの構成要素の頭文字をとって「CATRACHO」として販売された。これは、1856年に米国からの侵略者を撃退したホンジュラスの指導者であるFlorencio Xatruch将軍にちなんだものである。ホンジュラス人は自分たちのことを「catrachos」と呼んでいるが、これはカタロニア語の姓である「Xatruch」をニカラグア語で発音したものである7。
ホンジュラスでのパンデミックの拡大に伴い、COVID-19の外来患者数は既存の診療所のキャパシティを超えた。ホンジュラス政府は、家庭訪問を行う「医療旅団」を創設し、十分な治療を受けていないCOVID-19患者を早期に発見し、外来患者用のプロトコル薬を直ちに投与することにした。最初の7日間の外来治療は、次亜塩素酸ナトリウムと過酸化水素の洗口液、アジスロマイシン、イベルメクチン、亜鉛の頭文字をとった「MAIZ」（ホンジュラスの主食である「トウモロコシ」を意味するスペイン語）というパッケージで行われた。7日後もCOVID-19の症状が続いている患者には、抗炎症薬（コルヒチン、プレドニゾン）と抗凝固薬（リバーロキサバン）を加えた強化外来療法「MAIZ-AA」を処方した。
ホンジュラスでMMAプロトコルが開始されてから3カ月も経たないうちに、世界中の臨床医から、MMAプロトコルの主な構成要素であるコルヒチン、8 9 イベルメクチン、10 トシリズマブ、11 デキサメタゾン、12 フルドーズヘパリンのSARS CoV2感染症に対する有効性を裏付ける報告がなされるようになった13。
方法
パンデミックの緊急性と現地の医療資源の乏しさから，ホンジュラスでの実施に先立ち，COVID-19に対するMMAプロトコルの有効性を評価するための無作為化比較二重盲検試験をプロスペクティブに実施することは現実的ではなかった。もう一つの方法論である統計的工程管理は、約1世紀前にベル研究所で製造業の成果を向上させるために開発された、十分に検証されたアプローチである。統計的工程管理は、医療分野で受け入れられるようになってきた。14 統計的工程管理は、資源をあまり必要とせず、大規模な患者のサンプルサイズではなく、時間をかけて頻繁に測定することで統計的有意性を達成し、その結果を理解しやすい管理図で表すことができる。
ホンジュラスにおけるCOVID-19の致死率（図2A）と、気候が似ており、年齢、人口構成、社会経済的地位が同等で、SARS CoV2に最初にさらされた際にほぼ同じように致死率が上昇した対照国であるメキシコ（図2B）の致死率を比較するために、シューハート管理図が使用された。公表されている世界保健機関のオンラインダッシュボード16に、ホンジュラスとメキシコの症例死亡率データが掲載されていた。
結果
2020年5月3日，ホンジュラス保健省は医師に対し，入院患者には入院直後にCATRACHOプロトコル，外来患者には診断直後にMAIZプロトコルでMMAプロトコル（表1）を実施するよう促した。外来患者が7日後も症状が続いている場合は、「MAIZ-AA」の抗炎症薬と抗凝固薬（コルヒチン、プレドニゾン、リバーロキシバン）を追加した。ホンジュラスのCOVID-19の症例致死率は、MMA勧告の発表から9日後の2021年5月12日に、シューハート管理図の下限管理値を下回った（図2A）。管理限界値の算出に用いたベースラインの症例死亡率9.3%は、MMAの入院・外来プロトコルが初めて実施された5月3日のホンジュラスの平均症例死亡率であった。ホンジュラスの症例死亡率管理図の異常と、同国政府がMMA COVID-19治療プロトコルを発表した日との間には、同期性がある。
図2Cによると、ホンジュラスでは 2020年6月10日に政府が外来プロトコルの薬を配布する農村アウトリーチプログラム（MAIZ）（表1）を開始してから 17日後に、症例死亡率が2回目のシューハート管理限界値を下回っている。対照的に、メキシコのデータ（図2 B）では 2020年5月または6月の間に、症例死亡率の下限管理限界を下回る低下傾向は見られなかった。
考察
MMAプロトコルの初期の都市部での実施は、ホンジュラスのCOVID-19症例致死率を2020年5月3日以前の9.33%から後の2.97%へと6.36%減少させることに関連していた。
このことから、入院患者（CATRACHO）と外来患者（MAIZ/MAIZ-AA）を合わせたCOVID-19の致死率を1件予防するための治療必要数（NNT）は16人であると考えられる。2020年6月10日の平均症例死亡率5.01%をベースラインとして管理図の上限値を再計算したところ 2020年6月27日には管理図の下限値を統計的に有意に下回ることがわかった。症例死亡率が5.01%から 2.97%に低下したことは、MAIZ/MAIZ-AAプロトコルで治療を受けた外来患者49人につき、COVID-19による死亡事故を1件回避できることを示唆している。今回の結果は、COVID-19に対する治療法の有効性を迅速かつ効率的に評価・モニタリングするための統計的工程管理手法の有用性を示すものであり、これは他の緊急疾患にも一般化できる可能性がある。
図1 ホンジュラスのマルチメカニズムCOVID-19治療プロトコルの病態生理的根拠。
medRxiv preprint doi: doi.org/10.1101/2021.07.21.21260223; this version posted July 25, 2021. このプレプリント（査読の認定を受けていないもの）の著作権者は著者・出資者であり、medRxivにプレプリントを永続的に表示するライセンスを付与している。また，CC-BY 4.0 International ライセンスの下で利用可能である．
図2:14 日間の平均症例死亡率に対するシューハート管理図の管理限界の上限と下限
管理限界値は，ホンジュラス（A）とメキシコ（B）では2020年5月3日時点，ホンジュラス（C）では2020年6月10日時点の平均症例死亡率をベースラインとして算出した。