神経発達障害の早期環境リスク因子-双子・兄弟姉妹研究のシステマティックレビュー

Early environmental risk factors for neurodevelopmental disorders – a systematic review of twin and sibling studies

www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC8564717/

2021 Oct

Torkel Carlsson, MD,1,2,3 Felix Molander, MA,1 Mark J. Taylor, PhD,4 Ulf Jonsson, PhD,1,2,5 and Sven Bölte, PhD1,2,6

概要

神経発達障害（NDD）は高い遺伝性を示す一方で、いくつかの環境的な危険因子も示唆されている。しかし、家族性交絡の役割は明らかになっていない。この点を明らかにするために、我々は双子や兄弟姉妹の研究から得られたエビデンスをレビューした。6歳の誕生日までの環境曝露で、神経発達アウトカムの双子または兄弟姉妹のペア内比較を含む症例対照研究およびコホート研究について、システマティックレビューを行った。スクリーニングした7,315の要旨から、140の適格な論文を同定した。自閉症スペクトラム障害（ASD）とは、父親の年齢、低出生体重、先天性欠損症、周産期の低酸素・呼吸ストレスが、注意欠陥・多動性障害（ADHD）とは、低出生体重、妊娠期間、家族の収入が、カテゴリー的にも次元的にも関連していた。また、妊娠に関連する要因など、これまでに疑われていたいくつかの要因は、家族間の交絡が原因であると判断された。ほとんどの研究は北米と北欧で行われており、グローバルな研究の偏りが指摘された。さらに、ほとんどの研究はASDとADHDに焦点を当ててた。このように、遺伝子情報に基づいて行われたレビューは、神経発達障害においてカジュアルな意義を持つ可能性のある様々な環境因子の証拠を示したが、神経発達障害の環境的原因を探求するためには、より多くの遺伝子情報に基づいた質の高い研究が必要であることを指摘している。

キーワード：交絡因子、環境曝露、神経発達障害、システマティックレビュー、双子・兄弟姉妹研究

はじめに

神経発達障害（神経発達障害）は、脳の機能、構造、成熟に変化が生じ、認知機能や適応機能に障害が生じることを特徴とする。神経発達障害は、知的障害（ID)自閉症スペクトラム障害（ASD)注意欠陥・多動性障害（ADHD)コミュニケーション障害（CD)特異的学習障害（SLD)発達性協調運動障害（DCD）やチック障害（TD）などの運動障害から構成される（APA, 2013）。神経発達障害の有病率は、米国では全出生児の10～15%であり（Aschner & Costa, 2015)世界的にも診断されるケースが増えている（Elsabbagh er al 2012）。ASDとADHDは現在、最も多く診断されている神経発達障害であり、有病率の推定値はASDで0.70%～2.64%（CDC 2019,Elsabbagh er al 2012年)ADHDで5～10%（Hansen & Rogers 2013,Polanczyk, Willcutt, Salum, Kieling, & Rohde 2014,Xu er al 2018）である。男性は女性よりも神経発達障害を示すことが多いが、女性の神経発達障害は過小診断されている可能性がある（Bargiela, Steward, & Mandy, 2016; Lai er al)。） 神経発達障害の表現型は不均質であり、その複雑さは、いくつかの疾患（すなわち、他の精神疾患、神経学的および免疫学的疾患、胃腸障害、および先天異常）との高い共存率によってさらに増している（Muskens, Velders, & Staal, 2017; Simonoff er al)。） これらの疾患は、個人の負担が大きく、公的な医療、教育、長期的な支援システムにかかる社会的コストが大きいため、神経発達障害の病因に関わる特定の要因を特定し、早期に発見して早期の介入を可能にすることが最重要課題となっている（Bellinger, 2012; Grandjean, Pichery, Bellanger, & Budtz-Jørgensen, 2012; Trasande & Liu, 2011）。

神経発達障害の原因は、遺伝的および環境的に複数あるが（Martin, Taylor, & Lichtenstein, 2018; Taylor et al 2019)非定型の神経発達を促す正確な原因については、まだ十分に理解されていない。双子や家族の研究から得られた知見に基づき、神経発達障害は高い遺伝性を有すると考えられており（Polderman et al 2015; Posthuma & Polderman, 2013; Ronald & Hoekstra, 2011)一般的な遺伝子変異と希少な遺伝子変異の両方が表現型に寄与していると考えられている（Hansen & Rogers, 2013）。最近まで研究の焦点は主に遺伝的原因に置かれていたが（Bauxbaum & Hof, 2011; Demontis et al 2019; Landrigan, Lambertini, & Birnbaum, 2012; Szatmari et al 2007)遺伝率の推定値には、環境因子の潜在的な重要性を考慮する余地がある（Herbert, 2010; Pessah, Cherednichenko, & Lein, 2010; Shelton, Hertz-Picciotto, & Pessah, 2012; Zuk et al 2012）。また、ASDやADHDなどのいくつかの神経発達障害については、臨床表現型、広範な表現型、病態の特徴が一般集団に連続的に分布しており、病因や変動要因が重なっている（Martin er al 2018）。したがって、神経発達障害のアウトカムをカテゴリー（診断）と次元（形質・症状）の両方で見ることも、2つの理由から重要である。第一に、カテゴリー的な定義とは対照的に次元的な定義は、微妙な潜在的な毒性作用に対してより敏感である可能性があるため、より詳細な曝露-反応プロファイルの開発が可能になり、連続的な行動測定値と脳構造や行動などの生物学的アウトカムとの間の複雑な機能的関係の検証が容易になる可能性がある（Rauh & Margolis, 2016）。第二に、臨床表現型の病因は、潜在的な表現型や状態の特徴の病因と重なるため、それらの特徴を研究することで、臨床サンプルで検証すべきヒューリスティックな仮説が生まれる可能性がある。

動物実験、ヒト細胞実験、および疫学研究により、さまざまな環境リスクが神経発達に影響を与えることが示唆されている。最近では、出生前の母親の貧血が、ID、ASD、ADHDを含むいくつかの神経発達障害と関連している（Wiegersma, Dalman, Lee, Karlsson, & Gardner, 2019）。ASDでは、親の年齢が高いこと、妊娠中の母親のバルプロ酸摂取量、有害化学物質への曝露、母親の糖尿病、ステロイド生成活性の亢進、免疫活性化、おそらく亜鉛-銅サイクルの変化、妊娠中の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）による治療との関連が報告されている（Bölte, Girdler, & Marschik, 2019）。ADHDと一般的に関連する環境要因は、食品添加物・食事、鉛汚染、妊娠中のタバコやアルコールへの曝露、低出生体重児などである（Banerjee, Middleton, & Faraone, 2007）。読字障害については、Mascheretti、Andreola、Scaini、Sulpizio（2018）は、妊娠期間と出生時の体重が最も重要な出生前および周産期の危険因子であるという証拠を見つけた一方で、母親のタバコの喫煙、精神疾患や医学的疾患の家族歴、流産のリスクについては結論が出ていないことを報告している。出生前のアルコール摂取、糖尿病、抗うつ剤による治療、ヨウ素や鉄分の欠乏、食事の魚類、さらには産後のうつ病、低出生体重、新生児期の問題などは、いずれも小児期の運動障害と関連している（Golding, Emmett, Iles-Caven, Steer, & Lingam, 2014）。後にトゥレット症候群を発症する子どもの妊娠では、妊娠に関連した有害な曝露や低出生体重がより頻繁に起こる可能性があり、特に母親の喫煙や出生前の生活ストレスは、心理社会的ストレスがチックの重症度に影響を与えます（Hoekstra, Dietrich, Edwards, Elamin, & Martino, 2013）。発達メカニズムに関しては、様々な分野の研究により、神経発達障害では、カテコールアミン作動性の不均衡、グルタミン酸シナプスの機能、クロマチンモデリング、イオンチャネル経路など、主要な生物学的システムの変化が認められている（Cristino et al 2014; Geschwind & Levitt 2007; Pinto et al 2014）。免疫学的、内分泌学的、腸脳軸プロセスの変化が原因経路に関与していることが示唆されている（Edmiston, Ashwood, & Van de Water, 2017; Kelly, Minuto, Cryan, Clarke, & Dinan, 2017）。

家族性交絡は、環境リスク因子に関する現在の文献の多くにとって大きな制限となっている。家族交絡は、測定されていない共有環境因子と遺伝的因子の両方を含む家族内の共有因子であり、兄弟の類似性を高める。上記の環境因子の多くが神経発達障害と関連することが示されているが、これらの暴露の多くはそれ自体、ある程度、遺伝する。したがって、環境そのものではなく、曝露と結果との間の遺伝的な関連性によって引き起こされている可能性も否定できないのである。van Dongen, Slagboom, Draisma, Martin, and Boomsma (2012)やD’Onofrio, Lahey, Turkheimer, and Lichtenstein (2013b)で議論されているように、双子、兄弟、家族研究は、従来の症例対照研究と比較して、遺伝的要因や未知の環境要因から環境の影響を切り離すことができる可能性がある。ある要因に異なる形で曝露された双子や兄弟姉妹の、ある結果のリスクを比較することで、あるいは逆に、ある結果について不一致であるペア間の曝露を比較することで、双子や兄弟姉妹のペア内で共有されている多くの要因を調整することができる。神経発達障害の環境因子に関するこれまでの研究では、この点が軽視されてきた。実際、自信を持って因果推論を行うには、家族性交絡のコントロールだけではなく、はるかに多くの前提条件が必要である（Hill, 1965; Sjölander & Zetterqvist, 2017）。それでも、この種の調整は、提案された因果関係に反論する上で非常に有用であることがわかっている。例えば、Mezzacappa et al 2017）によるメタ分析では、妊娠中のSSRI曝露によるASDのオッズ比[OR]は1.52（95%CI、1.09～2.12）と推定された。しかし、その後の疫学研究では、この関連性は兄弟比較分析で減衰したことから、かなりの程度、家族的要因に交絡されていることがわかった（Rai et al 2017）。同様に、上記に挙げたADHDの潜在的な環境リスク因子に関して、Sciberras, Mulraney, Silva, and Coghill (2017)によるより最近のレビューでは、研究デザイン（特に遺伝的および家族的交絡因子に関するもの）が強ければ強いほど、妊娠中のSSRI使用と子孫におけるADHDの存在との関連性を支持する可能性が低いことを示すパターンが明らかになった。同様に、ADHDと妊娠中の喫煙との強い関連性は、妊娠中の喫煙とADHDとの間に因果関係があるというよりも、むしろ遺伝的および家族的な要因によって説明されているようである。このことは、双子や兄弟姉妹の研究の根拠を理解する上で重要だ。他の分析手法では、初期リスク、媒介変数、目的のアウトカム（ここでは妊娠中の喫煙とADHD）の間の関連性を同時並行的に説明することはできないと仮定しているが、実際には明らかにそのようなケースがある。第一に、親の知的能力、社会経済的地位（SES)精神医学的問題などの他の環境リスクも子孫のADHDを予測する。第二に、妊娠中の喫煙は遺伝的要因に影響される（D’Onofrio er al)。） また、妊娠中の喫煙は遺伝的要因の影響を受ける（Donofrio er al)。

兄弟姉妹研究と双子研究を比較した場合、双子のペア内比較、特に一卵性（MZ）双生児のペア内比較は、環境リスクを研究する際に家族間交絡を調整するための最良の前提となる。しかし、兄弟姉妹の研究が双子の研究よりも好まれる理由はいくつかある。まず、出生前の環境が同じである双子では、出生前の違いを測定することはほとんどできない。ある出生前因子と特定の結果とのペア内関連性を分析するためには、それぞれの双子について個別に出生前の曝露情報が必要となるが、これはしばしば不可能な要求である。妊娠年齢の場合のように、測定すべき一対内の差がない場合もある。そのため、家族性交絡を調整しようとすると、胎内被曝に関して異なる妊娠の兄弟を調査することになる。第二に、兄弟姉妹は双子よりも一般的であるため、兄弟姉妹の研究は実施しやすく、より多くのコホートを集めることが可能である。第三に、双子と兄弟の両方で結果を再現することで、双子研究から得られた結果が双子以外にも一般化することを保証する。

このシステマティックレビューは、妊娠関連因子から幼児期までを対象としており、潜在的な環境因子の影響に関連する時期を調査することができる。興味深いことに，胎児の成長率の遺伝率がトライメスターを超えて変化すること（Workalemahu er al 2018）や，自閉症形質の遺伝率が小児期から成人期初期にかけて変化すること（Taylor, Gillberg, Lichtenstein, & Lundström, 2017）が研究で示されている。これらは、家族性交絡の制御が、発達の異なる段階で異なる重要性を持つ可能性を指摘する例である。

本システマティックレビューの目的は、神経発達障害の前臨床および応用分野の研究者や資金提供者に情報を提供し、臨床管理の指針とするために、次元的およびカテゴリー的に定義された神経発達障害の環境リスク因子の役割について、双子および家族研究から得られたエビデンスをまとめることであった。研究における家族性交絡のコントロールが不十分なために、環境因子が神経発達障害に誤って関連づけられることによる潜在的なコストには、公共資源の浪費、不必要な心配、誤解を招くようなアドバイス、そして国民の信頼の低下などがある。今回のレビューでは、診断・統計マニュアル精神障害の第5版（DSM-5）の命名法に基づくすべての神経発達障害を対象とした広範かつ系統的なアプローチにより、神経発達障害の病因に関与するとされる幅広い環境因子をマッピングし、神経発達障害との関連についてまだ十分に研究されていない因子を特定することができた。

方法

本システマティックレビューは，Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Statement (Moher, Liberati, Tetzlaff, & Altman, 2009)に基づいて実施・報告された。プロトコルは事前にPROSPEROに登録されている（CRD42018079513）。

検索戦略

2017年10月にカロリンスカ研究所の2名のライブラリアンにより，以下のデータベースで系統的な文献検索を行った。Medline (Ovid), PsycInfo (Ovid), Embase, Web of Science Core Collection, Cochrane Library。最近発表された論文については，2019年3月に検索を更新した。各データベースの完全な検索戦略は，1に掲載されている。

参加資格

研究デザイン。双子または兄弟姉妹の比較を含む症例対照研究およびコホート研究。症例対照研究では、1つ以上の神経発達障害について不一致のある双子または兄弟を対象とし、罹患していないまたは罹患していない双子または兄弟を比較対象とする。コホート研究では、1つ以上の神経発達障害をアウトカムとし、被曝に関して一致しない双子または兄弟姉妹を対象とする。

曝露。曝露：特定の環境因子で、曝露時間は5歳までとする。環境因子が特定されている研究のみを対象とした。

アウトカム DSM-5に含まれる神経発達障害（ASD、ADHD、ID、CD、SLD、DCD、TD）のうち、1つ以上の状態。症状は、カテゴリー（診断）または次元（症状や特徴の重さ）のいずれかで報告された。カテゴリー的アウトカムは、DSM-III、DSM-IV、DSM-5,国際疾病分類（ICD-9)ICD-10,またはそれ以前の診断方法に従って定義され、臨床評価、医療登録、または診断ツールの診断のためのカットオフ値に基づいてた（APA, 1987, 2000, 2013; NCHS, 1990; WHO, 1992）。次元的なアウトカムは、疾患固有の尺度、またはそれぞれの疾患に密接に関連する構成要素を測定する尺度を用いて定義された。対象となる研究は、曝露と1つ以上の神経発達障害、または症状や特性の重症度とのペア内の関連性を報告するものとする。一般論としての遺伝性を報告しているだけの研究は除外した。

出版物の種類。英語で発表された査読付きの論文。

研究の選択とデータの抽出

検索で得られた研究のタイトルと要旨を、重複を排除した後、EndNote X8およびX9を用いてスクリーニングした。すべての文献のタイトルと要旨は，2人の査読者によって独立してスクリーニングされた。この段階で，与えられた適格性基準を満たしていないことが明らかであると査読者が満場一致で判断した場合，その出版物は除外された。少なくとも1人の査読者が関連性があると判断した論文は、全文を入手し、2人の査読者が独立して適格性を評価した。この段階での意見の相違は、コンセンサスによって解決された。必要に応じて、3人目の査読者に相談した。

主な研究の特徴と結果は、2人の審査員が独立して抽出した。Cochrane EPOC Data Collection Checklist (Higgins et al 2011) に基づいて、データ抽出シートを作成し、パイロットテストを行い、修正した。不一致はコンセンサスで解決した。抽出された項目は、著者、出版年、国、研究デザイン、研究コホート、サンプルサイズ、性別、年齢、兄弟または双子の対照、研究対象となった障害、研究対象となった環境因子、研究方法、募集方法、完了率、欠損データ、アウトカムと測定法の種類、および主要な結果である。

偏りのリスク評価

各研究の全体的なバイアスリスクは、縦断的ケースコントロール研究およびコホート研究のためのNewcastle-Ottawa Scale（NOS）に従って評価した（Wells er al 2019）。NOSに従った3つの品質ドメイン（選択、比較可能性、および暴露）と追加のサブドメインを評価した。症例対照研究のサブドメインは、症例の適切性、症例の代表性、対照の選択、対照の定義、デザインや分析に基づく症例と対照の比較可能性、曝露の確認、症例と対照で曝露の確認方法が同じであること、無回答率であった。コホート研究のサブドメインは、曝露コホートの代表性、非曝露コホートの選択、曝露の確認、研究開始時に対象となる転帰が存在しないことの証明、デザインまたは分析に基づくコホートの比較可能性、転帰の評価、転帰が発生するのに十分な期間の追跡、コホートの追跡調査の妥当性である。NOSスコアは0～9の範囲で、各サブドメインがあらかじめ定義された質の閾値に達すると1点が与えられる（ただし、「比較可能性」は最大2点まで）。双子研究と兄弟研究のバイアス評価に合わせて修正し、双子研究のみが「比較可能性」の基準で最

大2点に達するようにした。その結果、兄弟姉妹の研究は8点を超えることはできなかった。2点以下の研究は除外した。各研究の質は、2人の審査員が独立して評価した。コンセンサスが得られない場合は，3人目の査読者に相談した。

合成

特定された環境因子は、年代別（出生前、周産期・新生児期、乳幼児期・児童期）に分類され、読みやすさを考慮してカテゴリー別にまとめられた。神経発達障害の結果がカテゴライズされている研究では、関連する推定関連性を抽出した。研究で示された推定値は、使用された関連性の尺度の種類（ハザード比、オッズ比、相対リスク、その他）に基づいて分類された。推定された関連性が報告されていない場合は、可能であれば入手可能なデータを用いて推定値を算出した。次元的な尺度を用いた研究では、複数の推定関連性が報告されることが多いため、これらの研究の評価を行い、全体的な所見が関連性のシグナルとなるかどうかを判断した（「はい」、「おそらく」、「いいえ」のいずれか）。

各神経発達障害について適格な研究の叙述的統合を行い、結果がカテゴリー的なものと次元的なものである研究を別々に発表した。特定の症状について複数の研究で示された環境因子については、研究間での曝露の重要性を判断した。この判断は、それぞれの研究で推定された関連性とバイアスのリスクに基づいて行われた。適切な場合には、対象とした研究の曝露量、研究の特徴、データ表示の不均一性によって妨げられない限り、特定の環境因子や条件に関する結果のメタアナリシスを行った（Higgins & Green, 2011）。

結果

研究の選択

合計140件の研究が組み入れ対象として特定された（図1）。検索の結果、7,315件のユニークな引用が得られた。さらに2件の研究が、発表された論文の参考文献リストから同定された。アブストラクトを確認した後、7,061件の引用を予備的なスクリーニングで破棄したが、その主な理由は、定義された研究デザインと一致しなかったことであった。残りの254件の引用を全文調査したところ、そのうち114件が適格性基準を満たさず、除外された（オンラインの2を参照）。対象となったすべての研究は、ペア内の関連性を報告しており、以下では「関連性」と呼ぶ。

図1　2009年PRISMAフローダイアグラム

ASD

研究の特徴 ASDに関する計58件の研究（コホート研究22件、ケースコントロール研究36件）を対象とした（文献リストは表1参照）。次元的なアウトカムを用いた1つの研究（Ronald et al 2010）と、両方を用いた1つの研究（Willfors et al 2017）を除き、すべての研究がASDのカテゴリー的な定義を用いていた。研究は1971年から 2019年の間に発表され 2000年から着実に増加している。研究は、北欧（k=25）と北米（k=18）で主に行われた。大半は兄弟研究（k=51）で、7件は双子研究であった。症例対照研究の症例数は5～1,133例で、中央値は72例、コホート研究の解析対象となった兄弟姉妹または双子の数は68～2,665,666例で、中央値は921例であった。コホート研究では2件を除くすべての研究で、ケースコントロール研究では約半数の研究で、プロスペクティブに収集されたデータが使用されていた。診断時の年齢については、3つのコホート研究を除くすべての研究で、兄弟姉妹のサブサンプルの情報が不足しており、ケースコントロール研究の大部分でも不足していた。完全なサンプルの一般的な方法論を考慮すると，診断年齢による誤分類バイアスのリスクは低いと考えられた。異なる被ばくをした兄弟姉妹や双子の性別分布は、大部分のコホート研究では報告されていなかったが、ケースコントロール研究では男性に偏っていた。研究の質に関するNOSスコアは3～9の範囲で、コホート研究の方が一貫して高いスコアを示した。研究の質を低下させた典型的な理由は、曝露の確認と対照群の定義であった。表1参照。

表1．研究の特徴-自閉症スペクトラム障害（ASD）の場合

原文参照

胎内被曝 対象となった研究では，合計42の胎内被曝が検討され，そのうち18の研究が複数の研究で検討された（表2 ）。主に肯定的な結果が得られたのは3つの因子であった。父親の年齢が高いことは、3つの大規模な集団ベースの兄弟姉妹コホート研究においてASDとの関連が認められ、HR（95%CI）が1.39（1.01～1.90）～3.45（1.62～7.33)F（3,631）=2.40,P=0.049であった（D’Onofrio et al, 2014b; Hultman et al 2011; Parner et al 2012)一方、バイアスのリスクが高い小規模な兄弟姉妹のケースコントロール研究では、この所見を再現できなかった（Hadjkacem er al)。） 同様に、2つの人口ベースの双子コホート研究（Losh et al 2012; Willfors et al 2017）と2つの人口ベースの兄弟コホート研究（Class et al 2014; Petterssonら。2019）では、低出生体重について、HR 2.44（95%CI、1.99～2.97)OR（95%CI）は3.25（1.47～7.18）と1.38（1.31～1.44）の間、Z = – 2.20,p = 0.028の間で関連性が認められたが、バイアスのリスクが高い3つの兄弟ケースコントロール研究では認められなかった（Chien et al 2018; Mason-Brothers et al 1990; Oerlemans et al 2016）。先天性欠損症についても同様のパターンが見られ、コホートとケースコントロールの2つの大規模な集団ベースの研究では、HR 1.3（95% CI, 1.0-1.7）とOR 1.5（95% CI, 1.0-2.3）の関連が見られたが（Dawson et al 2009; Tillman et al 2018)バイアスのリスクが高い1つの兄弟ケースコントロール研究では見られなかった（Mason-Brothers et al 1990）。妊娠中の抗うつ薬投与（k=5研究）（正の関連を報告したのは1件のみ（Rai er al 2017）)高齢の母体年齢（k=4)妊娠中の風疹感染（k=2)出生順位（k=2)妊娠中の体重増加（k=2)妊娠中のストレス（k=2)および出生前合併症の複合スコア（k=9）については、さまざまな知見が報告された。母親の子宮出血（k=4)妊娠中の母親の感染症（k=3)出産時期（k=3)子癇前症（k=3)出生前のテストステロン値（k=2)尿路感染症（k=2)妊娠中の糖尿病（k=2)妊娠前の肥満度（k=2）については、統計的に有意なペア内の関連は報告されなかった。これらの研究は、尿路感染症に関する2つのケースコントロール研究のうち小さい方が中程度の効果量を報告したことを除き、すべて低い効果量を報告した（Hadjkacem et al 2016）。さらに24の因子が単一の研究で調査された。これらの研究では、ASDと、妊娠中の麻疹・ムンプス感染、1年以上の妊娠間欠期間、子宮内での金属取り込み（鉛とマンガン)出生時のビタミンDの血清レベルの低さ、2回以上の出産との関連が認められた。

表2　環境因子，出生前の自閉症スペクトラム障害（ASD）の場合

環境要因		著者（年）	NS	HR（95％CI）	または（95％CI）	RR（95％CI）	他の	NOS
出生前
母体の薬	どれでも	メイソン-ブラザーズら。（1990）	233				χ 2：NS	7
	抗うつ薬	ブラウン等。（2017）	620	1.60（0.69〜3.74）				8
		Sørensenetal。（2013）	96	1.1（0.5から2.3）				7
		Sujan etal。（2017）	10,975	0.83（0.62〜1.13）a				7
		Rai etal。（2017）	175		1.69（1.06から2.72）			7
		Hagberg etal。（2018）	531			1.53（0.89〜2.62）		7
	抗生物質	Isaksson etal。（2017）	206		5.93（0.27〜128.82）b			3
	全身性β2作動薬のみ	Gong etal。（2019）	1,133		0.80（0.45〜1.43）c			7
	吸入β2作動薬	Gong etal。（2019）	1,133		0.94（0.61〜1.47）c			7
	その他の喘息治療薬	Gong etal。（2019）	1,133		0.74（0.42〜1.31）c			7
父方の薬	受胎前のSSRI	ヤンら。（2017）	2,687	0.74（0.34〜1.59）				7
出生前の栄養補給d		DeVilbiss etal。（2017）	– e	0.77（0.52〜1.15）			8
出生前のウイルス曝露	感染	Oerlemans etal。（2016）	152		2.72		p  = .114	7
		Isaksson etal。（2017）	206		0.98（0.17〜5.45）b			3
		メイソン-ブラザーズら。（1990）	233				χ 2：NS	7
	麻疹	デイキンとマクマホン（1979）	163			5.5	p  = .0412	5
	おたふく風邪	デイキンとマクマホン（1979）	163			5.5	p  = .0474	5
	風疹	Chien etal。（2018）	323		0.75（0.07〜8.32）			6
		デイキンとマクマホン（1979）	163			3.3	p  = .0044	5
	水疱瘡	デイキンとマクマホン（1979）	163			1.7	p  = .1677	5
有毒な暴露	水星	ウィリアムズ等。（2008）	15				p  = .62	5
	PCB	大竹ほか （2006）	5				p  > 0.05	5
	溶剤/塗料	Grossi etal。（2018）	35		2.56（0.76〜8.72）			6
	PVC	Grossi etal。（2018）	35		1.47（0.50から4.3）			6
	水道水（銅）	Grossi etal。（2018）	35		2.19（0.6から7.4）			6
子宮内の金属の取り込み	マンガン	アロラら。（2017）	32				r  = −.25（−。40〜−.10）	8
	リード	アロラら。（2017）	32				r  = .40（.20〜.60）	8
妊娠中の喫煙		Oerlemans etal。（2016）	152		1.11		p  > 0.05	7
高度な親の年齢	両親	Oerlemans etal。（2016）	152		1.07		p  > 0.05	7
	父方	Hultman etal。（2011）	660				F（ 3、631 ）= 2.40、p = .049	8
	45歳以上	D’Onofrio et al。、（2014b）	– f	3.45（1.62から7.33）				8
	年齢> 40 g	パルナール他 （2012）	2,732	1.39（1.01〜1.90）				8
	35歳以上	Hadjkacem etal。（2016）	50				p  = .12	6
	母体の年齢	メイソン-ブラザーズら。（1990）	233				χ 2：NS	7
		Abd Elhameed etal。（2011）	14				χ 2、P  = 0.05	5
		ピヴェンら （1993）	39				χ 2：NS	6
	35歳以上	Hadjkacem etal。（2016）	50				p  = .59	6
生年月日順		Zwaigenbaum etal。（2002）	78				ns h	7
	ファーストボーンi	Oerlemans etal。（2016）	152		6.48（1.88から22.33）			7
妊娠間隔	0〜5か月	クラス等。（2018）	346,739	0.76（0.54〜1.07）				8
	6〜11か月	クラス等。（2018）	346,739	0.79（0.62から1.01）				8
	12〜23か月	クラス等。（2018）	346,739	0.76（0.61〜0.95）				8
低出生体重		クラス等。（2014）	– j	2.44（1.99〜2.97）				8
		Chien etal。（2018）	323		3.94（0.82から18.92）			6
		Losh etal。（2012）	34		3.25（1.47から7.18）			9
		ペッテッソンら。（2019）	546,894		1.38（1.31から1.44）			8
		Willfors etal。（2017）	100				Z = -2.20、P  = 0.028	8
		メイソン-ブラザーズら。（1990）	233				χ 2：NS	7
		Oerlemans etal。（2016）	152			ns		7
出生時の頭囲		Aagaard etal。（2018）	– k	0.97（0.91から1.02）				8
出生前のテストステロンレベル	より高い2D：4D比	マニングら。（2001）	72				β= 0.29、F  = 1.91、p  = .18	7
		マイヤーズら。（2018）	46				β= −。009（−。024〜.005）	8
奇形		ドーソン等。（2009）	465		1.5（1.0から2.3）			8
		メイソン-ブラザーズら。（1990）	233				χ 2：NS	7
	口唇口蓋裂	ティルマン等。（2018）	6,844	1.3（1.0〜1.7）b				8
誕生の季節		スティーブンス等。（2000）	175				χ 2：NS	6
		ボルトン等。（1992）	196				χ 2：18.44（11df）、P  = 0.07	6
	冬または夏の誕生	Abd Elhameed etal。（2011	14				χ 2、P	5
出生時の低ビタミンD		ファーネル等。（2015）	58				t57 = 2.57、p  = .013、d  = 0.33 l	5
母体の病状	子宮出血	Chien etal。（2018）	323		1.50（0.17〜13.60）			6
		Glasson etal。（2004）	465		1.10（0.56〜2.16）			6
		メイソン-ブラザーズら。（1990）	233				χ 2：NS	7
		ピヴェンら （1993）	39				χ 2：NS	6
	子癇前症	Chien etal。（2018）	323		1.51（0.74から3.10）			6
		Glasson etal。（2004）	465		0.92（0.56〜1.49）			6
		メイソン-ブラザーズら。（1990）	233				χ 2：NS	7
	高血圧	ピヴェンら （1993）	39				χ 2：NS	6
	前期破水	Glasson etal。（2004）	465		1.33（0.60〜2.95）			6
	尿路感染	Hadjkacem etal。（2016）	50		5.7（0.8から38.2）			6
		Glasson etal。（2004）	465		0.98（0.50–1.92）			6
	妊娠糖尿病	Chien etal。（2018）	323		3.43（0.57〜20.82）			6
		ピヴェンら （1993）	39				χ 2：NS	6
	未治療のうつ病	Hagberg etal。（2018）	531			1.18（0.64〜2.20）		7
母体の体重	妊娠中の体重増加	ビルダーら。（2013）	392		1.10（1.03から1.17）			8
	不十分なGWG	ガードナー等。（2015）	605		1.12（0.68〜1.84）			8
	過剰なGWG	ガードナー等。（2015）	605		1.48（0.93〜2.38）			8
	妊娠中のBMI	ガードナー等。（2015）	605		0.99（0.95〜1.03）			8
		ビルダーら。（2013）	392		0.93（0.84から1.0）			8
パリティm		ピヴェンら （1993）	39				χ 2：4.7、P  = 0.003	6
妊娠中のストレス		Oerlemans etal。（2016）	152		2.19（1.16から4.13）			7
		Grossi etal。（2018）	35		1.13（0.85から1.23）			6
出生前合併症の複合スコア		Grossi etal。（2018）	35		1.81（0.70から4.5）			6
		デイキンとマクマホン（1980）	145			1.5（1.1–2.0）		6
		Abd Elhameed etal。（2011）	14				χ 2、P  = 0.0001	5
		ブライソン等。（1988）	17				F（3,74）= 3.57、p  <.02	7
		Finegan and Quarrington（1979）	23				χ 2  = 4.17（1DF）、P  <0.05	4
		Hadjkacem etal。（2016）	50				p  = .13	6
		主ら。（1991）	46				F（1、92）= 5.27、p  <.02	7
		ピヴェンら （1993）	39				F（1,38）= 0.45、p  = ns	6
		リュットとオフフォード（1971）	33				χ 2：NS	6

略語は N = 被曝した双子・兄弟の数、または双子・兄弟の症例数（コホートまたはケース・コントロール研究による)SSRI = 選択的セロトニン再取り込み阻害剤、PCB = ポリ塩化ビフェニル、PVC = ポリ塩化ビニル、GWG = 妊娠中の体重増加、ns = p = .05レベルで有意ではない。

a SSRIのHR 0.81（0.57～1.14）。
bロジスティック回帰のベータ値を我々が変換したもの。
c薬を服用していない喘息を基準とした。
dマルチビタミン，鉄，葉酸。
e1987年から 2007年の間にスウェーデンで生まれたすべての出生児で、3番目に生まれた兄弟の数は合計368,549人。
f1973年から 2001年の間にスウェーデンで出生した全例で，140万869人の異なる父親と140万4484人の異なる母親から生まれた子供を含む。
g母親の年齢が35歳未満の場合を含む。
h 罹患者と非罹患者の区別は、出生順位を予測因子とする回帰モデルにおいても有意であった（F1,164 = 12.2; p < 0.001）。
iPivenらは1993年に、自閉症の被験者は長男または4男であることが多いと統計なしで報告している。
j 1973年から 2008年の間にスウェーデンで生まれたすべての出生。
k 1997年から 2013年の間にデンマークで生まれたすべての出生例。合計で8,156人の兄弟を解析対象とした。
l 被験者のビタミンD濃度（平均=24.0nM、SD=19.6,n=58）は、兄弟姉妹のビタミンD濃度（平均=31.9nM、SD=27.7,n=5）よりも低かった。
mOptimal 1または2を参考にした。

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周産期および新生児期の曝露 19件のうち、17件は複数の研究で調査されていた（表3）。12のケースコントロール研究では、新生児期以前に発生した合併症の複合スコアを調査し、そのうち9つの研究で関連性が報告された。低酸素症と呼吸ストレスについては、主に肯定的な結果が得られた。低酸素は、双子（N=274）と兄弟（N=941）を対象とした2つの症例対照研究でそれぞれ測定され、いずれもASDとの有意な関連を示し、OR（95%CI）は1.71（1.08～2.71）および1.81（1.21～2.69）であった（Froehlich-Santino et al 2014;Glasson et al 2004）。同様に、呼吸困難に関する4つのケースコントロール研究のうち3つで関連性が認められ、いずれも双子（N = 274）を用いた場合（Froehlich-Santino et al 2014）と、兄弟姉妹（N = 1,125）を用いた場合（Glasson et al 2004,Hadjkacem et al 2016,Piven et al 1993）であった。OR（95%CI）が1.64（1.15-2.34）から2.11（1.27-3.51）の間の小さな効果サイズが、信頼区間が広かった1つの研究を除くすべての研究で報告された（Hadjkacem et al 2016）。早産（k=5研究）については、さまざまな知見が報告されており、1つの大規模な集団ベースの兄弟コホート研究ではHRが3.2（95%CI、2.6～4.0)陣痛誘発（k=4)黄疸（k=4)アプガースコアの低下（k=3）が報告されていた。選択的帝王切開（k=6）および緊急帝王切開（k=3)陣痛時の全身麻酔（k=3)逆子（k=3)42週以上の妊娠（k=2)難産（k=2)臍帯（k=2)蘇生（k=2）については、統計的に有意なペア内の関連性は報告されなかった。これらの研究は、難産に関する1つの小規模な兄弟ケースコントロール研究が中程度の効果サイズを報告したことを除き、すべて小さな効果サイズを報告した（Hadjkacem er al)。） 単一の研究では、ASDと潜伏期間および新生児呼吸器感染症との関連が認められた。

表3 環境因子、周産期、新生児期、乳児期、小児期-自閉症スペクトラム障害（ASD）の場合

環境要因		著者（年）	NS	HR（95％CI）	または（95％CI）	RR（95％CI）	他の	NOS
周産期および新生児
妊娠期間	早産	D’Onofrio et al。、（2013a）	– a	3.2（2.6から4.0）				8
		Grossi etal。（2018）	35		1.96（0.5から7.6）			6
		Oerlemans etal。（2016）	152			ns		7
		メイソン-ブラザーズら。（1990）	233				χ 2：NS	7
		ピヴェンら （1993）	39				χ 2：NS	6
	妊娠42週以上	主ら。（1991）	46				F（ 1、92 ）= 3.03、p <.08	7
		メイソン-ブラザーズら。（1990）	233				χ 2：NS	7
配信モード	選択的帝王切開	Grossi etal。（2018）	35		2.75（0.89から8.43）			6
		Glasson etal。（2004）	465		1.13（0.79〜1.63）			6
		Curran etal。（2015）	2,555		0.89（0.76〜1.04）			8
		Chien etal。（2018）	323		0.12（0.01〜1.20）			6
		Creagh etal。（2015）	262				χ 2：P  = 0.1113	3
		メイソン-ブラザーズら。（1990）	233				χ 2：NS	7
	緊急帝王切開	Chien etal。（2018）	323		1.35（0.79〜2.32）			6
		Glasson etal。（2004）	465		1.19（0.79〜1.79）			6
		Curran etal。（2015）	2,555		0.97（0.85から1.11）			8
陣痛促進		Oberg etal。（2016）	– b	0.99（0.88–1.10）				8
		Glasson etal。（2004）	465		1.40（1.03〜1.90）			6
		Chien etal。（2018）	323		1.08（0.68〜1.70）			6
		メイソン-ブラザーズら。（1990）	233				χ 2：NS	7
困難な労働		Hadjkacem etal。（2016）	50		3.6（0.8から16）			6
		Chien etal。（2018）	323		2.43（0.74〜7.89）			6
分娩中の全身麻酔		Glasson etal。（2004）	465		1.09（0.54〜2.20）			6
		Creagh etal。（2015）	262				χ 2：P  = 0.7659	3
		メイソン-ブラザーズら。（1990）	233				χ 2：NS	7
骨盤位		Glasson etal。（2004）	465		1.40（0.82〜2.39）			6
		メイソン-ブラザーズら。（1990）	233				χ 2：NS	7
		ピヴェンら （1993）	39				χ 2：NS	6
首の周りのへその緒		Glasson etal。（2004）	465		1.19（0.71〜1.97）			6
		メイソン-ブラザーズら。（1990）	233				χ 2：NS	7
低アプガー		Glasson etal。（2004）	465		1.64（1.02〜2.65）			6
		メイソン-ブラザーズら。（1990）	233				χ 2：NS	7
		ピヴェンら （1993）	39				χ 2：NS	6
呼吸困難		Hadjkacem etal。（2016）	50		5.2（1.2から21.6）			6
		Froehlich-Santino etal。（2014）	137		2.11（1.27から3.51）c			8
		Glasson etal。（2004）	465		1.64（1.15から2.34）			6
		ピヴェンら （1993）	39				χ 2：NS	6
低酸素症		Glasson etal。（2004）	465		1.81（1.21から2.69）			6
		Froehlich-Santino etal。（2014）	137		1.71（1.08〜2.71）c			8
蘇生		Chien etal。（2018）	323		1.65（0.75から3.61）			6
		Glasson etal。（2004）	465		1.22（0.93〜1.59）			6
周産期合併症の複合スコア		Oerlemans etal。（2016）	152		1.70（1.04〜2.79）			7
		Grossi etal。（2018）	35		1.94（0.7から5.5）			6
		Abd Elhameed etal。（2011）	14				χ 2：P  = 0.0001	5
		Hadjkacem etal。（2016）	50				p  = .003	6
		リュットとオフフォード（1971）	33				p  <.01	6
		ブライソン等。（1988）	17				F（3,74）= 0.71、p  > .05	7
		Finegan and Quarrington（1979）	23				χ 2：NS	4
		ピヴェンら （1993）	39				F（1,38）= 0.45、p  = ns	6
インキュベーション		Chien etal。（2018）	323		2.21（1.23〜3.95）			6
黄疸		Froehlich-Santino etal。（2014）	137		1.69（1.09〜2.62）c			8
		Chien etal。（2018）	323		1.42（0.79〜2.56）			6
		メイソン-ブラザーズら。（1990）	233				χ 2：NS	7
		ピヴェンら （1993）	39				χ 2：NS	6
新生児呼吸器感染症		Hadjkacem etal。（2016）	50		22.2（2.5から191.03）			6
新生児合併症の複合スコア		デイキンとマクマホン（1980）	145			2.0（1.3から3.0）		6
		ブライソン等。（1988）	17				F（3,74）= 4.02、p  <.01	7
		Finegan and Quarrington（1979）	23				χ 2（1DF）= 14.73（1DF）P  <0.001	4
		Hadjkacem etal。（2016）	50				p  = .042	6
		Abd Elhameed etal。（2011）	14				χ 2：P  = 0.1	5
		ピヴェンら （1993）	39				F（1,38）= 2.8、p  = ns	6
		ロナルド等。（2010）	5,796				r  = .00 SE：–。07	7
出生前、周産期、新生児の合併症の複合スコア		ブライソン等。（1988）	17				F（3,74）= 2.98、p  <.04	7
		Chien etal。（2018）	323				F  = 7.41、p  = .007	6
		Finegan and Quarrington（1979）	23				χ 2（1DF）= 17.02、P  <0.001	4
		主ら。（1991）	46				F（ 7、91 ）= 2.43、p <.05	7
		Rutt et al。、（1971）	33				p  <.01	6
		Steffenburg et al。、（1989）	22				χ 2：P  = 0.02	8
		Zwaigenbaum etal。（2002）	78				F（1,104）= 8.1、p  = .005	7
		Deb etal。（1997）	30				ns	6
		ピヴェンら （1993）	39				F（1,38）= 0.8、p  = ns	6
乳幼児期
看護	母乳で育てられていない	Burd etal。（1988）	50				χ 2（1DF）= 0.22、P  > 0.05	4
	トップフィードの早期導入	Manohar etal。（2018）	30		6（1.33から55.19）			5
	脂肪酸欠乏症の症状	ブラウン等。（2014）	19		2.77（1.28〜5.99）			3
	最初の1時間は母乳で育てられていません	ブラウン等。（2014）	19		3.84（1.12から14.28）			3
	出生地	ブラウン等。（2014）	19				χ 2（1DF）= 0.40、P  = 0.620	3
	母体の魚の消費	ブラウン等。（2014）	19				χ 2（2DF）= 2.13、P  = 0.343	3
	母乳だけで育てられる	ブラウン等。（2014）	19				χ 2（2DF）= 0.85、P  = 0.653	3
	授乳中のウイルス感染	Isaksson etal。（2017）	206		6.75（0.96〜47.63）d			3
	母体の抗生物質d。看護	Isaksson etal。（2017）	206		0.52（0.09〜3.08）d			3
妊娠中および授乳中の母体感染または抗生物質		Isaksson etal。（2017）	206		7.61（0.96〜60.46）d			3
小児期の投薬	初期の抗生物質曝露	ハマドら。（2018）	57,063	1.03（0.86〜1.23）				7
		Grossi etal。（2018）	35		2.03（0.40から9.1）			6
調節不全1年目		Willfors etal。（2017）	100				β= 31.75、p  = .03	8
最初の5年間の医療イベント		Willfors etal。（2017）	100				β= 78.18、p  = .002	8
小児期の再発性感染症e		メイソン-ブラザーズら。（1993）	233		2.03（1.10から3.73）			6

有意な関連性は太字で示した。

省略。N = 被曝した双子/兄弟の数、または双子/兄弟の症例数（コホートまたは症例/対照研究によって異なる)ns = p = 0.05レベルで有意ではない。

a 1973年から 2008年の間にスウェーデンで生まれたすべての出生児、合計2,665,666人の兄弟姉妹を分析対象とした。
b1992年から 2005年の間にスウェーデンで出生したすべての人。
c解析において、独立したデータという仮定に違反している。
dロジスティック回帰のベータ値を我々が変換したもの。
e主に上気道感染症と中耳炎。
乳幼児期および小児期の曝露 乳幼児期および小児期における9種類の曝露について調べた（表3）。複数の研究で取り上げられた要因は、母乳育児（k=3）と早期の抗生物質への曝露（k=2）のみであった。母乳育児に関する研究は、規模が小さく、バイアスのリスクが高いと評価され、信頼区間が広く、様々な結果が示された（Brown et al 2014,Burd et al 1988年、Manohar et al 2018）。抗生物質への早期曝露については、統計的に有意なペア内の関連は認められず、両方の兄弟研究が小さな効果サイズを報告した（Grossi et al 2018;Hamad et al 2018）。単一の研究では、小児期の感染症の再発、生後1年目の調節障害、小児期の最初の5年間の医療イベントとの有意な関連が報告された。

ADHD

研究の特徴 ADHDに関する合計69件の研究（コホート研究53件、ケースコントロール研究16件）を対象とした（参考文献の全リストは表4およびand55を参照）。ADHDのカテゴライズされた定義は30件の研究で用いられ、36件の研究では次元的なアウトカムが用いられ、3件の研究では両方が適用されていた（Altink et al 2008,Chatterji et al 2014,Eilertsen et al 2017）。研究は1987年から 2019年の間に発表されたものである。ASDと同様に、過去10年間で出版物の量が大幅に増加している。研究は主に北欧（k=36）と北米（k=19）から発信されていた。13件の研究では双子のデザインが用いられ、残りの57件の研究では兄弟姉妹を対照としていた。症例対照研究では、症例数は16～3,447例で、中央値は233.5例であった。コホート研究では、解析した兄弟姉妹や双子の数は28～2,665,666人で、中央値は12,674人であった。コホート研究では46件、ケースコントロール研究では4件で、プロスペクティブに収集されたデータが用いられていた。診断時の年齢については、ADHDの診断に関するコホート研究のうち2件を除いて、兄弟姉妹のサブサンプルの情報が不足していた。ASD研究については，サンプル全体の一般的な方法論を考慮すると，診断年齢による誤分類バイアスのリスクは低いと考えられた。次元的な結果を用いた39件の研究のうち、11件は5歳以下の参加者に対して行われた。いくつかの症例対照研究では、対照群よりも症例群の方が男性の割合が多く、性の分布が十分に報告されていないことが多かった。研究のNOS品質スコアは3～9の範囲で、低いスコアは症例対照研究に多く見られた。スコアが低くなった理由としては、曝露の確認と対照群の定義が挙げられる。表4および表55を参照。

表4．研究の特徴-注意欠陥/多動性障害（ADHD)カテゴリー別（診断名）

イタリック体で表示されているのは次元的な結果

“-“および” “は報告されていない。

略語は N = 被験者数, M = 平均値, SD = 標準偏差, pop. based = 人口ベース, pro. = プロの暴露データ, retro. = レトロスペクティブな暴露データ, quasi-exp. = 準実験的、G×E=遺伝子と環境の相互作用、ASD=自閉症スペクトラム障害、ADHD=注意欠陥・多動性障害、ID=知的障害、CD=コミュニケーション障害、DCD=発達性協調障害、ADHD-sympt.=ADHD-症状、MZ=一卵性、DZ=二卵性、Clinical.=臨床評価、Quest.=質問票。

a1997年から 2013年の間にデマルクで生まれたすべての出生、合計で12,467人の異なる兄弟が分析対象となった。
b1997年から 2010年の間にデンマークで生まれたすべての出生児で、帝王切開による出産を受けた者が117,529人、抗生物質による治療を受けた者が483,546人であり、6,821人の情報提供者が解析に参加している。
c 1988年から 2003年の間にスウェーデンで出生した全例で、98万8,625人（48.7%♀）が解析対象となった。
d 1992年から 2000年の間にスウェーデンで出生した全例で、272,790人の兄弟がおり、91.0%の家族が2人の兄弟で貢献している。
eスウェーデンにおける1973年から 2008年までの全出生数。
f1987年から 2007年の間にスウェーデンで生まれたすべての出生で，368,549人の第三子の兄弟がいる。
g1990年から 2008年の間にスウェーデンで生まれた全出生数。
h 1973年から 2008年の間にすべての出生があり、分析では合計2,665,666人の兄弟がいる。
i 1973年から 2001年の間に生まれたすべての出生。1,408,669人の異なる父親と1,404,484人の異なる母親から生まれた子供を含む。
j1999年から 2008年の間に行われたノルウェー母子出産コホート研究で、94,907人の母親から34,283人の兄弟が生まれ、ノルウェーの全妊娠の41%をカバーしている。
k1992年から 2002年の間にスウェーデンで生まれた全例。
l デンマークにおける1991年から 2005年までの全出生例。
m1992年から 2000年の間にスウェーデンで生まれた全出生で、202,408世帯に430,344人の兄弟がいる。
n 1996年から 2009年の間にデンマークで生まれた全出生児のうち、44,660人の兄弟が被曝に関して不一致であり、2,246人の子供が推定値に有益な情報を提供した。
o1996年から 2009年の間にデンマークで生まれたすべての子供。
p2001年から 2009年の間に香港の公立病院で出生した全例で、53,616人の兄弟が解析対象となった。
q米国中西部の大規模な地域医療システムから、合計1,958人の兄弟が分析対象となった。
r1987年から 2001年の間にフィンランドで出生した全例。
sデンマークで1991年から 2006年の間に生まれたすべての出生。
tスウェーデンで1973年から 1998年の間に生まれたすべての出生。
uスウェーデンで1992年から 2000年の間に生まれたすべての人。
v1996年から 2012年の間にスウェーデンで出生した全例。SSRIについては、被曝者9,063人、非被曝者15,906人。
w1973年から 2012年の間にスウェーデンで生まれたすべての人。
x1992年から 2005年の間にスウェーデンで出生した全例。
yベルギー、ドイツ、アイルランド、スペイン、スイス、オランダ、イギリス、イスラエル。
z検診時の年齢は，全体で8歳から29歳（M = 16.2，SD = 5.2）であった。合計で70組のMZペアと49組のDZペアが存在した。

表5．研究の特徴-注意欠陥/多動性障害（ADHD)次元（特徴または症状）

イタリック体で表示されているのは次元別の結果

“-“および” “は報告されていない。

略語は以下の通り。N = 被験者数、M = 平均値、SD = 標準偏差、pop.based = 母集団ベース、pro. = プロの暴露データ、retrospective = 回顧的暴露データ、quasi-exp. = 準実験、G×E = 遺伝子×環境の相互作用、ASD = 自閉症スペクトラム障害、ADHD = 注意欠陥・多動性障害、ID = 知的障害、CD = コミュニケーション障害、DCD = 発達性協調運動障害、ADHD-sympt. = ADHD-symptoms、Hyper.多動性特徴、Int.知的、Lang.言語、IQ=知能指数、Att.prob.注意問題、MZ=一卵性、DZ=二卵性、UZ=接合不明、Clinical.臨床評価、Quest.質問票。

a Twins Early Development Study (TEDS)より。
b同性のきょうだい。
c1999年から 2008年に実施されたNorwegian Mother and Child Birth Cohort Study（ノルウェーの全妊娠の約40%を対象とした調査）より。
dADHD症状の代理としての外向性行動。
eすべての兄弟姉妹は同性である。
f合計13,191人の兄弟姉妹を対象とした。
g合計34,283人の同胞（48%が女性）。
h解析対象となった17,830人の兄弟姉妹。
i1999年から 2009年に実施されたNorwegian Mother and Child Birth Cohort Studyより。
j同性のDZ双生児ペア。
k633人の兄弟姉妹を対象としている。
l Missouri Mothers and Their Children study (MO-MATCH)より、1998年から 2005年までの出生年を対象としている。
mThe Twins Early Development Study（TEDS）で、1994年から 1996年にイングランドとウェールズで生まれた双子が対象。
1992年から 2000年にスウェーデンで生まれた9歳と12歳の双子の親にインタビューを行った。合計21,775人の双子が対象。
o合計17,910人の兄弟姉妹を分析。
pベルギー、ドイツ、アイルランド、スペイン、スイス、オランダ、イギリス、イスラエル。
Q1,258人の母親から生まれた3,447人の兄弟姉妹を対象とした分析結果

r1979年に実施された「全米青少年縦断調査」とその子供たちから。
s分析対象となった704人の母親から得られた1,752人の兄弟姉妹。
t 合計1,684人の兄弟姉妹を対象とする。
u238人の対象者と230人の兄弟姉妹を対象とした発達性失読症の研究プロジェクトから。

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胎内暴露 研究には19の胎内暴露が含まれ、そのうち10の研究が複数の研究で調査された（表6,表7）7）。胎児の成長／出生時の体重については、主に正の相関が認められた。カテゴリー的なアウトカムについては，2つの大規模な集団ベースの兄弟研究（Class et al 2014; Pettersson et al 2019）と小規模な双子研究（N = 38）（Lehn et al, 2007）では、報告されたHRが2.44（95%CI、1.99～2.97)ORが2.36（95%CI、2.27～2.43)t（18）=-1.99,p（片側）=0.031などの関連性が示されたが、バイアスのリスクが高い研究では、関連性がないと報告された（N=1,464）（Chatterji er al)。） 次元のアウトカムでも同様のパターンが見られ、2つの大規模な集団ベースの兄弟研究（Jackson & Beaver, 2015; Lim et al 2018）と、2つの双子研究（N = 8,594）（Groen-Blokhuis et al, 2007; Pettersson et al 2015; Tore et al 2018）が関連性を報告している一方で、バイアスのリスクが高い研究では、関連性がない、または混合した結果（N = 2,581）が報告されていた（Asbury et al 2006; Mascheretti et al 2017）。妊娠中の喫煙（k=11研究）とアルコール使用（=3)親の年齢（k=6)母親のうつ病（=2）については、混合した結果が見られた。喫煙は頻繁に研究されており、興味深いことに、結果の種類によってやや異

なるパターンが現れた。主に、ADHDの診断に関しては、統計的に有意なペア内の関連は見られず、3つの大規模な集団ベースの兄弟コホート研究（Obel et al 2011,2016,Skoglund et al 2014）および1つの兄弟ケースコントロール研究（N = 476）（Oerlemans et al 2016）では関連が見られず、バイアスのリスクが高い1つの兄弟ケースコントロール研究では関連が報告された（N = 906）（Altink et al 2008）。ADHD-症状の次元的測定については、結果はあまり明確ではなく、1件の大規模な集団ベースの兄弟コホート研究（Gustavson er al 2017）および2件の兄弟ケースコントロール研究（D’Onofrio er al 2008;Ellingson er al 2014）では関連がなく、2件のバイアスリスクの高い研究では関連があると報告された（Altink et al, 2008; Mascheretti et al 2017)バイアスリスクの低い2つの研究では混合した結果が報告されており（Knopik et al 2016; Marceau et al 20172017)一方で、1つの集団ベースのケースコントロール研究（D’Onofrio et al 2007）と1つのコホート研究（Ichikawa et al 2018）があった。さらに、1つの集団ベースの兄弟コホート研究では、父方の年齢が進んでいることとADHD診断との間に強い関連があり、HR 13.13（95%CI, 6.85-25.16）であった（D’Onofrio et al, 2014b）。参加者の年齢が5歳以下であるなどバイアスのリスクが中程度の2つの兄弟姉妹コホート研究では、母親のうつ病とADHDの次元的アウトカムとの関連について、相反する結果が示された（Gjerde er al)。） 妊娠中の抗うつ薬（k=3カテゴリー、2次元研究)母親の感染症（k=2カテゴリー、1次元研究)妊娠中のストレスまたは家族の有害なライフイベント（k=2カテゴリー、1次元研究)母親の体重（k=2カテゴリー研究)出生順位（k=2カテゴリー研究）については、統計的に有意なペア内の関連は報告されなかった。これらの研究では、妊娠中のストレスに関する小規模な兄弟姉妹のケースコントロール研究で、ADHD診断に対する信頼区間の広い中程度の効果量が報告された以外は、いずれも効果量は小さいと報告されている（Grizenko er al)）。さらに、10の環境因子が単一の研究で調査された。これらの研究では、出生時の頭囲や口蓋裂とADHD診断、パラセタモールへの暴露や流産歴とADHD症状との関連が示唆されている。

表6 環境因子-カテゴリー別注意欠陥・多動性障害（ADHD）-診断

環境要因		著者（年）	NS	HR（95％CI）	または（95％CI）	他の	NOS
出生前
母体の薬	抗うつ薬	Sujan etal。（2017）	10,975	0.99（0.79〜1.25）a			7
		Laugesen etal。（2013）	348	0.7（0.4〜1.4）			7
		Man etal。（2017）	– b	0.54（0.17〜1.74）			7
	糖質コルチコイド	Laugesen etal。（2017）	– c	1.03（0.87〜1.20）			7
妊娠中の喫煙		Altink etal。（2008）	539			χ 2  = 6.91、P  = 0.009 D	5
		Obel etal。（2011）	– e	1.20（0.97〜1.49）			7
		Obel etal。（2016）	– f	1.07（0.94から1.22）			7
	1〜9シグ/日	Skoglund etal。（2014）	317,836	0.88（0.73〜1.06）			7
	≤10cig/日	Skoglund etal。（2014）	317,836	0.84（0.65から1.06）			7
		Oerlemans etal。（2016）	301		1.18	p  > 0.05	7
妊娠中のアルコール使用		Eilertsen etal。（2017）	– g	0.97（0.93から1.01）			6
親の年齢	上級、両親	Oerlemans etal。（2016）	301		1.20	p  > 0.05	7
	父の年齢> 45	D’Onofrio etal。（2014b）	– h	13.13（6.85から25.16）			8
	高齢者の母親	Mimouni-Bloch etal。（2013）	56		1.10（1.02から1.20）		3
	20歳未満	Chang etal。（2014）	– i	0.81（0.71〜0.94）			8
		Hvolgaard Mikkelsen、Olsen、Bech、およびObel（2017）	6,436	1.28（0.94〜1.73）			8
生年月日順	最初に生まれた	Oerlemans etal。（2016）	301		1.16（0.99〜1.35）		7
		Pearsall-Jones etal。（2008）	16			χ 2  = NS	4
妊娠間隔	0〜5か月	クラス等。（2018）	346,739	0.83（0.64〜1.07）			8
	6〜11か月	クラス等。（2018）	346,739	0.92（0.76から1.11）			8
	12〜23か月	クラス等。（2018）	346,739	0.91（0.76〜1.07）			8
出生前のテストステロンレベル	より高い2D：4D比	マイヤーズら。（2018）	64			r  = − .003（− .017〜.012）	8
胎児の成長	出生時体重	クラス等。（2014）	– j	2.44（1.99〜2.97）			8
		ペッテッソンら。（2019）	546,894		2.36（2.27から2.43）		8
		Lehn etal。（2007）	19			t（18）= -1.99、p、片側= 0.031	7
		Chatterji etal。（2014）	732			F  = −0.12、p  > .1	5
出生時の頭囲		Aagaard etal。（2018）	– k	0.91（0.87〜0.95）			8
奇形	口唇口蓋裂	ティルマン等。（2018）	6,844	2.19（1.89〜2.62）l			8
母体の体重	妊娠中の太りすぎ	Chen etal。（2014）	– m	0.98（0.83〜1.16）n			8
		Musser etal。（2017）	– o		0.92（0.80〜1.05）l		8
母体の病状	母体の病気	Oerlemans etal。（2016）	301		1.07	p  > 0.05	7
	母体感染症p	Ginsberg etal。（2019）	8,557	1.03（0.76〜1.41）			8
		Oerlemans etal。（2016）	301		2.63	p  > 0.05	7
妊娠中のストレス		Grizenko etal。（2012）	71		6.29（1.45から27.26）		7
		Oerlemans etal。（2016）	301		1.55	p  > 0.05	7
周産期および新生児
妊娠期間	早産	D’Onofrio etal。（2013a）	– q	2.3（2.0から2.8）			8
配信モード	非VD	Pearsall-Jones etal。（2008）	16			χ 2：NS	4
	アシストVD	Curran etal。（2016）	6,976	1.04（0.94〜1.15）			8
	選択的帝王切開	Curran etal。（2016）	6,976	1.05（0.93〜1.18）			8
		Axelsson etal。（2019）	– r	1.03（0.91から1.16）			7
	緊急CS	Curran etal。（2016）	6,976	1.13（1.01から1.26）			8
		Axelsson etal。（2019）	– r	1.09（0.97〜1.24）			7
陣痛促進		Wiggs etal。（2017）	64,762	0.99（0.91〜1.07）
産科合併症		Oerlemans etal。（2016）	301		2.13（1.05から4.33）		7
新生児の酸素灌流		Pearsall-Jones etal。（2008）	16			p  = .81	4
出生前、周産期、および新生児の合併症		ベンアモールら。（2005）	50			F（4,196）= 3.67、p  <.006	5
乳幼児期
3ヶ月での母乳育児の欠如		Mimouni-Bloch etal。（2013）	56		3.08（1.46〜6.50）		3
最初の2年間の抗生物質	ペニシリン	Axelsson etal。（2019）	– r	0.98（0.90〜1.07）			7
	より広いスペクトル	Axelsson etal。（2019）	– r	0.99（0.92〜1.06）			7
家族の収入が少ない	四分位1	Larsson etal。（2014）	– s	1.37（1.07〜1.75）			8
	四分位2	Larsson etal。（2014）	– s	1.37（1.12から1.68）			8
	四分位3	Larsson etal。（2014）	– s	1.23（1.04〜1.45）			8
親の離婚		Mimouni-Bloch etal。（2013）	56		3.78（1.0〜15.20）		3

有意な関連性は太字で示した。

省略している。N = 被曝した双子・きょうだいの数、または双子・きょうだいの症例数（コホートまたは症例・対照研究によって異なる)VD = 経膣分娩、CS = 帝王切開、ns = p = .05レベルで有意ではない。

aSSRIのHR=0.94（0.73-1.22）。
b2001年から 2009年の間に香港の公立病院で行われたすべての出産で、53,616人の兄弟が分析対象となった。
c1996年から 2009年の間にデンマークで出生した全例で、44,660人の兄弟が曝露について不一致であり、2,246人の子どもが推定値に情報を提供した。
dこの関連性は、7-repeat対立遺伝子の保有率で層別化した後も有意であった。
e1987年から 2001年の間にフィンランドで生まれたすべての子供。
fデンマークにおける1991年から 2006年までの全出生例、合計684,042人の兄弟姉妹を解析対象とした。
g1999年から 2008年の間に行われたNorwegian Mother and Child Birth Cohort Studyから、94,907人の母親から34,283人の兄弟が生まれ、ノルウェーの全妊娠の41%をカバーしている。
h1973年から 2001年までの全出生。1,408,669人の異なる父親と1,404,484人の異なる母親からの子孫を含む。
i 1988年から 2003年の間にスウェーデンで生まれた全出生数で、合計988,625人（48.7%♀）の分析結果

j 1973年から 2008年の間にスウェーデンで生まれたすべての出生。
k1997年から 2013年の間にデマルクで生まれた全ての出生。合計で12,467人の異なる被爆した兄弟が分析対象となった。
l ロジスティック回帰のベータ値を我々が変換したもの。
m1992年から 2000年の間にスウェーデンで生まれた全出生数、合計272,790人の兄弟姉妹、91.0%の家族が2人の兄弟姉妹で貢献している。
肥満度：1.15（0.85～1.56）。
o米国中西部の大規模な地域医療システムから、1,958人の兄弟姉妹を対象とした解析結果

p妊娠中に入院を必要とした母親の感染症。
q1973年から 2008年の間に生まれたすべての出生、合計2,665,666人の兄弟が分析対象。
r1997年から 2010年の間にデンマークで生まれた全出生例で、帝王切開による出産を経験した者は117,529人、抗生物質による治療を経験した者は483,546人、解析対象となった情報提供者は6,821家族。
S1992年から 2000年の間にスウェーデンで出生した全例で、202,408家族の中に430,344人の同胞がいた。

表7 環境因子と次元的な注意欠陥/多動性障害（ADHD）の特性または症状

環境要因		著者（年）	NS	連想の合図	コメント	NOS
出生前
母体の薬	抗うつ薬	Brandlistuen etal。（2015）	112	番号	抗うつ薬への出生前曝露の影響は不安に特有であり、感情的反応、身体的愁訴、睡眠障害、注意障害または攻撃性とは関連していませんでした。	6
		Nulman etal。（2015）	45	番号	曝露された兄弟と曝露されていない兄弟は、子どもの行動チェックリストの内面化、外面化、および合計スコアで違いはありませんでした	5
	パラセタモール	Brandlistuen etal。（2013）	1,561	はい	28日以上の曝露を伴う不一致の兄弟は、より多くの外在化行動（β= 0.28、95％CI 0.15–0.42）、およびより高い活動レベル（β= 0.24、95％CI 0.11– 0.38）を示しました。	6
	イブプロフェン	Brandlistuen etal。（2013）	1,561	番号		6
	ベンゾジアゼピン	Brandlistuen etal。（2017）	– a	番号	1.5歳または3歳の子供で、短期および長期の曝露について兄弟が一致したモデルで行動の問題を外部化する効果は観察されませんでした。	5
妊娠中の喫煙		Altink etal。（2008）	539	はい	露出した子どもたちは、しかし、唯一の重要な教師定格を持つ、すべてのスケールで高いスコアを有し、合計、多動や不注意スケール	5
		Mascheretti etal。（2017）	– b	はい	妊娠中の喫煙は多動性/衝動性と有意に相関していた	4
		Knopik etal。（2016）	173	おそらく	多動性/衝動性および程度は低いが総ADHD症状に関するコナーの親の報告を除いて、家族性交絡の対照後の関連は主にない	6
		マルソーら （2017）	173	おそらく	妊娠中の喫煙は、多動性/衝動性と総ADHD行動を測定する一方の機器に家族内で影響がありましたが、もう一方の機器や不注意には影響がありませんでした。Knopik et al。、2016と同じコホートを使用	6
		D’Onofrio etal。（2008）	– c	おそらく/いいえ	妊娠中の母親の喫煙はADHD症状と関連していたが、兄弟の比較は統計的に有意ではない小さな関連を示唆した	5
		エリンソン等。（2014）	– d	番号	妊娠中の喫煙とADHD症状の減弱との関連を混乱させる家族性を説明した場合	5
		Gustavson etal。（2017）	530	番号	きょうだい対照分析は、妊娠中の母親の喫煙と、母親の喫煙に不一致の兄弟間の子供のADHD症状との間に関連性を示さなかった。	5
妊娠中のアルコール使用		Eilertsen etal。（2017）	– e	はい	兄弟比較分析は、推定された完全なサンプルの関連性を弱めましたが、ゼロより大きいままでした（β= 0.017、95％CI 0.005–0.030）	6
		D’Onofrio etal。（2007）	– f	番号	妊娠中のアルコール使用は、緊張/衝動性の問題に関連していましたが、より多くの曝露された兄弟は、より曝露されていない兄弟よりも多くの問題を抱えていませんでした	5
		市川ほか （2018）	550	番号	回帰分析では、曝露の異なる兄弟間で注意の問題に違いは見られませんでした（β= -0.58、95％CI -2.78–1.63）	5
親の年齢		Mascheretti etal。（2017）	– b	番号		4
胎児の成長	出生時体重、BW	ペッテッソンら。（2015）	– g	はい	MZペア内では、出生時体重は、総ADHD症状（β= -0.74、95％CI -0.97〜-0.51）、不注意症状（β= -0.50、95％CI -0.66〜-0.34 ）、および多動性と有意に関連したままでした。衝動性症状（β= -0.24、95％CI -0.35〜-0.12）。	9
		Hultman etal。（2007）	972	はい	BW不一致ペアの軽い双子は、 8〜9歳で平均13％高いADHD症状スコア（p  = .006）、13〜14歳で12％高いADHDスコア（p = .018）を持っていました。重い双子	8
		ジャクソンとビーバー（2015）	– h	はい	低出生体重の兄弟は、通常の出生体重の兄弟と比較して、小児期にADHD症状を示すリスクが大幅に高くなります。	7
		Lim etal。（2018）	10,197	はい	出生時体重は、評価の波と評価者全体で幼児期から青年期後期までのADHD症状を有意に予測しました	7
		Groen-Blokhuis etal。（2011）	2,845	はい	BW不一致のMZ、DZ、および無関係（UR）ペアでは、BWが低い子供は、BWが高い子供よりも多動性および注意の問題で高いスコアを示し、ペア内の違いはMZ、DZ、およびURペアで類似していた	6
		Tore etal。（2018）	480	はい	MZ双子では、ペア内出生時体重の違いと外在化行動および注意の問題の違いとの間に統計的および臨床的に有意な関連が見られました。	6
		Asbury etal。（2006）	2,581	おそらく	MZ不一致双子における7歳での出生時体重と教師による多動性評価との有意な相関	7
		Chatterji etal。（2014）	732	おそらく	兄弟よりも胎児の成長率が遅いことは、男児の多動性スコアと関連していましたが、女児やサンプル全体では関連していませんでした	5
		Mascheretti etal。（2017）	– b	番号	多動性と不注意の両方について	4
	出生時体重×ドーパミン遺伝子（G×E）	ジャクソンとビーバー（2015）	– h	おそらく	兄弟と比較して3つのドーパミン作動性遺伝子（DAT1、DRD2、およびDRD4）の遺伝的リスクが大きいと、出生時体重の兄弟の違いとADHD症状の兄弟の違いとの関連が悪化するようです。	7
歴史上の流産		Mascheretti etal。（2017）	– b	おそらく	多動性/衝動性ではなく、不注意と有意に関連している	4
母体感染症	経胎盤獲得抗体	Bilenberg etal。（2011）	166	番号	肺炎球菌多糖14（PnPs14）は、ADHDの高得点の双子に、低得点の双子よりも頻繁に存在していました（P  = 0.04）。他の23の抗体はすべて重要ではありませんでした	7
親のうつ病		Nulman etal。（2015）	45	はい	母性うつ病の重症度は、子どもの行動チェックリストの外部化（β= 0.457、p  = .003）、および合計スコア（β= 0.494、p  = .001）の重要な予測因子でした。	5
		Gjerde etal。（2017）	– i	番号	きょうだいの比較後、産後1。5〜5年の同時の母親のうつ病のみが外在化の問題と有意に関連していた	5
妊娠中の有害な家族生活イベント		ローゼンクビストら。（2018）	3,270	番号	曝露不一致の兄弟を比較すると、統計的に有意ではなくなった推定値が減衰しました	5
周産期および新生児
妊娠期間		質問等。（2018）	11,081	はい	兄弟の比較では、早産児の平均スコアは、ADHD症状テストで0.24 SD（95％CI 0.14–0.34）高く、不注意テストで0.33 SD（95％CI 0.24–0.42）高く、0.23 SD（95 ％CI 0.14– 0.32）多動性/衝動性テストでより高い	7
先天性疾患	心臓手術	McCusker etal。（2013）	31	はい	兄弟と比較して注意の問題が見つかりました。問題の規模は小さかったものの、教師の報告は保護者と一致していました	6
	甲状腺機能低下症	Oerbeck etal。（2005）	49	はい	曝露されたグループは、注意力に関して兄弟のコントロールよりも有意に低いスコアを達成しましたが、行動の外部化や実行機能については達成しませんでした	7
	副腎過形成	Kung etal。（2018）	81	番号	異なる曝露を受けた兄弟間の多動性/不注意に有意差は見られませんでした	7
	神経芽細胞腫	Zheng etal。（2018）	895	はい	兄弟と比較して、神経芽細胞腫の生存者は注意欠陥の有病率が高かった（21％対13％、p  <.001）	6
	高レベルのフェニルアラニンにさらされる	Antshel and Waisbren（2003）	46	はい	高レベルのフェニルアラニンとの用量依存的な曝露の関連性は、実行機能により有害である	8
乳幼児期
母乳育児		Mascheretti etal。（2017）	– b	番号	多動性と不注意の両方について	4
髄膜炎		バーグら。（2002）	304	はい	髄膜炎後の子供は、兄弟よりも不注意、多動性、衝動性の症状が有意に多かった	6
		バーグマン等。（1987）	31	番号	反復共変量の差を伴う共分散のすべてのペア、多変量、および反復測定分析は重要ではありません	7
全身麻酔		Sun etal。（2016）	105	番号	注意力、実行機能、行動の兄弟ペア間で平均スコアに統計的に有意な差は見られませんでした	8
手術	d-大血管転位症	Ellerbeck etal。（1998）	35	番号	行動の外部化に関して兄弟間に違いはありません	7
	先天性心疾患手術<6m	Schultz etal。（2017）	14	番号	親の兄弟ペアの間に違いは報告されていません注意力欠如または多動性/衝動性	6
親のうつ病		Gjerde etal。（2017）	– i	おそらく	きょうだいの比較後、産後1。5〜5年の同時の母親のうつ病のみが、産後6か月ではなく、外在化の問題と有意に関連していた。	5
子育て	厳しい親のしつけ	Asbury etal。（2003）	2,353	はい	過酷な親のしつけの親が4歳で多動性を評価した間の有意な相関	7
		Asbury etal。（2006年	2,581	番号	4歳での厳しい親のしつけと教師が評価した多動性との間に有意な相関関係はありません	7
	否定的な親の感情	Asbury etal。（2003）	2,353	はい	親が4歳で多動性を評価した否定的な親の感情の間の有意な相関	7
		Asbury etal。（2006）	2,581	番号	不一致のMZ双子において、4歳での否定的な親の感情と7歳での教師による多動性の評価との間に有意な相関関係はありません。	7
	有益な親子コミュニケーション	Asbury etal。（2006）	2,581	はい	4歳と教師に有益親子通信の間に有意な相関が定格多動MZ不一致双生児で7歳での	7
	非公式の親子コミュニケーション	Asbury etal。（2006）	2,581	番号	MZの不一致の双子において、4歳での非公式の親子コミュニケーションと7歳での教師による多動性の評価との間に有意な相関関係はありません。	7
育児の時間		Zachrisson etal。（2013）	– j	番号	兄弟分析では、均質に質の高い育児の時間と外在化行動の問題との間に関係は明らかではありませんでした。	5
子育て教育		Mascheretti etal。（2017）	– b	番号	多動性と不注意の両方について	4
一時的な収入の減少		ラマナサン等。（2017）	2,069	はい	曝露された子供は、曝露されていない一致した兄弟よりも有意に多くの外在化行動の問題を抱えていました	7

略語の説明 N = 被ばくした双子・きょうだいの数、または双子・きょうだいの症例数（コホートまたは症例・対照研究によって異なる)SD = 標準偏差、95%CI = 95%信頼区間、MZ = 一卵性。

a合計13,191名の兄弟姉妹。
b238人の患者と230人の兄弟姉妹を対象とした発達性失読症の研究プロジェクトから。
c 解析対象となった704人の母親から得られた1,752人の兄弟姉妹の合計。

d 解析対象となった兄弟姉妹は1,684人。
e合計34,283人の兄弟姉妹（48%が女性）。
f1,258人の母親から3,447人の兄弟姉妹が分析された。
g1992年から 2000年に生まれたスウェーデン人の9歳と12歳の双子の親にインタビューを行った。合計21,775人の双子が対象。
h解析対象となった兄弟姉妹は633名。
i合計17,830人の兄弟姉妹が分析対象となった。
j合計17,910人の兄弟姉妹を対象とした分析結果

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周産期・新生児期の曝露 11の周産期・新生児期の曝露のうち、複数の研究に含まれているのは分娩様式と妊娠期間のみであった（表6,表7）7）。妊娠年齢については、2つの大規模な兄弟コホート研究で関連性が認められ、1つはカテゴリカル、HR 2.3（95% CI, 2.0-2.8)1つはディメンショナルなアウトカムであった（Ask er al)。） 配信形態については、すべての研究がADHDというカテゴリー的なアウトカムを用いてた。具体的なモードによって、結果はまちまちであった。ある大規模な集団ベースの兄弟コホート研究では、緊急帝王切開との間にHR 1.13（95% CI, 1.01-1.26）という関連が示されたが、選択的帝王切開や補助経膣分娩には関連がなかった（Curran et al 2016年)別の大規模な集団ベースの兄弟コホート研究では、いずれの帝王切開の形態とも統計的に有意なペア内の関連はなかった（Axelsson et al 2019）。バイアスのリスクが高い小規模な双子研究でも、関連性は認められなかった（N=32）（Pearsall-Jones et al 2008）。単一の兄弟研究では、ADHD診断と、出産前、出産前後、および新生児期の合併症の複合スコアとの関連が認められた(Ben Amor et al 2005)。次元的なアウトカムについては、3つの単一研究で、注意力の問題と心臓手術、甲状腺機能低下症、神経芽細胞腫との関連がそれぞれ認められ、1つの研究ではフェニルアラニン暴露量の多さと実行機能との関連が認められた。
乳児期および幼児期の曝露 乳児期および幼児期の12種類の曝露について調べた（表6および表7）.7）。母乳育児（k=2の研究)低所得または一過性の所得低下（k=2)髄膜炎（k=2)子育て（k=2,同じコホートに基づく）は、複数の研究で調査された。低所得または一過性の所得低下については，ADHD診断に関する1つの大規模コホート研究，HR 1.37（95%CI，1.07～1.75）（Larssonら，2014），次元的に評価された外向性行動に関する1つの大規模コホート研究（Ramanathanら，2017）と正の関連が認められた。母乳育児については、バイアスのリスクが高い1つの兄弟姉妹ケースコントロール研究では、3か月間の母乳育児の欠如とADHDのカテゴリー別アウトカムとの関連が報告されたが（N=108）（Mimouni-Bloch et al 2013)別の兄弟姉妹ケースコントロール研究では、ADHD-症状との関連は認められなかった（Mascheretti et al 2017）。髄膜炎と子育てについては、すべての研究が次元的なアウトカムを用いており、混合した結果が得られた。単一の研究では、ADHD診断と親の離婚や母親のうつ病との関連が報告されている。

知的障がい

 

研究の特徴 知的障害またはIQの次元的尺度に関する合計26件の研究（コホート研究21件、ケースコントロール研究5件）が確認された（参考文献の全リストは表8およびand99を参照）。カテゴリー的な定義が用いられたのは6件の研究（Chatterji et al 2014,Heuvelman et al 2018,Monset-Couchard et al 2004,Steingass et al 2013,Sussmann et al 2009,Tillman et al 2018）であり、19件の研究ではIQスコアに基づく分析が行われ、1件の研究では両方が用いられていた（Petik et al 2012）。研究は1965年から 2019年の間に発表され、主に北米で行われていた（k=16）。研究のうち8件では双子デザインが用いられていた。ケースコントロール研究の症例数は49例から3,296例であった。コホート研究では、解析対象となった兄弟姉妹または双子の数は24～20,471人で、中央値は73人であった。データはすべての研究でプロスペクティブに収集された。評価時の年齢は、6件を除くすべての研究で報告された。報告されている場合は、ASDおよびADHDの研究に比べて、性別の分布はあまり偏っていなかった。NOSスコアは5～9の範囲で、ダウングレードの理由として最も多かったのは、被爆者コホートの代表性であった。表8とand99を参照。

表8 研究の特徴-カテゴリー別（診断）の知的障害、コミュニケーション障害、発達性協調性障害、TIC障害

コホート研究 曝露された双子/兄弟姉妹の集団 曝露されていない双子/兄弟姉妹の集団
著者（） 研究デザイン 成果・s データソース N（%♀） 年齢 M（SD）;範囲 比較対象 N（%♀） 年齢 M（SD）;範囲 国 採用 NOS-score
Brander er al)。 (2017) Pop.based, pro. チック障害 登録データ -a 兄弟 – スウェーデン データベース連携 7
Monset-Couchard, de Bethmann, and Relier (2004) 人口ベース、pro. 臨床検査 36 (-) -;3.25-17 双子 36 (-) -;3.25-17 フランス 集中治療室の全症例 9
Petik, Czeizel, Banhidy, and Czeizel (2012) Pro. ID, IQ 臨床検査 27 (-) 兄弟 46 (-) ハンガリー ブダペスト地域の全症例 7
Tillman 他 (2018) Pop.based, Pro. ASD, ADHD, ID, CD レジストリデータ 6,884 (42) 兄弟姉妹 9,391 (48) スウェーデン データベースリンキングB 8
次元的な成果をイタリック体で表記。”-“および” “は報告されていない。

略語を使用している。N = 被験者数、M = 平均値、SD = 標準偏差、pop. based = 母集団ベース、pro. = プロの暴露データ、retrospective = レトロな暴露データ、quasi-exp. = 準実験的、G×E=遺伝子と環境の相互作用、ASD=自閉症スペクトラム障害、ADHD=注意欠陥・多動性障害、ID=知的障害、CD=コミュニケーション障害、DCD=発達性協調障害、ADHD-sympt.=ADHD-症状、MZ=一卵性、DZ=二卵性、Clinical.=臨床評価、Quest.=質問票。

a 1973年から 2003年の間にスウェーデンで生まれたすべての出生児で，少なくとも2人の異なる被曝をした子供を持つ947,942家族と，チック障害について一致しない兄弟を含む3,563家族を含む。
b1973年から 2012年の間にスウェーデンで発生した全出生数。
c2001年から 2011年の間にストックホルム郡に1年以上住んでいた18歳未満の全個人を対象としたストックホルムユースコホート。

表9　研究の特徴-知的障害、コミュニケーション障害、発達性協調運動障害、TIC障害の次元（特性／症状）

イタリック体のディメンション・アウトカム。”-“および” “は報告されていない。

略語は N = 被験者数、M = 平均値、SD = 標準偏差、pop. based = 母集団ベース、pro. = プロの曝露データ、retrospective = レトロスペクティブな曝露データ、quasi-exp. = 準実験的、G×E=遺伝子と環境の相互作用、ASD=自閉症スペクトラム障害、ADHD=注意欠陥・多動性障害、ID=知的障害、CD=コミュニケーション障害、DCD=発達性協調障害、IQ=知能指数、ADHD-sympt.=ADHD症状、Int.=知的、Lang.=言語、MZ=一卵性、DZ=二卵性、Quest.=質問票。

a1999年から 2008年にかけて実施されたノルウェー母子出産コホート研究より。
b 全兄弟サンプルのうち女性は49.4%であった。
c1995年から 2015年の間にデンマークで行われたすべてのドラフト委員会の試験から、全サンプルの3.4%が女性であった。
d臨床的に一卵性双生児が22組あった。

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出生前の曝露 7件の出生前の曝露が確認された（表10および表11）.11）。胎児の成長は6つの研究で調査され、一貫した結果が得られたが、IDの研究とIQの研究では異なっていた。質の高い2つの双子研究（N=248）と、バイアスのリスクが高いケースコントロール研究（N=1,464）では、IDの診断との統計的なペア内の関連は見られなかった（Chatterji et al 2014;Monset-Couchard et al 2004;Steingass et al 2013）。一方、IQについては、2つの双子研究（N = 144）と1つの兄弟コホート研究（N = 50）で関連性が認められた（Bellido-González et al 2007; Churchill、1965; Kilbride et al 2004）。妊娠中のタルディルによる自殺企図は、1件の兄弟研究でIDおよびIQと関連しており、1件の大規模な集団ベースの兄弟ケースコントロール研究では、最適ではない妊娠期間に関連したIDのリスク増加が示唆され、1件の大規模な集団ベースの兄弟コホート研究では、口蓋裂に関連したIDのリスク増加が報告されている。

表10.知的障害、コミュニケーション障害、発達性協調性障害、TIC障害の環境因子-カテゴリー別（診断）について

環境要因		著者（年）	NS	HR（95％CI）	または（95％CI）	他の	NOS
知的障害
出生前
妊娠中のタルジルによる自殺未遂		Petik etal。（2012）	27			χ 2（1DF）= 79.3、P  <0.0001	7
胎児の成長率		Monset-Couchard etal。（2004）	36			χ 2：P  = 0.90	9
		Steingass etal。（2013）	88		6.00（0.96〜37.53）		8
		Chatterji etal。（2014）	732			β= −0.19、p  <.05）	5
在胎齢A	21〜31週間	Heuvelman etal。（2018）	3,296		7.84（4.55から13.50）		7
	32〜36週間	Heuvelman etal。（2018）	3,296		1.79（1.42から2.24）		7
	42週間	Heuvelman etal。（2018）	3,296		1.21（0.99〜1.48）		7
	43〜45週間	Heuvelman etal。（2018）	3,296		2.07（1.28〜3.36）		7
奇形	口唇口蓋裂	ティルマン等。（2018）	6,884	2.73（2.15から3.46）			8
周産期および新生児
退院時に母乳で育てる		Sussmann etal。（2009）	49		0.17（0.05〜0.66）		6
二番目に生まれる		Steingass etal。（2013）	88		2.25（0.45から11.15）		8
異常な超音波		Steingass etal。（2013）	88		2.85（0.82から9.89）		8
敗血症/ NEC		Steingass etal。（2013）	88		1.64（0.57〜4.77）		8
コミュニケーション障害
出生前
奇形	口唇口蓋裂	ティルマン等。（2018）	6,884		3.61（2.57から5.07）		8
発達性協調運動障害
最初に生まれる		Pearsall-Jones etal。（2008）	16			ns	4
配信モード		Pearsall-Jones etal。（2008）	16			ns	4
新生児の酸素灌流		Pearsall-Jones etal。（2008）	16			p  = .08	4
チック症
出生前
妊娠中の喫煙	1〜9本のタバコ	Brander etal。（2017）	– b	0.72（0.54〜0.96）			7
	⩾たばこ10本	Brander etal。（2017）	– b	0.79（0.55〜1.15）			7
周産期および新生児
出生時体重		Brander etal。（2017）	– b	1.46（1.06から2.01）			7
		ハイドら。（1992）	16			報告されていないc	7
	⩽2500g	Brander etal。（2017）	– b	1.20（0.8〜1.80）			7
早産（<37週）		Brander etal。（2017）	– b	1.20（0.93〜1.56）			7
帝王切開		Brander etal。（2017）	– b	1.15（0.91から1.46）			7
低アプガー		Brander etal。（2017）	– b	ns			7
労働党のプレゼンテーション		Brander etal。（2017）	– b	1.45（0.96〜2.20）			7
頭囲		Brander etal。（2017）	– b	1.03（0.77〜1.36）			7

有意な関連性は太字で示している。

省略している。N=コホートまたは症例/対照研究に応じて、曝露した双子/兄弟の数または双子/兄弟の症例の数、NEC=壊死性腸炎、ns=p=0.05レベルで有意ではない。

a妊娠期間37～41週を基準とする。
b1973年から 2003年の間にスウェーデンで生まれたすべての出生児で，少なくとも2人の異なる被曝をした子供を持つ947,942家族と，チック障害で一致しない兄弟を含む3,563家族を含む。
c統計の報告はないが、7組の不一致双生児ペアのうち、軽い方の双生児にトゥレット症候群が発生しており、9組は一致している。

表11 知的障害、コミュニケーション障害、発達性協調運動障害、チック障害の環境要因-次元（症状と特徴）について

環境要因		著者（年）	NS	連想の合図	コメント	NOS
知的障害、IQ
出生前
妊娠中のSSRIの使用		Nulman etal。（2015）	45	番号	IQ（平均±SD）：曝露された兄弟（103±13）および曝露されていない（106±12）、p  = .3	6
タルディルによる自殺未遂		Petik etal。（2012）	27	はい	IQ（平均±SD）：曝露された兄弟（82.2±20）および曝露されていない（100±9.7）、p  = .004。	7
妊娠中の喫煙		ギルマン等。（2008）	2,064	番号	結果への影響は存在しないか、母親の喫煙に関連する家族性要因と区別できないかのいずれかです	6
胎児の成長	出生時体重	Bellido-Gonzálezetal。（2007）	22	はい	重い双子は一般的にIQ関連の測定でより高いスコアを持っていました	7
		チャーチル（1965）	50	はい	IQ（平均）：軽い双子（85.2）と重い双子（80.9）、p  <.005	8
	> 801グラムの早産	Kilbride etal。（2004）	25	はい	IQ（平均±SD）：超低出生体重兄弟（85±12）およびより重い兄弟（95±11）	8
母性うつ病		Nulman etal。（2015）	45	番号	β= 0.69; p  = .14	6
周産期および新生児
労働力の増強		Stokholm etal。（2018）	20,471	番号	パリティを考慮した場合にのみ、臨床的に無関係であるが有意差	8
高レベルのフェニルアラニンにさらされる		Antshel and Waisbren（2003）	46	番号	IQ（平均±SD）：曝露された兄弟（104.2±10.7）および曝露されていない（102.1±13.4）	8
周産期の低酸素リスク		Raz etal。（1998）	25	番号	F（l、24）= 0.30、p  = ns。露出の適度なペア内の不一致に基づいています。	8
乳幼児期
手術	d-大血管転位症	Ellerbeck etal。（1998）	35	番号	IQ-兄弟間の違いは重要ではありません	8
	先天性心疾患手術<6m	Schultz etal。（2017）	14	はい	IQ（平均;範囲）：露出した双子（99; 49–130）と露出していない（109; 92–127）、p  = .02	6
医学的状態	先天性心疾患	Schultz etal。（2005）	11	はい	IQ（平均±SD）：露出した双子（85±19.3）と露出していない（93.9±16.0）、p  = .037	8
	先天性甲状腺機能低下症	Oerbeck etal。（2003）	49	はい	推定グループIQ差：7.96（95％CI 3.1–12.8）	8
		Rovet（1986）	101	はい	IQ（平均±SD）：曝露された兄弟（109.7±11.7）および曝露されていない（113.7±15.6）	5
	髄膜炎A	バーグマン等。（1987）	31	番号	有意差はありませんでした。	7
栄養失調		Lloyd-Still etal。（1974）	41	はい	1.5〜6歳の兄弟の間で有意差がありますが、5〜15歳の子供の間では違いはありません。	7
		クライン等。（1975）	50	おそらく	平均グループIQの違い; 重度の栄養失調：1.35、p  = ns; 中程度の栄養失調：3.49、p  = .01; 軽度の栄養失調：0.69、p  = ns	6
		Beardslee etal。（1982）	31	番号	IQ（平均±SD）：若いグループは兄弟を暴露し（106.5±12.96）、暴露しなかった（110.4±9.57）。古いグループは兄弟を暴露し（101.9±12.16）、暴露しなかった（98.6±6.64）	7
白血病の予防的治療の年齢（ALL）		Jannoun（1983）	122	はい	IQスコアには有意差があり、より若い年齢で治療を受けている子供にはさらに顕著でした	8
全身麻酔への曝露		Sun etal。（2016）	105	番号	曝露された兄弟（スコア：フルスケール= 111;パフォーマンス= 108;口頭= 111）と曝露されていない兄弟（スコア：フルスケール= 111;パフォーマンス= 107;口頭= 111）の間の平均IQスコアは統計的に有意な差はありませんでした。	8
コミュニケーション障害、言語スキル
周産期および新生児
胎児の成長	> 801グラム、早産	Kilbride etal。（2004）	25	おそらく	純粋な言語の測定値に大きな違いはありませんでしたが、2つの言語関連のテストは	8
周産期の危険		ビショップ（1997）	19	番号	新生児の状態に実質的な違いがあるMZペアは、言語の結果に違いはありませんでした	7
乳幼児期
先天性心疾患手術<6m		Schultz etal。（2017）	14	番号	就学前の言語スケール-IV（平均;範囲）：露出した双子（107; 50–120）および露出していない（104; 82–131）、p  = .15	6
医学的状態	先天性甲状腺機能低下症	Rovet（1986）	101	はい	暴露された兄弟は言語テストでスコアが低かった	5
		Oerbeck etal。（2003）	49	おそらく	3つの測定値のいずれかで兄弟の有意差がありますが、すべてが小さな絶対差を示しています	8
	髄膜炎	バーグマン等。（1987）	31	番号	大きな違いはありません	7
全身麻酔への曝露		Sun etal。（2016）	105	番号	大きな違いはありません	8
発達性協調運動障害、運動技能
出生前
胎児の成長	出生時体重	Ylitalo etal。（1988）	22	おそらく	細かい運動技能と視覚運動知覚については双子の有意差がありますが、総運動技能についてはそうではありません	9
	> 801グラムの早産	Kilbride etal。（2004）	25	はい	Peabody Developmental Motor Scalesは兄弟の違いを意味します：12.6（95％Cl 4.3–20.9）、p  = .004	8
	SGA	Monset-Couchard etal。（2004）	36	おそらく	以前のSGA双子は運動障害を起こす傾向がありました、p  = .10	8
母体の薬	パラセタモール	Brandlistuen etal。（2013）	1,561	はい	28日を超えて曝露された兄弟：β= 0.24、（95％CI 0.12–0.51）; 28日未満：β= 0.10、（95％CI 0.02–0.19）	6
	イブプロフェン	Brandlistuen etal。（2013）	1,561	番号	イブプロフェン曝露は神経発達の結果と関連していなかった	6
周産期および新生児
周産期の低酸素リスク		Raz etal。（1998）	25	番号	双子の間に有意差はありません	8
		Raz etal。（1996）	28	番号	双子の間に有意差はありません	8
乳幼児期
先天性心疾患手術<6m		Schultz etal。（2017）	14	はい	視覚運動統合ではなく、細かい運動技能の双子の有意差（p  = .06）	6
医学的状態	先天性甲状腺機能低下症	Rovet（1986）	101	はい	いくつかの対策に関する重要な発見	5
		Oerbeck etal。（2003）	49	はい	運動協調性の平均兄弟差、利き手：11.06（95％CI 14.6–8.5）、p = < 。001 ; およびグローバルな運動能力：12.10（95％CI 9.3–15.0）、p = < 。001	8
	髄膜炎	バーグマン等。（1987）	31	番号	兄弟に大きな違いはありません	7
全身麻酔への曝露		Sun etal。（2016）	105	番号	兄弟に大きな違いはありません	8
重度の栄養失調		Lloyd-Still etal。（1974）	41	番号	リンカーン–オセレツキー（平均±SD）：暴露された兄弟（16.5±18.7）および暴露されていない（18.6±15.6）、p  = ns	7
チック症、チック症状の重症度
周産期および新生児
胎児の成長	出生時体重	ハイドら。（1992）	16	はい	軽い双子と重い双子のチックスコアの有意差	7

略語の説明 N = 被曝した双子/兄弟の数、または双子/兄弟の症例数（コホートまたは症例/対照研究によって異なる)SSRI = 選択的セロトニン取り込み阻害剤、ALL = 急性リンパ性白血病、SGA = 妊娠期間が短い、SD = 標準偏差、95%CI = 95%信頼区間、MZ = 一卵性。

aコクサッキーウイルス、エコーウイルス、またはポリオウイルス。

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周産期、新生児期、乳児期、小児期 7つの周産期および新生児期の曝露が単一の研究で調査され、そのうち、特別ケアユニットからの退院時に母乳で育てられていないことがIDと関連していた（表10および1111）。

乳児期および小児期の7つの異なる曝露が調査されたが、そのうち3つは複数の研究で調査されており、いずれもIQという次元の結果であった。2つの小規模兄弟コホート研究（N=292）では先天性甲状腺機能低下症とIQの関連が認められたが（Oerbeck et al 2003,Rovet、1986年)3つのコホート研究では栄養失調に関して混合した結果が得られ（Beardslee et al 1982年、Klein et al 1975年、Lloyd-Still et al 1974年)2つのコホート研究では先天性心疾患の手術に関して混合した結果が得られた（Ellerbeck et al 1998年、Schultz et al 2017）。

発達性協調運動障害

研究の特徴 DCDについては、合計13件の関連研究（コホート研究12件、ケースコントロール研究1件）が見つかった（参考文献の全リストは表8およびand99を参照）。症例対照研究（Pearsall-Jones et al 2008）ではカテゴリー的な定義が用いられていたが、コホート研究では運動技能の次元的なアウトカムが用いられていた。研究は1974年から 2017年の間に発表され、主に北米で行われていた（k=8）。研究のうち6件では双子デザインが用いられた。ケースコントロール研究には16例が含まれていた。コホート研究では、分析された兄弟姉妹または双子の数は28～3,590人で、中央値は67人であった。データは、1件を除くすべての研究で前向きに収集された（Pearsall-Jones er al)。） 評価時の年齢は、2件を除くすべての研究で報告されていた。報告された場合、性別分布には歪んだパターンは見られなかった。NOSスコアは4～9の範囲であり、ダウングレードの理由として最も多かったのは、被曝コホートの代表性とコホートのフォローアップの妥当性であった。表8および表99を参照。

運動負荷 DCDまたは運動能力に関する12種類の運動負荷が確認された（文献リストは表10と表11を参照）。これらは年代順に並べるには少なすぎた。胎児の成長は、2つの双子コホート研究（N=116）と1つの兄弟コホート研究（N=50）で、運動能力との関連が認められた（Kilbride er al 2004; Monset-Couchard er al 2004; Ylitalo er al)。1988）。2つの小規模な兄弟コホート研究（N = 292）では、先天性甲状腺機能低下症と運動能力との関連が認められた（Oerbeck et al 2003;Rovet、1986）。同じ双子コホートの2つの研究（N=56）では、周産期の低酸素リスクは運動能力と有意に関連していなかった（Raz et al 1996,1998）。1つの集団ベースのコホートでは、妊娠中の母親のパラセタモール使用との関連が示され（Brandlistuen er al 2013)1つの双子コホート研究では、先天性心疾患の手術との関連が示された（Schultz er al 2017）が、いずれも運動技能の次元的なアウトカムを用いている。その他、統計的に有意なペア内の関連は見られなかった。

コミュニケーション障害

研究の特徴 CDについては8件の適格な研究（コホート研究7件、ケースコントロール研究1件）が確認された（参考文献の全リストは表8と99を参照）。コミュニケーション障害のカテゴライズされた定義は1つの研究（Tillman et al 2018）で用いられ、残りの研究は言語発達の次元的なアウトカムを用いていた。研究は1986年から 2018年の間に発表され、主に北米で行われていた（k=5）。2つの研究では双子デザインが用いられた（Bishop, 1997; Schultz et al 2017）。ケースコントロール研究では19例であった（Bishop, 1997）。コホート研究では、分析した兄弟または双子の数は28～16,275例で、中央値は90例であった。データはすべての研究でプロスペクティブに収集された。評価時の年齢は、2件を除くすべての研究で報告された。報告されていた場合、性の分布に偏りのパターンは見られなかった。NOSスコアは5～8の範囲で、ダウングレードの理由として最も多かったのは、被爆者コホートの代表性であった。表8および表99を参照。

曝露 CDまたは言語能力に関して、7種類の曝露が確認された（表10および表11）.11）。これらは年代順に並べるには少なすぎた。先天性甲状腺機能低下症は、1つの兄弟コホート研究（N=202）で言語能力の低下と関連していたが（Rovet, 1986)別の兄弟コホート研究では一貫性

のない弱い関連が見られた（N=90）（Oerbeck et al 2003）。1件の大規模な集団ベースのコホート研究では、口唇裂がCDというカテゴリー別のアウトカムと関連することが示唆された（Tillman er al 2018）。また、早産児の胎児の成長についても関連の可能性が認められた（Kilbride er al)。） その他、統計的に有意なペア内の関連は見られなかった。

チック障害

研究の特徴 TDについては、2つの研究が確認された（表8,and9）.9）。そのうちの1つは、一般集団の兄弟に関する登録データに基づいたスウェーデンの大規模コホート研究であった（Brander er al)。） もう1つは、16組のMZ双生児ペアに基づいた米国のレトロスペクティブケースコントロール研究である（Hyde er al)。1992）。どちらの研究もNOS品質スコアは7であった。

エクスポージャー TDについては、7種類のエクスポージャーが特定された（表10および表11）.11）。これらは年代順に並べるには少なすぎた。出生時体重は、両研究で調査された唯一のエクスポージャーであり、チック障害の診断とHR 1.46（95%CI、1.06-2.01)症状の重さの両方と関連していた。その他、統計的に有意なペア内の関連は見られなかった。
特定の学習障害
関連する研究はなかった。

考察

双子や兄弟姉妹の研究は、神経発達障害の基礎となる経路に対する遺伝的および環境的な寄与を明らかにするのに役立つ。今回のシステマティックレビューでは、家族間の交絡を超えて、父親の高年齢化、低体重、先天性欠損症、周産期の低酸素・呼吸ストレスがASDの診断と一貫して関連しているという証拠を見出した。また、低出生体重、妊娠期間、世帯収入の低さや幼少期の一過性の収入減が、カテゴリー的にも次元的にもADHDと関連しているという証拠が見つかった。先天性甲状腺機能低下症は、IQの低下、運動能力の低下、言語能力の低下と関連しているというエビデンスもあったが、バイアスのリスクが高いため、これらの結果に対する信頼性は限られている。低出生体重は、TD、チック症状の重症度、IQの低下との関連が示唆された研究もあったが、IDの診断との関連はなかった。

さらに、母体の子宮出血、妊娠中の母体の感染症、出生の季節、子癇前症、出生前のテストステロン値、妊娠中の尿路感染症、妊娠糖尿病、妊娠前の肥満度、選択的および緊急の帝王切開に関連する証拠は見つからなかった。陣痛時の全身麻酔、逆子、42週以上の妊娠、難産、臍帯の首への巻き付け、蘇生術、幼少期の抗生物質への早期暴露は、家族性交絡を考慮した場合、ASDの診断と関連する。抗うつ薬の服用、母親の感染症、妊娠中のストレスや家族の不幸な出来事が、カテゴリー別および次元別に定義されたADHDと関連していること、母親の体重、妊娠中の喫煙、出生順位がADHDの診断と関連していること、家族間の交絡を考慮した場合、周産期の低酸素性リスクが低運動能力と関連しているという証拠はないこと。一般的に、エビデンスがないということは、関連性がないというエビデンスと同じではないことに留意することが重要だ。これは、研究数が少なかったり、サンプルサイズが小さかったりして、経験的な証拠が乏しい場合に特に当てはまる。母体の子宮出血、子癇前症、妊娠糖尿病、妊娠前の肥満度、選択的・緊急的帝王切開とASDとの関連性については、家族性交絡を超えて関連性がないことを示す証拠となる結果が得られた。また、抗うつ薬、母親の感染症、母親の体重、妊娠中の母親の喫煙についても、ADHDの診断との関連性は認められなかった。それ以外のものについては、はっきりとしたことは言えないという結論になる。

最も広く研究されている要因で、相反する結果が得られているのは、ASDと妊娠中の抗うつ薬投与、高齢の母体年齢、早産、陣痛誘発、新生児黄疸との関連、およびADHDとカテゴリー的にも次元的にも、妊娠中のアルコール使用、親の年齢との関連である。また、低出生体重児のカテゴリー別の障害横断的な関連（ASD、ADHD、TD）と、先天性甲状腺機能低下症の次元横断的な関連（IQ低下、運動能力低下、言語能力低下の可能性）を見出した。

今回のレビューでは、家族性交絡がコントロールされていることから、神経発達障害と環境因子との関連性の基礎となるメカニズムがいくつか考えられる。ASDでは、父親の受胎年齢が子どものde novo変異の数と相関することが示されている（Kong er al 2012）。de novo変異は、特にASDと関連していることから、遺伝経路の可能性が示唆されている（Neale er al 2012; O’Roak er al 2012）。ADHDについては、幼少期の低世帯収入や世帯収入の低下と子孫のADHDとの関連を説明する経路が仮定されている。例えば、低SESと前頭葉ワーキングメモリシステムとの強い関連性（Hackman, Farah, & Meaney, 2010）や、神経心理学的なADHDのエンドフェノタイプ（Castellanos & Tannock, 2002）などが挙げられている。胎児の成長制限とASD、ADHD、TDとの関連の基礎となる経路については、我々の障害横断的な発見は、胎児の成長とこれらの精神疾患や他のいくつかの精神疾患との関連を示す一連の証拠と一致している。精神病理学の一般的な要因が胎児の成長制限と関連しているというモデルさえある（Pettersson er al 2019）。さらに、出生時の体重差は、媒介メカニズムは不明であるが、脳の発達の変化と関連していることが以前から指摘されている（Walhovd et al 2012）。妊娠中の喫煙とASDとの関連については、Hultman, Sparén, and Cnattingius（2002）がOR 1.4（95%CI 1.1-1.8）と報告しているが、Kalkbrennerら（）の最新の研究で示されているように、この関連は家族的交絡によってよりよく説明され、母親の喫煙という曝露は多数の社会的・社会階級的関連因子と関連しており、曝露と転帰の両方に影響を与える遺伝子の可能性がある。このことから、環境と考えられている要因は、実は厳密には環境ではないかもしれないという結論に至る。そのため、「非遺伝的」という言い方には問題がある。このことは以前から指摘されており（Plomin, DeFries, Knopik, & Neiderhiser, 2016)神経発達障害sの病因解明に役立てるためにも、今後の研究では「環境」因子の遺伝的基盤をより包括的に検討することを提案する。

上述したように、カテゴライズされた結果と次元的な結果を比較した場合、いくつかの明らかな矛盾が見られた。まず、ASD、ADHD、TDとの関連とは逆に、胎児の成長はID診断との関連ではなく、IQのレベルとの関連を示した。胎児の成長は、ASD、ADHD、TDとは逆に、IDの診断とは関係がなく、IQのレベルと関係があった。これは、深遠なIDは軽度のIDとは異なる存在であり、軽度のIDとは異なる遺伝的・環境的な影響を受けていることを示唆したReichenberg et al 2016）の知見と一致している。次に、ADHDに関しては、妊娠中の喫煙については、家族的交絡を除けばADHD診断と関連する証拠がないにもかかわらず、次元的なアウトカムを見て正の関連を示した4つの研究のうち3つが、多動性・衝動性との関連を指摘しており、不注意との関連は指摘されていないことが興味深い（表7）。このことは、これらの特性の基礎的なメカニズムが異なることを示唆している。これらの特性は、神経心理学的障害に異なる形で関与しているが(Willcutt et al 2012)、その根本的なメカニズムはまだ不明である。

後者は、カテゴリー別の結果と比較して、次元別の結果を使用することで、同じ状態でも異なる症状の次元を区別できることを示している。これまでに、ASDにおける社会的形質と非社会的形質が遺伝的に解離していること（Happé & Ronald, 2008）や、ADHDにおける多動性/衝動性と不注意が区別可能な基礎経路を持つことが示されている（Castellanos, Sonuga-Barke, Milham, & Tannock, 2006; Kuntsi er al 2014; Luo, Weibman, Halperin, & Li, 2019; Sonuga-Barke, 2005）。このレビューでは、これが異なる環境要因とASDにも当てはまるかどうかは答えられない。なぜなら、第一に、ASDに関する含まれる研究のうち2つだけが次元尺度を使用しており、第二に、その2つはASDの重症度の合計尺度を使用しただけで、社会的特性と非社会的特性で分けていないからである。そのため、ASDの社会的特性と非社会的特性が環境的に解離しているかどうかはまだ不明である。現在、神経発達障害研究における次元的アプローチの価値は議論の余地がないが、次元的データは必ずしも臨床的な関連性があるわけではなく、症状の連続性に沿ってメカニズムが質的に変化している可能性があることも念頭に置いておく必要がある。

印象的なのは、ASDやADHD、そしてある程度の低IQ/IDにおけるエクスポージャーに関する研究が豊富にある一方で、他の神経発達障害については、これらが一般集団によく見られるにもかかわらず、特異的な学習障害を除いて、CDに関する研究はほとんどないことを含めて、ほとんど研究が行われていないことである（Aschner & Costa, 2015; Bishop, ）。また、このシステマティックレビューでは、双子や兄弟姉妹の研究のほとんどが北米や北欧で行われており、環境規制や医療に関して高度に発達した地域であるため、地理的な分散がないことも指摘されている。例えば、産科的合併症がASDと関連しないという今回の結果を、産科・新生児医療が発達していない地域に一般化することはできないかもしれない。また、まだ特定されていない別の要因が、世界の他の地域の神経発達障害に関連している可能性もある。地理的な広がりが限られていることから、神経発達障害に対する世界的な研究の偏りや偏りの存在が指摘されている。Zhangら（）によると、精神医学分野における世界の研究生産性のうち、低・中所得国からのものはわずか1.13%である。

今回の遺伝子情報に基づく研究のレビューでは、様々な神経発達障害、特にASDとADHDのカジュアルパスウェイに潜在的に関与するいくつかの環境因子について、効果の大きさはわずかではあるが、証拠が見つかった。また、生まれた季節や一連の産科的・妊娠的要因など、これまで議論されてきた要因についても疑問が呈された。興味深いことに、Zhangらによる帝王切開による出産に関する最近のメタ解析（2019）では、27件の研究からASDのオッズ比[OR]が1.33（95%CI、1.25～1.41)13件の研究からADHDのORが1.17（95%CI、1.07～1.26）と、異なる結果が得られた。しかし、著者らが指摘しているように、兄弟姉妹の分析を行った際に減衰するパターンが見られたことから、観察された関連性は家族間の交絡によるものである可能性が高いと考えられた。さらに、今回のレビューでは、抗うつ薬、母親の感染症、妊娠中のストレスや家族の有害なライフイベントがADHDと関連しているという証拠は、家族的交絡以外には見当たらなかった。

このシステマティックレビューには、いくつかの方法論的な強みがある。まず、最も顕著な強みは、140件の論文を収録したその規模である。第二に、このシステマティックレビューは、神経発達障害の原因となる環境因子を探索する際に家族性交絡を除外しようとする、この成長中の研究分野における最初のシステマティックレビューである。第三に、このレビューでは、単一の診断のみではなく、神経発達障害に関する幅広いアプローチをとっているため、特定の所見の診断上の特異性に関して、他の方法では追跡することが困難な情報を得ることができた。第4に、次元的な結果とカテゴリー的な結果の両方の研究を含み、症状/特徴と診断の異なる経路の可能性に対応している。第5に、妊娠中から幼児期までの多様な被曝を対象としたことで、被曝の時期と所見を関連付けることができた。

本レビューの潜在的な限界は、数十年前の環境因子に関する初期の研究が含まれていることである。最近の研究デザインと統計手法により、ASDの潜在的な環境因子である妊娠中の風疹感染や陣痛誘発などは、バイアスのリスクが高い初期の研究結果と比較して、家族因子と混同していることがわかってきた（表2および3）3）。このことは、慎重に適用されていない家族計画では、リスクファクターに家族性交絡がないとみなしてしまう危険性があることを示しているが、実際には、双子や兄弟が提供する完全な情報を利用して家族性交絡を十分に考慮することができない。このことは、双子や家族のデータに最新の手法を用いる必要があることを示している。したがって、過去数十年間に発生した潜在的な環境因子を、現代的な統計的アプローチで再評価する時期に来ているのである。このレビューのもう一つの弱点は、双子や兄弟姉妹の研究以外にも家族性交絡をコントロールする方法があるということである。特に、多世代にわたる人口ベースのコホートでは、兄弟姉妹だけでなく、異母兄弟や従兄弟も含めて、時には準実験的なデザインで行うこともある。家族的交絡に対処する他の方法としては、先に述べたように、養子縁組や体外受精（IVF）に基づくデザインがある（D’Onofrio, 2014a）。Harold et al 2013）が説明しているように、家族研究と比較して、これらのデザインは、受動的な遺伝子-環境相互作用のコントロールも可能であるため、家族相互作用のパターンと子どもの発達との関連性をさらに検討できるという利点がある。Loehlin (2016)が強調しているように、出生前および出生後の環境の影響を推定する養子縁組研究の強みは、家族的交絡が出生前と出生後の環境リスクにどのように異なる形で適用されるかを調査するのに適していることである。さらに、収録された研究では、併存疾患のコントロールがほとんど行われていない。今回のレビューでは、調査対象となった主要な研究で共存症が報告されていなかったため、この制限に対処することはできなかった。今後の研究では、神経発達障害で頻繁に見られ（Pan, Tammimies, & Bölte, 2019; Plana-Ripoll er al)。 もう1つの潜在的な制限は、診断の年齢の不一致である。ASDに関しては、含まれるコホート研究のほとんどが、兄弟姉妹のサブサンプルに関する具体的な情報を欠いていた。しかし、対象とした研究の方法論を総合的に評価すると、誤分類バイアスが存在する余地はほとんどないと考えられる。ADHDに関する研究では、一部の結果が若年期の次元的な結果に依存しているため、誤分類バイアスのリスクがあることを念頭に置くことが重要だ。最後に、今回の結果は、これまで疑われていた環境因子の一部が家族性交絡によるものであることを示しているが、関連性の証拠がないことが関連性がないことの証拠であるという一般的な結論には改めて注意が必要である。

結論と今後の方向性

神経発達障害は一般的な疾患であり、神経発達障害は高い遺伝性を有しているが、環境因子はその原因経路や関連する障害に寄与している。環境因子が疑われる研究では、曝露自体が遺伝性である場合、家族性交絡のバイアスがかかることが多く、誤って神経発達障害に結びつけてしまう危険性があり、公共資源の浪費、不必要な心配、誤解を招くようなアドバイス、国民の信頼の低下につながる可能性がある。

この双子・兄弟姉妹研究の包括的なシステマティックレビューから得られた結論は以下の通りである。第一に、家族間の交絡を超えて、以下の証拠を発見した。

父親の高年齢、低体重、先天性異常、周産期の低酸素・呼吸ストレスは、ASDの診断と一貫して関連していること、そして

低出生体重、妊娠期間、低世帯収入または幼少期の一時的な収入減は、カテゴリー的にも次元的にも、ADHDと関連している。

第二に、今回の結果は、以下の項目との関連性について、家族的交絡を超えた関連性はないという証拠の方向を示している。

母親の子宮出血、子癇前症、妊娠糖尿病、妊娠前の肥満度、選択的・緊急的帝王切開とASDの関連性、および

ADHDと診断された場合は、抗うつ薬、母体の感染症、母体の体重、妊娠中の母体の喫煙など。

第三に、以下の項目との関連性については、相反する知見を持つ研究が多数存在することがわかった。

妊娠中の抗うつ薬の服用、母体の高齢化、早産、陣痛誘発、新生児の黄疸とASDとの関連性については、相反する結果が得られた。

妊娠中のアルコール使用、親の年齢とADHDとの関連性については、カテゴリー的にも次元的にも不明な点が多い。

第4に、双子や兄弟姉妹の研究のほとんどが北米や北欧で行われているため、地理的な分散がないことである。まだ特定されていない他の要因が、世界の他の地域の神経発達障害に関連している可能性がある。最後に、おそらく最も重要なことであるが、ASDとADHD以外の疾患については、信頼できる結論がほとんど出ていない。他の神経発達障害がかなりの頻度で発症していることを考えると、これは残念なことであり、神経発達障害の環境的原因を探るためには、より多くの遺伝学的情報に基づいた質の高い研究が必要であることを示している。

謝辞
本研究のための文献検索を実行するにあたり、カロリンスカ研究所大学図書館の司書であるKlas MobergとCarl Gornitzkiのサポートに感謝する。また，Philippe Wallner氏の要旨審査への貢献にも感謝する。本研究は，PRIMA児童・成人精神医学，The Sven Jerring Foundation，The Faculty of Medicine at Uppsala University Foundation for Psychiatric and Neurologic Researchから資金提供を受けている。

資金提供について
この研究は，PRIMA児童・成人精神医学AB研究助成金，ウプサラ大学医学部精神医学・神経学研究財団，Sven Jerring財団の支援を受けている。