Early Multidrug Outpatient Treatment of SARS-CoV-2 Infection (COVID-19) and Reduced Mortality Among Nursing Home Residents
www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.28.21250706v1.full
この論文はプレプリントであり、査読を受けていない（これはどういう意味ですか？この論文は、まだ評価されていない新しい医学研究を報告しているため、臨床診療の指針として使用すべきではない。
概要
重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）によるCOVID-19の発生は、高齢者に多大な罹患率と死亡率をもたらし、世界中に広がっている。院内での治療は，ウイルスの複製，サイトカインストーム，血栓症を伴う内皮の損傷など，病気の多面的な性質に対処するものである．我々は、COVID-19の介護施設の患者における早期治療の成果について9つの報告を確認した。ヒドロキシクロロキンと1種類以上の抗感染症薬、コルチコステロイド、抗血栓薬を含む多剤併用療法は、介護施設の高齢者でも入院せずに治療を行うことができる。
9つの研究では、ヒドロキシクロロキンに加え、ドキシサイクリンを含む他の薬剤を使用した多剤併用レジメンは、死亡率を統計的に有意に60%以上減少させることが示された。今後は、COVID-19による高齢者への早期の経験的治療は、介護施設（または高齢者の居住者や患者が集まる同様の環境）で成功する可能性が高く、安全性も許容範囲内であると、エビデンスに基づき理論的に考えている。
このグループは依然として最もリスクの高いグループであり、COVID-19に関連する問題、特に孤立、入院、死亡の発生や悪化を防ぐために、急性期の治療に重点を置く必要がある。実際、老人ホームでのSARS-CoV-2感染者の発生が急速かつ深刻であることから、急性COVID-19患者のセンターでの治療は、入院や死亡のリスクを減らすための最も合理的かつ重要な実現可能な戦略であると考えられる。もし、このような老人ホームに集うハイリスクの高齢者が、早期治療を受けずに悪化するのを「待つ」というアプローチのままであれば、院内治療の効果が得られないほど重症で脆弱であり、肺不全、肺や腎臓の生命を脅かす微小血栓症などのリスクを抱えることになるかもしれない。
この点で最も重要なのは、ここで述べたような早期の治療的介入を可能にすることであるという考えを私たちは提示した。これらの薬剤には、熟練した医師の監督下で、イベルメクチン、ヒドロキシクロロキン、コルヒチン、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、ブロムヘキシン塩酸塩、ファビピラビル（米国以外）などの配合剤／連用剤、ブデソニドなどの吸入ステロイド剤、デキサメタゾンやプレドニゾンなどの経口ステロイド剤、ヘパリンなどの抗血栓性抗凝固剤などが含まれる）。
COVID-19の治療に関する臨床試験データが成熟するにつれ、この早期治療の治療法は、医療機関や各意思決定者が真剣に、緊急に、そして冷静に検討する必要がある。
背景
SARS-CoV-2ウイルスのパンデミックとそれに伴うCOVID-19と呼ばれる臨床疾患は、容赦なく世界中に広がり、現在では風土病になりつつあるようである。この病原体は高い感染力を持っているが、現在のところ病原性は一般的に低い状態が続いている。しかし、この病原体は、ハイリスクの人々、主に高齢者、特に「併存疾患」と呼ばれる基礎疾患を持つ人々に壊滅的な影響を与えている。したがって、基礎疾患を持つ高齢者がCOVID-19に感染した場合、壊滅的な病気であることを認識し、評価している。致死率は高く、これまでは実験室で確認された症例に基づいてたが、軽度の症例や無症状で回復した症例など、感染を正確に反映したものはまだ含まれていない。理想的には、致死率をより正確に反映した包括的なデータが利用可能になった時点で、より正確で信頼性の高い感染致死率を報告する必要がある。
SARS-CoV-2は、無症候性曝露、感冒症状、インフルエンザ様症状、さらには劇症型多臓器不全など、さまざまなCOVID-19症候群を引き起こす可能性があり、後者はこれまでに発生したほとんどの死亡例の原因となっている。入院と死亡の両方のリスクを層別化する上で最も重要な変数は高齢であり、ほとんどの先進国で老人ホームの患者が死亡の大部分を占めているのはこのためである。
米国老年医学会（AGS）が発表したポリシーブリーフには、老人ホームにおけるCOVID-19の病態生理と重症度の影響が明確に示されており、この患者集団の治療と死亡予防における重大な課題が浮き彫りにされている。AGSは、15,000以上の老人ホームや長期介護施設が、COVID-19とその合併症（肺不全や死亡）のリスクが最も高いアメリカの高齢者のケアを行っていることを報告している1,2。
残念ながら、介護施設の入居者を対象としたCOVID-19の単剤または多剤併用療法に関する大規模で資金力のある高品質な無作為化試験は行われていない。この問題の公衆衛生上の重要性に鑑み、我々は、高齢者施設（ナーシングホーム、老人ホーム、ケアホーム、長期介護施設、生活支援施設など）で試みられた治療法とそれに伴う転帰に関する利用可能な情報を集めようとした。ほとんどの状況で、比較対象またはアプローチは、早期の多剤併用療法を受けられない人にとっては、様子を見てから重篤な症状のために入院するというものであった。
方法
実用的な理由から，PubMed/MEDLINEデータベースを検索し，ここで取り上げた問題に関連する文献を探した。COVID-19, SARS-CoV-2, ナーシングホーム, 長期介護, ナーシングホーム入居者, ハイリスク, 高齢者, 死亡率, 死亡, 治療, 早期治療などの関連検索語を用いて，2021年1月までの期間に検索を行い，ナーシングホームでCOVID-19を治療しようとした報告のうち，入院や死亡を主要な研究結果としたものを探した。我々は、この原稿に反映させるために、できるだけ完全な証拠にアクセスしようとした。そのため、研究の参考文献リストも、適格と思われる報告を手作業で検索した。また、利用可能であれば、査読プロセスを経ていないオンラインのプレプリント出版物（clinical medicine preprint repository, medRxiv.orgなど）などの追加情報源からのエビデンスも検討した。ただし，そのような未審査の論文は，本論文への掲載を検討する前に，著者による厳密なレビューを受けていることを指摘しておく。
関連する報告書は重複して独立して調べ、レビューに反映させるための最終的な適格性について完全に合意した。潜在的な適格性の不一致があった場合には、コンセンサスディベートで議論し、必要に応じて裁定を利用する準備をした。報告書から、COVID-19に対する1種類以上の薬剤で治療を受けた患者と、比較対照群の患者の死亡率に関するデータを抽出した。このステップも重複して実施し、正確性を確認した。MedCalc（https://www.softpedia.com/get/Science-CAD/MedCalc.shtml）を用いて、死亡率のオッズ比/相対リスクとその95%信頼区間およびp値を算出した。本レビューでは、「老人ホーム」を、介護施設、長期療養施設、ケアホーム、介護付有料老人ホームと定義した。
以上のように、本稿では、文献の掲載にあたって、システマティック・レビューで用いられるアプローチと同様の体系的・方法論的な厳密さをもって、可能な限り厳格に対応した。私たちは、COVID-19による入院や死亡のリスクが最も高い高齢者層における早期治療の蓄積されたメリットを、臨床・医学研究コミュニティや政策立案者に警告することを目指した。蓄積されたエビデンスに基づき、我々の主要な目的は、高リスクで症状のあるSARS-CoV-2陽性患者・住民（特に介護施設環境）の早期治療に関する、質の高い、信頼できる、しっかりとした比較効果研究を早急に行うことを医学研究コミュニティに呼びかけることである。とはいえ、この恐ろしいパンデミックの最中にあっても、無作為化比較試験の完了を待つべきではなく、またその必要性もないことを、医療関係者には考えていただきたい。実際、今回発表したデータに基づいて、倫理的には、他の非常に受け入れられやすい臨床試験方法によって有効性が示された治療を今すぐ進めるべきであると考えている。
結果
検索の結果、336件の報告が見つかったが、その中にはレビューの対象となりうるものが含まれてた。3-11 これらの研究は、老人ホーム入居者における早期の外来逐次多剤併用療法（SDT12）の影響を明らかにしている（表1）。ここでは、臨床医／医療専門家／医療提供者の監督下で、投与量と投与時期を慎重に検討しながら順次提供される治療法を指しているが、よく知られていて安全で安価で効果的な薬剤を組み合わせた、提案されている早期外来SDTの投与・治療アルゴリズムの詳細については、Reviews in Cardiovascular Medicineを参照していただきたいと思う。これらの薬剤には、イベルメクチン、ヒドロキシクロロキン、コルヒチン、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、ファビピラビル（米国以外)ブデソニドなどの吸入ステロイド、デキサメタゾンやプレドニゾンなどの経口ステロイド、ヘパリンなどの抗血栓性抗凝固剤が含まれる12）。また、後述する特定の選択された研究のデータにより、このような計算が可能となった場合には、死亡リスクの相対的減少を示している（図1）。
表1: 老人ホーム入居者における病院前早期SDTの報告
図1:早期病院前SMTによる老人ホームCOVID患者の死亡リスクの相対的低下
Bernabeu-Wittel氏らは、スペインの4つの老人ホームで、入居者457人のうち272人（59.5%）がSARS-CoV-2に感染し、そのうち189人（69.5%）には「積極的な標準治療」が行われ、残りには高度な緩和ケアが行われたと報告している3。積極的な標準治療（すなわち医療行為、表1参照）に割り当てられた患者について、生存率を二分法と時間依存法の両方で測定した。その結果、これらの患者のうち139人（73.5%）が抗ウイルス治療を受けたことが明らかになった。その内訳は、114名（60%）がヒドロキシクロロキン（ ヒドロキシクロロキン)18名（10%）が ヒドロキシクロロキン+ロピナビル／リトナビル、7名（5%）が ヒドロキシクロロキン+アジスロマイシン（AZM）を投与された。研究者らは、「抗ウイルス剤」治療群の生存率は、いずれかの抗ウイルス剤治療を受けたことと独立して関連していたと報告した（OR = 28 [5-160]）。また、119人（44%）が低分子ヘパリンを投与され、62人（23%）が抗菌薬（例 “軽度/中等度：アモキシシリン/クラブラン酸、レボフロキサシン、またはAZMの経口投与、重度：セフトリアキソン+レボフロキサシン（またはAZM）の非経口投与、吸引性の可能性：アモキシシリン/クラブラン酸の経口投与、またはエルタペネムの非経口投与」)57名（21%）が全身性副腎皮質ステロイドを投与された。積極的な標準治療（=医療化された治療）を受けた患者の方が、死亡した人数は少なかった（24人（13%））。また、このグループでは、（経過観察ではなく）「医療化」プログラムによって、MP前に82%、MP中に96%と、生存率が向上したことが報告された（p=0.004）。積極的な治療を受けた患者の生存期間は、あらゆる抗ウイルス治療の使用とは独立して関連していた。病院への紹介も記録されているが、積極的な治療を受けていない患者も含めてすべての患者が対象となっており、医療化プログラムの導入により入院は有意に減少した（表1）。
Herasらは、スペインの1つの老人ホームからのCOVID-19患者について報告した4。この報告は、レトロスペクティブなコホート症例対照分析として行われた。100名の確定症例があり、83名の対象者に医療化アプローチの治療が行われた。大半（70%）の患者は ヒドロキシクロロキンとAZMを投与され、その他の患者は ヒドロキシクロロキンのみ、場合によってはβ-ラクタム系やキノロン系の抗生物質を投与されたと報告されている。全生存率は76%で、7人が入院し、そのうち4人が死亡した。最初の24時間以内に治療を開始した患者では、統計的に有意な生存率の改善は認められなかった。薬理学的治療を受けていない場合と治療の種類によって、死亡のリスクが有意に高いことが認められた。生存者の81.6%が ヒドロキシクロロキン+AZMを受けていたのに対し、死亡者では33.3%しか受けていなかった。生存者の7.9%が ヒドロキシクロロキンの単独投与を受けていたが、死亡者の12.5%が受けていた。生存者のうち、10.5%がβ-ラクタム系またはキノロン系抗生物質を含む「無治療」を受けていたのに対し、死亡者の54.2%が「治療」を受けていた。入院患者7人の治療法についての記述はなかった。調整モデルでは、 ヒドロキシクロロキン+AZMは、βラクタム系またはキノロン系抗生物質のみを使用した場合と比較して、死亡リスクが22.6倍、p=0.004となった（図1）。
De Spiegeleer氏らは、COVID-19の臨床転帰とアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEi）／アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）および／またはスタチンの使用との関連性を分析するために、ベルギーの2つの老人ホームの結果を205年に発表した（n=154人のCOVID-19陽性者）。ACEi/ARBを服用していたのは20%、スタチンを服用していたのは20%で、両方を服用していたのは5%であった。スタチンの摂取とCOVID-19での症状の有無との間には、統計的に有意な関係があり（OR 2.91,95%CI 1.27～6.71)共変量で調整しても有意性は維持されたと報告された。SARS-CoV-2陽性患者154名のうち47%が無症状のままで、24%が重症化していた。結論として、このような高齢で脆弱な介護施設の入居者にスタチンを使用することは、COVID-19の臨床症状と経過に有意な正の効果（より良い結果）をもたらす可能性があるとしている。また、著者らは、「スタチンの摂取が、重篤なCOVID-19よりも無症状の状態とより強く関連しているという事実は、スタチンの潜在的な治療効果がCOVID-19の初期段階でより顕著に現れることを示唆している」と報告している5。
Brounらは、COVID-19を発症した老人ホームの入居者における経口抗凝固薬と死亡率について、オランダの14の老人ホーム（入居者数101名）を対象としたレトロスペクティブケースシリーズを報告した6。全体の死亡率は47.5%（死亡者数48人）であった。性別、年齢、高血圧、合併症を調整した単変量解析（OR 0.89,95%CI 0.41～1.95,p=0.78）の結果、抗凝固療法は死亡率を有意に低下させるものではないことがわかった。
Ahmad氏らは、ニューヨークの3つの老人ホームでSARS-CoV-2陽性が確認されたCOVID-19患者52人の報告を発表した7。診断後、入居者にはドキシサイクリン（DOXY）と ヒドロキシクロロキンが投与された。さらに、研究者らは、DOXYのようなテトラサイクリン系薬剤は、直接的な抗菌作用だけでなく、直接的な抗ウイルス作用によってもウイルス感染に影響を与え、他のヒトの炎症性疾患でも示されているように、COVID-19の病気の進行を遅らせたり抑制したりすることが可能であると指摘している17,18。7 9名の患者が7日間の治療を完了しなかったが、その内訳は、6名が入院、2名が介護施設での死亡、1名が副作用（痙攣）であった。発表時点では、この9名のうち3名が死亡していた。治療を完了した残りの患者は、治療完了後少なくとも5日目までに発熱し、息切れがなくなったか、以前の酸素濃度に戻ってた（COVID-19に感染する前に酸素補給をしていた患者の場合）。研究者らは、ハイリスクのCOVID-19患者に対するDOXY- ヒドロキシクロロキンによる治療は、臨床的回復、病院への転院の減少、死亡率の減少につながると結論づけている7。比較のため、著者らは、ワシントン州の人口統計が類似した老人ホームで、居住者が薬理学的治療を受けなかった場合、入院率が57%、死亡率が22%であったのに対し、研究グループではそれぞれ11%、6%であったことも報告している。
Lyら8は、フランスのマルセイユにある長期療養施設（LTCF）で、依存性のある高齢者を対象に（職員と比較して）SARS-CoV-2 PCRベースのスクリーニングキャンペーンを実施し、陽性例を追跡調査した結果を報告している。本研究は、24の介護施設の入居者を対象としたレトロスペクティブな研究で、1,691人の入居者のうち226人（13.4%）が陽性となった。合計で116名（51.4%）の患者が ヒドロキシクロロキンとAZMの3日以上の経口投与を受けたが、これらの患者は治療を受けなかった患者と比べてほとんど差がなかった。全体の死亡率は20.8%であった。 ヒドロキシクロロキン+AZMを3日以上投与した患者（15.5%）は、投与しなかった患者（26.4%）に比べて死亡率が低かったと報告されている（調整後OR=0.37,p=0.02）。研究者らは、無症状のCOVID-19患者の割合が高く、死亡率の独立した要因があることから、「長期療養施設（LTCF）におけるCOVID-19患者の早期診断と治療が救命に有効である可能性が示唆される」と結論づけている8。
Alamと同僚9は、ニューヨークでレトロスペクティブケースシリーズ研究を行い、高リスクのCOVID-19 LTCF患者（n=89人が2020年3月から5月に診断された）の臨床転帰を評価し、記録した。これらの患者は、中等度から重度の症状を呈した後、ドキシサイクリン（DOXY）による早期介入を受けてた。89名全員が、突然の発熱、咳、息切れ、低酸素症を発症した。DOXYによる治療は、症状が出てから 12時間以内に開始され、100mg×2回の経口投与または静脈内投与を7日間行い、通常の標準治療を行った（11名は広域抗生物質を追加投与）。その結果、85%の患者（n=76）が臨床的に回復し、「発熱の消失（平均3.7日、Coeff=-0.96,p=0.0001)SOBの消失（平均4.2日)POXの改善と定義され、治療前は平均84%、治療後は平均95%（84.7±7%対95±2.6%、p=0.0001）となった。治療前後のPOXの向上は、死亡率の低下と関連している（酸素飽和度（Spo2）対死亡、Coeff = -0.01, p = 0.023,Spo2対死亡後、Coeff = -0.05, p = 0.0002）」9 症状発現から 10日以内に10名（11%）が死亡し、3名が転院した。研究者らは、「LTCFなどの病院以外の環境で中等度から重度のCOVID-19感染症に罹患したハイリスク患者に対するDOXYによる早期治療は、早期の臨床回復、入院日数の減少、死亡率の減少と関連している」と結論づけている。Alamら9のデータを、パンデミックの同時期にニューヨークで行われた同様の年齢層（Yang et al 202019）と比較し、DOXYによる相対的なリスク低減効果を算出した。
Cangiano et al 10は、イタリア・ミラノの介護施設でCOVID-19に感染した患者の死亡率を、観察研究デザインを用いて調査した。平均年齢90歳のこれらの患者は、 ヒドロキシクロロキン、コルチコステロイド、抗血栓薬を含む標準的な多剤併用療法で施設内で治療を受けてた。98人の患者を追跡調査したところ、2カ月間で56人が生存し、42人が死亡した。著者らは、以前から慢性的にビタミンDを補給していた患者では死亡率が有意に低く、COVID-19による ヒドロキシクロロキンの投与でも有意に減少したことを明らかにした（p=.03）。
最後に、Leriger et al 2020）11は、インディアナ州の11の熟練した介護施設で、COVID-19が陽性となった233人の入居者を追跡調査した（対照となる113人の入居者を同じ介護施設から選び、同じく14日間追跡調査した（すべて陽性））。老人ホームの入居者105名（45%）にヒドロキシクロロキン（ ヒドロキシクロロキン）を投与した。2週間後、 ヒドロキシクロロキンを投与された入居者のうち76名（72%）には症状が見られなかったが、9%には症状が見られ、2%が入院を続け、17%が死亡した。対照群では、無症状の人が58%（66人)軽度の症状の人が13%、中程度の症状の人が1%、入院した人が3%、死亡した人が25%であった。 ヒドロキシクロロキン群で入院した2名の住民は、2週間後には回復し（当初は胸痛・頻脈で入院)無症状であった。研究者らは、COVID-19陽性の老人ホーム入居者に対する ヒドロキシクロロキン治療の有益性は、症状の重症度と死亡率の観点から有害性を上回るようであり、特に80歳以上の入居者で、症状が始まる前に ヒドロキシクロロキンが投与された場合（早期に開始された場合）にはそのようであると結論付けた。
考察
COVID-19に罹患した高齢の介護施設入居者において、早期の多剤併用薬理学的介入が臨床転帰の改善（最も重要なのは死亡率の低下）につながるというコンセプトを支持する9つの報告3-11が見つかった。私たちが注目したのは、一般的に、病院の入院患者が治療を行う前に症状が悪化してしまうハイリスクグループであった。要するに、老人ホームからの報告では、入院前に2種類以上の細胞内抗感染薬を含む多剤併用療法を早期に行うことで、全体の死亡率が60%以上減少することが示された。これらの知見は、独立した調査から得られたものであるが、外部から見ても一貫しており、ほとんどの場合、臨床的な改善と死亡率の低下は、統計的にも臨床的にも有意であることが示された。今回の報告では ヒドロキシクロロキンと抗感染症薬に焦点が当てられているが、早期治療には、臨床的に妥当な意思決定に基づいて、他の抗ウイルス剤／抗感染症薬、副腎皮質ステロイド、抗血栓薬／血小板薬などが含まれる可能性がある12。今回のデータは、介護施設において、早期の内科的治療に加えて他のいくつかの介入を組み合わせれば、入院率が劇的に減少し、生存率が向上することを示唆している。
COVID-19危機が老人ホームにおける年換算死亡率を著しく増加させていることは疑いの余地がない。例えば、イタリアのある観察研究では、COVID-19陽性の入居者（43%増）と陰性の入居者（24%増）の2ヶ月間の死亡率は、前年の6.4%に比べて40%と報告されている10。死亡率の増加は、男性、高齢者、過去にビタミンDの補給を受けていないこと、「日常生活動作（ADL）」のスコアが低いことと関連していた10から、研究者たちはCOVID-19によって高齢者の死亡率が高くなっていると結論づけている。
同様に、（Panagiotou et al 2020）20は、COVID-19を有する米国の介護施設入居者の30日全死因死亡の危険因子を特定しようとした。この研究は、RT-PCR検査で確認されたSARS-CoV-2感染によって重症ARDSが促進されたCOVID-19関連の症状を有する5256人の米国の介護施設の入居者を対象に実施された（3月～9月）。年齢の中央値は79歳（IQR 69-88歳）で、COVID-19を発症した米国の介護施設入居者の年齢の上昇、男性であること、認知機能や身体機能の低下が、30日後の全死亡率と独立して関連していることが報告された。
介護施設のスタッフは、SARS-CoV-2の感染を拡大させ、阻止する上で重要な役割を果たしている。フランス21からの報告では、17の老人ホームで、794人のスタッフと1,250人の入居者が施設に閉じこもっていたが、全国の9,513施設（スタッフ数385,290人、入居者数695,060人）と比較した。COVID-19の感染率は、職員が施設内に居住している施設の方が、自宅に居住して毎日仕事で老人ホームに移動している施設よりも低かった。これらの結果から、SARS-CoV-2は、介護施設の職員の家族（同じ家に住んでいる）から、ロックダウンされていた介護施設の入居者に伝播することが示唆された。同様に、DavidsonとSzanton（2020）22は、COVID-19の時代には、過密状態や集会場の設定を削減して、介護施設の入居者をよりよく管理することを呼びかけている。さらに、研究者23は、COVID-19の発生は介護施設の規模と関連しており、150床以上の施設では小規模な施設に比べてウイルス感染の可能性が高いと報告している。
SARS-CoV-2のサーベイランスは、老人ホーム内でのSARS-CoV-2の感染を評価するための重要な戦略である。Graham et al 2020）24は、ロンドン中心部でCOVID-19のパンデミックの影響を受けた4つの老人ホームで、394人の入居者と70人の職員を対象としたアウトブレイク調査を行った。この調査では、2カ月間に入居者の26%が死亡し、全死亡率は前年の同時期と比べて203%増加した。検査の結果、40%の居住者がSARS-CoV-2陽性と判明した（そのうち43%は無症状、18%は非定型症状のみで、無症状のスタッフの4%も陽性でした）。同様に、研究者（2020）25は、ワシントン州キング郡の長期介護施設において、COVID-19による死亡率が非常に高かった（入居者の33%（34/101））ことを報告した。2月下旬に入居者1名の感染が確認された後、3月中旬までに入居者101名、医療従事者50名、訪問者16名を含むCOVID-19の感染が167件確認された。研究者の報告によると、居住者、訪問者、スタッフの入院率はそれぞれ54.5%、50%、6%であった。同様に、3月のこの時期までに、30の長期介護施設からCOVID-19の確定症例が少なくとも1例報告されている。
同様に、シンガポールにおけるCOVID-19の取り扱いに関する最近の報告書26では、ナーシングホームや長期介護施設の入居者は、感染して重症化したり死亡したりするリスクが高いことが示されている。シンガポールの老人ホームや長期介護施設は 2020年4月のCOVID-19の総症例数の0.001%未満である一方で、COVID-19による死亡者数の14%を占めてた。Arons et al 2020）27は、ワシントン州の介護施設でCOVID-19の症例が1例出現した後、感染リスクを評価しようとした。その結果、最初の陽性例から 23日後には、89人の入居者のうち64%が陽性となり、11人が入院（19%)15人が死亡（26%）した。評価を受けた住民の約99%は、少なくとも1つの持病を抱えてた。ハンガリーの老人ホームにおけるCOVID-19の状況に関する報告28では、このような環境では感染のリスクが著しく高まるという非常に類似した結果が示されており、COVID-19による死亡例の42%から57%が、イタリア、スペイン、フランス、アイルランド、ベルギーなどのヨーロッパ諸国の老人ホームで発生したと推定されている。
SARS-CoV-2は、老人ホームでは急速に広がる可能性がある。イングランドとウェールズにおけるCOVID-19に関する報告書29では、このような環境での感染拡大の速さが取り上げられており、最初の入居者が症状を発症した時点で、約50%の入居者がすでに感染していたと報告されている。英国国家統計局（ONS）は、4月に介護施設で死亡した人の72%がCOVID-19と何らかの関連があったと報告している。これらの結果は 2003年のSARS-CoV-1コロナウイルスのパンデミックとは異なり30,COVID-19には伝染制御法だけでは不十分であり、死亡率を下げるためには早急な治療が必要であることを示している。
治療的ニヒリズム（Therapeutic Nihilism）
世界の複数の施設からの報告によると、施設外の医療を受けられない高齢者に対して、治療的虚無主義が行われているとのことである。治療の選択肢があるならば、これは非常に悲惨なことだ。カナダのケベック州では 2020年12月2日時点で、COVID-19による死亡の63%が私立および公立の養護施設で発生していることが報告されている（7,097人中4,493人）31,32 2021年1月9日時点で、カナダのオンタリオ州では、COVID-19による死亡の60%が私立および公立の養護施設で発生していることが報告されている（約5,000人中約3,000人）。 33 The Chief Public Health Officer of Canada’s Report on the State of Public Health in Canada 2020で、カナダにおけるCOVID-19を具体的に見てみると、カナダにおけるCOVID-19による死亡例の80%がナーシングホームに関連していると報告されている34。私たちが反対している重要な点は、COVID-19に罹患した入居者には、既存の安全で簡単で安価な治療薬が一切提供されていないということだ31。
米国疾病予防管理センター(CDC)35 は、最近、LTCF の居住者やスタッフの COVID-19 の脆弱性に注目し、特に補助生活施設(ALF)に焦点を当てた。LTCFには、ALFやそれに類する居住施設、熟練看護師施設（SNF）だけでなく、その他の介護施設も含まれており、また、様々な程度の知的・発達障害を持つ入居者のための居住施設も含まれている。2020年11月初旬の時点で、米国内のLTCFの入居者およびスタッフの間で約91,500件の死亡が報告されており、これは州のCOVID-19死亡件数全体の39%に相当する。2020年10月中旬までに、米国39州の利用可能なALFのデータに基づくと、28,623のALFのうち、22%がスタッフや入居者に少なくとも1件のCOVID-19症例を報告していた。また、死亡したケースは、入居者の21.2%、スタッフの0.3%を占めてた。この報告書では、スタッフや入居者に行われた治療については言及されていない。印刷メディアの報告書36では、米国のCOVID-19の死亡例のほぼ50%がナーシングホームと関連していると述べている。また、ニューヨークの老人ホームでの死亡者数は、州のデータで報告されているよりも大幅に上昇していた37。これらの報告書はいずれも、老人ホームの患者が何らかの形で病院前治療を受けていることを示していない。
本研究の限界
今回の報告には、複数の異質な研究からデータを抽出するレビューの限界がある。本研究では、地域で自立して生活している人よりも体が弱く、病弱な老人ホームの入居者に焦点を当てているため、この結果は地域に住む成人には適用できない。COVID-19患者の早期治療の報告はまだ始まったばかりと考えられるため、利用可能な研究の数は少なく、サンプルサイズも限られている。我々は、研究報告書に記載されたデータに依拠したが、非ランダム化研究では、潜在的な交絡因子に対する調整の程度が様々である可能性がある。また、研究報告書で検討された介護施設は、一般的な施設の典型であり、したがって、我々が観察した治療効果は、老人ホームや同様の介護施設に極めて一般的に適用されるものと仮定した。
結論
結論として、SARS-CoV-2感染とCOVID-19発症による死亡リスクが最も高いのは介護施設の入居者であり、地域に住むスタッフからの感染の犠牲になっていると思われる。入手可能な報告によると、2種類以上の細胞内抗感染剤（ ヒドロキシクロロキンとAZMまたはDOXY）と、副腎皮質ホルモン、抗血栓剤（抗血小板剤)栄養補助食品などの他の薬剤を組み合わせた多剤併用療法に関連して、60%以上の大幅な死亡リスクの低下が認められている！12 また、最近では、外来患者の早期治療の一環として、抗ウイルス／抗感染剤として機能する抗寄生虫剤イベルメクチン38-40が注目されている。イベルメクチンは、欧米ではあまり知られていないが、アフリカやアジアでは、リンパ系フィラリア症やオンコセルカ症（河川盲目症）などの寄生虫症の治療に広く処方されている。臨床報告を含む最近のエビデンスでは、COVID-19の治療中、特に重度の肺病変を有する患者の死亡率を低下させる可能性が示唆されている。さらに、塩酸ブロムヘキシン（TMPRSS2阻害剤であり、ウイルスの細胞内への侵入を阻止する機能を持つ粘液性の咳止め剤）がCOVID-19患者のICUへの移動、挿管、死亡率を低下させる抗ウイルス作用の可能性について、好ましい証拠が蓄積されている41,42。
我々は、COVID-19の早期治療の有効性については、大規模な無作為化プラセボ対照多剤併用臨床試験が必要であり、将来的に決定的な証拠が得られると認識している。しかし、これまでの報告や臨床経験から、私たちが提唱する ヒドロキシクロロキン、イベルメクチン、ドキシサイクリンなどの早期治療薬は、ウイルスの複製を阻害すると同時に、宿主の自然免疫反応を弱めることで、酸化ストレス、マトリックス・メタロプロテアーゼを介した炎症・組織損傷、さらには幅広い炎症性サイトカインの産生を抑制することで機能する可能性がある。一方で、このような無作為化エビデンスが乏しいことや、現在の緊急事態を考慮して、我々が検討した観察的な非無作為化データは、本報告書の情報として受け入れられると判断した（また、特にRCTエビデンスが入手できない場合や、多くの場合、方法論的な質が低い場合に、観察研究エビデンスを使用することを求める専門家の議論に沿ったものである）43。さらに、観察研究のエビデンスは確かにエビデンスであり、エビデンスに基づく意思決定にもつながる重要な要素である。実際、「21st Century Cures Act」44が成立し、特にセクション3022では、医学研究の一環として観察研究の利用が取り上げられている。私たちの目的は、緊急時に命を救うことである。さらに、承認された用途以外の治療法を使用することは、安全であり、専門家の処方と監督のもとで使用され、危機的な状況で再利用される治療法として成功を示すならば、十分に受け入れられる。
現在、COVID-19の最初の症状から適用することで、症状の重症度と期間を軽減し、入院や死亡、さらには後遺症のリスクを低減できる可能性が非常に高い治療法がある。このように、すでに入手可能な有効かつ安全で比較的安価な薬剤（再利用）を用いた介護施設での早期の施設内治療が、介護施設入居者の死亡率を大きく減少させることに関連している以上、これらの治療法を利用しない科学的に健全な理由も、道徳的な根拠にもなりえないという理念を、私たちは過信することはできないと結論づけている。特に高齢の介護施設感染者の命を救うためには、COVID-19の外来患者に対する併用療法や逐次投与に直ちに移行することを、臨床試験や先進医療に強く求める。私たちは、医師がこれらの治療法の選択肢を認識し、COVID-19を発症するリスクのある患者と話し合うことを強く求める。蓄積された早期治療のエビデンスは説得力があり、この緊急事態と差し迫った罹患率や死亡率を考えると、治療法の選択肢として非常に真剣かつ冷静に検討するに値するものである。そうしなければ、患者の期待を裏切ることになる。また、早期治療の効果を示すデータがあるにもかかわらず、プラセボを提案することは、ますます受け入れがたいものとなっている45。私たちは、この緊急時に早期治療を提供することについて、慎重な検討、議論、臨床的な判断なしに、早期治療を否定しないでいただきたいと思う。米国上院のRon Johnson上院議員は、COVID-19と早期外来治療の選択肢について議論するための公聴会を最近開催した46,47。私たちは、状況の緊急性に鑑み、彼のリードを早急にフォローすることをお願いする。