外来でのアジスロマイシン+ニタゾキサニド、イベルメクチン、ヒドロキシクロロキンの早期COVID-19治療は、未治療患者の既知のアウトカムと比較してCOVID-19のアウトカムを有意に改善した

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抗寄生虫薬(IVM以外)抗アンドロゲン薬医薬(COVID-19)
Early COVID-19 therapy with azithromycin plus nitazoxanide, ivermectin or hydroxychloroquine in outpatient settings significantly improved COVID-19 outcomes compared to known outcomes in untreated patients

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8262389/

オンラインで2021年7月7日公開

F.A. Cadegiani,1,2,∗ A. Goren,2 C.G. Wambier,3 and J. McCoy2

要旨

前向きな観察研究(AndroCoV試験以前)において、ニタゾキサニド、イベルメクチン、ヒドロキシクロロキンの使用は、未治療の患者と比較してCOVID-19の結果に予想外の改善をもたらした。このような明らかに良好と思われる結果は、初期段階のCOVID-19でさらに完全なプラセボ対照試験を実施することに倫理的な懸念をもたらした。本解析では、2つの対照群を用いた比較解析により、早期のCOVID-19を対象とした完全プラセボ対照無作為化臨床試験(RCT)が依然として倫理的に許容されるかどうかを明らかにすることを目的とした。

作用群(AG)は、Pre-AndroCoV-Trialに登録された患者(n=585)で構成されていた。

対照群1(CG1)は、同じ集団の未治療の患者からレトロスペクティブに得られたグループ(n = 137)で構成され、

対照群2(CG2)は、索引付きの論文および公式声明の徹底的かつ構造的なレビューに基づいて、臨床結果を正確に予測した結果である。

患者は、ベースライン時の性別、年齢、併存疾患、疾患の重症度が一致していた。CG1およびCG2と比較して、AGは、ウイルス排出量を31.5~36.5%(p<0.0001)罹病期間を70~85%(p<0.0001)呼吸器合併症、入院、人工呼吸、死亡、post-COVIDの症状を100%減少させた(いずれもp<0.0001)。COVID-19の確定症例1,000例につき、少なくとも70件の入院、50件の機械的人工呼吸、5件の死亡が予防された。COVID-19の早期発見と早期の薬理学的アプローチの組み合わせによるベネフィットは、未治療群と比較して一貫して圧倒的なものであり、Pre-AndroCoV Trialで試験された薬剤の組み合わせの安全性プロファイルが確立されていることと合わせて、我々の研究では、早期のCOVID-19に完全なプラセボを採用し続けることはできないとした。

キーワード

抗アンドロゲン薬、clinical equipoise、COVID-19,デュタステリド、ヒドロキシクロロキン、イベルメクチン、ニタゾキサニド、プロキサルタミド、SARS-CoV-2,スピロノラクトン

背景

コロナウイルス感染症2019(COVID-19)は,新規の重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)[1]を原因とする高度に異質で多系統の感染症であり,特に60歳以上の高齢者に被害が大きい。糖尿病、高血圧、肥満、男性型脱毛症(AGA)男性では蛋白同化ステロイドの乱用、女性では高アンドロゲン血症などの症状がある[[2], [3], [4], [5], [6], [7]]。

COVID-19の臨床結果や死亡率を改善し、post-COVIDの症状を予防するための効果的な治療法が強く望まれているが、効果的で安全なワクチンなどの決定的な解決策は普遍的に利用できるものではない。SARS-CoV-2の感染力を拮抗させ、合併症を予防するには、ウイルスの複製段階での薬理学的介入が最適なタイミングであると考えられる[1,3]。

ヒドロキシクロロキン( HCQ)、ニタゾキサニド(NIT)、イベルメクチン(イIVE)とアジスロマイシン(AZI)は、初期のCOVID-19に対するオフラベル療法として主に使用されているポピュラーな薬剤である。症状が出てから7日以内に治療を開始した場合、直接的または間接的な抗ウイルス活性が示され、肯定的な予備的観察結果が得られているにもかかわらず、これら3つの薬剤- ヒドロキシクロロキン [[8], [9], [10], [11], [12], [13]]、イベルメクチン [[13], [14], [15], [16], [17], [18]]およびニタゾキサニド [[18], [19], [20], [21], [22]]はすべて、COVID-19に対する有効性に関する決定的なデータがない。

COVID-19への使用の妥当性は、その潜在的な抗ウイルス活性に基づいているため、これらの薬剤は、いくつかの例外はあるものの、予想通り、第一段階の後にテストされたときに効果を示すことができなかった[16,23][24]。

SARS-CoV-2ウイルスの侵入を促進する重要なタンパク質である膜貫通型セリンプロテアーゼ2(TMPRSS-2)の発現をアンドロゲンが阻害することにより、COVID-19に対する保護作用を発揮する可能性がある。

実際、デュタステリドの慢性使用[[28], [29], [30]]およびデュタステリドの急性使用[[31]]とプロキサルタミドの急性使用[[32]]は、様々な男性集団において重度のCOVID-19から保護することが無作為化臨床試験(RCT)で実証されており、早期のCOVID-19に対するさらなるRCTでの抗アンドロゲンの採用が奨励されている。

我々の最初の目的は、どのCOVID-19の段階においても実際の利益をもたらす薬剤はないという仮定(帰無仮説)に基づき、早期COVID-19に対する抗アンドロゲン薬、 ヒドロキシクロロキン、ニタゾキサニド、イベルメクチン、プラセボを比較することであった。我々はまず、 ヒドロキシクロロキン、ニタゾキサニド、およびイベルメクチンを抗アンドロゲン剤と併用または非併用で、前向きの非盲検比較観察研究を行い、これらの薬剤のいずれかが優れた有効性を示すかどうかを検出した後、最も効果的な選択肢を、スピロノラクトン(SPIRO)デュタステリド(DUTA)またはプロキサルタミド(PROXA)との単独および併用による二重盲検プラセボ対照無作為化臨床試験(RCT)で検証した[[33], [34], [35]]。しかし、観察研究の期間中、中間解析では、 ヒドロキシクロロキン、ニタゾキサニド、イベルメクチンが同様の効果を示す一方で、成果はCOVID-19で期待されたものよりも効果的であるように見えた。予期せぬ、一見好ましい結果が得られたことから、我々は、初期段階のCOVID-19で完全なプラセボ対照試験を採用しても、倫理的に許容されるかどうか疑問を抱かざるを得なかった(図1)。

図1 初期のCOVID-19のRCTにプラセボ対照デザインを採用することについての倫理的疑問の根拠

本研究の目的は、Pre-AndroCoV試験で得られた結果を受けて、早期COVID-19における完全なプラセボ対照RCTが依然として倫理的に受け入れられるかどうかを明らかにすることであった。この疑問に答えるために、性別、年齢、併存疾患、疾患特性をマッチさせた2つの異なる対照群との独立比較を行った。この対照群は、Pre-AndroCoV試験に登録された被験者と同じ地域の未治療のCOVID-19患者と、徹底した構造化された文献レビューから得られたデータに基づいて、期待される転帰を持つ対照群である。これらの比較分析により、異なるレジメンによる治療を受けた被験者と未治療の被験者との間で、COVID-19の結果に実際に違いがあるかどうか、COVID-19の結果がどのように異なるか、入院、人工呼吸、死亡、post-COVIDの症状の予防という点で、これらの違いが予想される意味合いを評価し、これらの矛盾が反論の余地がないと考えられるほど十分なものであれば、もはや完全なプラセボ群を採用しないという点で、初期のCOVID-19について実施される今後のRCTのデザインを強制的に変更することにつながるかどうかを評価することを目的とした。

材料と方法

対象者の選択

本試験は単一のセンター(Corpometria Institute, Brasilia, Brアジスロマイシンl)で実施された。アクティブグループ(AG)の被験者(n = 585)は、rtPCR-SARS-CoV-2(Abbott RealTime SARS-CoV-2 Assay, Abbott, USA; or Cobas SARS-CoV-2, Roche, Switzerland)によりCOVID-19が確認された18歳以上の患者で、症状が出てから7日以内、診断から72時間以内で、COVID-19の合併症の兆候がない者とした。AGの患者は、ブラジル保健省国家委員会の倫理委員会で承認された同意書(CEP/CONEP: Parecer 4.173.074/CAAE: 34110420.2.0000.0008)に基づいて、正式な書面で同意し、本分析の薬剤の使用を包含した。

2つの対照群を採用し、どちらも年齢、性別、併存疾患の有無で調整した。対照群1(CG1)(n=137)は、Pre-AndroCoV試験の対象者と同時期にCOVID-19の診断が確定した同じコミュニティの集団から無作為にレトロスペクティブに入手した、ニタゾキサニド、ヒドロキシクロロキン、イベルメクチンなどのCOVID-19に対する特異的治療を拒否した、または受けなかった未治療のペア患者群である。

第2の対照群(対照群2-CG2)(585名の患者で対になっている)は、PubMedおよびMEDLINEに索引付けされた論文の徹底的かつ構造的なレビューと、公的な政府機関および特定の医学会による声明に基づいた正確な推定によるものである[2, [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58]]に加えて,British Medical Journalに掲載されている未治療の患者の各アウトカムに対する期待値の生きたシステマティックレビュー[11]を行った。得られたデータから、各パラメータの範囲と中央値を推定し、最小の負のデータを採用した。これは、治療レジメン間の差を過大評価しないように非治療のリスクを過小評価することを目的としたものである。異なる情報源の間で20%以上の差がある場合は、最小の負の値を採用した。同じパラメータで研究間の差が20%以下の場合は、ポジティブな結果を示す中央値より1標準偏差(SD)低い値を採用した。特定のパラメータで100%以上の差がある場合は、特定の値ではなく範囲を記載した(例:特定の症状の有病率が10%~80%と記載されている場合、45%ではなく10%~80%と記載した)。これらのパラメータについては、AGとの比較のために、最小の負の値を採用した。CG2のパラメータは、併存疾患の有病率を20%(AGでは30%)と仮定して、併存疾患のある40歳から49歳までの人とない人の割合から推定した。CG2については、COVID-19に関連する予防可能な合併症の数を人為的に増加させる可能性があるため、北イタリアで観察されたような症例死亡率(CFR)の高い地域での統計分析は避けた[69]。

選定された被験者は、年齢、性別、肥満、高血圧、2型糖尿病の有病率、全体の併存疾患率について特徴づけられ、それに応じて調整された。さらに、35種類の疾患と20種類の薬剤を使用しているかどうかを確認した。対象者の医療記録は個別に記録され、個人ベースで医学的に分析され、データはデータセットにまとめられ、統計分析のために非識別化された。

手順

割り当てプロセスの詳細な説明は別のところに記載されている[18]。治療は任意であり、初期の特定の薬理学的アプローチはすべて文献またはブラジル政府に基づいていたため、標準治療の範囲内で提供されたすべての薬剤が提供された。薬剤の選択肢は準無作為化方式で提供された。すなわち、年齢、併存疾患の有無と数、症状の日数などの特定の特徴に応じて、選択肢が無作為に提供された。

薬剤は、アジスロマイシン500mgを1日5日間投与し、ヒドロキシクロロキン400mgを1日5日間投与、ニタゾキサニド500mgを1日2回6日間投与、イベルメクチン0.2mg/kg/日を1日1回3日間投与のいずれかと併用し、さらにデュタステリド0.5mg/日を15日間投与、スピロノラクトン100mgを1日2回15日間投与などの再治療薬をオプションで提供した。

ビタミンD、ビタミンC、亜鉛、アピバクサン、リバーロキサバン、エノキサパリン、グルココルチコイドは、臨床的判断、血栓症のリスク、炎症期への進行などに応じて追加された。

いずれかの治療を遵守することを決めた患者は、AGに含まれた。AG群とCG1群の全患者を対象に、身体的・精神的症状の新規発生または持続について90日間の縦断的な追跡調査を行った。

585名の対象者のうち、すべての患者がアジスロマイシンを使用していた。合計357名の患者がニタゾキサニドを、159名の患者が ヒドロキシクロロキンを、110名の患者がイベルメクチンを、アジスロマイシンとの単独あるいは他の薬剤との併用で使用した。

ニタゾキサニドを使用した357名のうち、 ヒドロキシクロロキンとの併用が69名、イベルメクチンとの併用が46名、スピロノラクトンとの併用が146名、デュタステリドとの併用が男性27名であった。

イベルメクチンを使用した110名のうち、 ヒドロキシクロロキンとの併用は22名、ニタゾキサニドとの併用は82名、スピロノラクトンとの併用は66名、デュタステリドとの併用は男性4名であった。

ヒドロキシクロロキン を使用した 159 名のうち、21 名が イベルメクチン と組み合わせて使用し、113 名が ニタゾキサニド と組み合わせて使用し、86 名が スピロノラクトン と組み合わせて使用し、7 名の男性が デュタステリド と組み合わせて使用した。

パラメータ

臨床転帰は、AGおよびCG1については測定または直接入手し、CG2については推定した。ウイルス学的持続期間(rtPCR-SARS-CoV-2,Abbott RealTime SARS-CoV-2 Assay、Abbott社、米国;またはCobas SARS-CoV-2,Roche社、スイス)臨床的寛解までの期間(無嗅覚症および無年齢症を含む場合と含まない場合)入院率、機械的換気、死亡、精神的、身体的、またはその両方のタイプの症状を含むpost-COVID症候群の有病率などである。

CG1とCG2は、未治療の被験者の世界のデータと、現地の未治療の人口から作成されたデータとの間の整合性を評価するために、一対一の比較分析を行った。最小限に十分なデータがあり、異なる研究間で一致した所見があるパラメータのみを対象とした。振幅効果 – 予防可能な転帰の推定数。

AGでは、入院、死亡、post-COVID症候群が予防される可能性が高いことが予備データで示されているため、治療レジメンによってこれらの合併症のいずれかへの進行が回避された患者数の推定値を算出した。

統計解析

サンプルサイズは、カイ二乗検定の推定値がp=0.05で割合の差を検出するために80%の検出力が必要であること、被験者の95%以上が研究を完了すること、入院率と死亡率がそれぞれ3~20%,0.3~2.5%であるという仮定に基づいて決定した。

これらの仮定から、安全性と有効性の違いをそれぞれ検出するために、各群で最低45人と125人の患者を計算した。ノンパラメトリックANOVA(Kruskal-Wallis)は、すべてのパラメータが非正規に分布していると仮定し、全体のp < 0.05の場合、一対の分析には調整済みDunnの検定を用いた。すべての統計検定は、XLSTAT version 22.4.1 (Microsoft, USA)を用いて行った。

結果

ベースライン特性を表1に示す。性別、年齢、併存疾患の割合は、治療群(AG)と対照群1(CG1)および対照群2(CG2)の間で類似していたが、肥満は予想集団(CG2)の方がAGおよびCG1よりも多く存在すると推定されたことを除いては、類似していた。高血圧と2型糖尿病は、統計的には有意ではないものの、治療群で数値的に多く見られた。

表1 ベースライン特性
ベースライン特性 治療された母集団(AG)
(n = 585)
対照群1(CG1)–未治療の母集団(n = 137) コントロール群2(CG2) – 585人の被験者のためにペア期待人口特性A 全体的なp値
セックス
男性(M) 315(53.8%) 77(56.2%) 322(55%) n / s
女性(F) 270(46.2%) 60(43.4%) 263(45%)
年齢(y / o)
中央値(95%CI) 42(0.9) 44(1.8) 45(2.0) n / s
{最小–最大年齢} [19-83] [18–74] [該当なし]
高血圧
番号 (%) 105(17.9%) 22(16.0%) 80(13.7%) n / s
2型糖尿病(T2DM)
番号 (%) 59(10.1%) 11(8.0%) 30(5.1%) n / s
肥満
番号 (%) 104(17.8%) 23(16.8%) 177(30.3%)
(p <0.05 vs治療を受けた患者とCG1)
<0.0001
全体的な併存疾患(肥満を除く)
番号 (%) 151(25.8%) 26(21.2%) 117(20%) n / s

BMI=ボディマス・インデックス、95%CI=95%信頼区間、n/a=非適用、n/s=有意でない。

aCOVID-19患者の最大規模のコホートに基づく。


主な臨床転帰は表2にまとめられている。無症状の被験者の割合は、AG群で6.6%、CG1群で13.3%であり、無症状と予想される患者の15%から80%の間で推定値が異なる。予想される対照群では、フォローアップを行った群に比べて、無症状の患者の割合が統計的に有意に高いと推定される(全体でp<0.0001)。

表2 臨床結果
臨床転帰 治療された母集団(AG)(n = 585) 対照群1(CG1)–同じ母集団対照(n = 137) 対照群2(CG2)–585人の被験者に対して対になった期待される結果 全体的なp値 保護された推定人口または治療による減少のレベル(未治療の患者と比較して)
無症候性の
数(%)
9(6.6%) 78(13.3%)
(p <0.05 vs治療を受けた患者)
88〜468(15〜80%)
(p <0.05 vs治療集団およびCG1)
p <0.0001 該当なし
陽性rtPCRの期間(日)
中央値(95%CI)
14(0.5) 21(1.7) 20 p <0.0001 31.5〜36.5%の削減(ウイルス排出期間の短縮)
無嗅覚症を含まない寛解(日)
中央値(95%CI)
5(0.4) 18(2.6) 19(3.5) p <0.0001 70〜73%の削減(寛解までの時間)
無嗅覚症を含む寛解(日)
中央値(95%CI)
8(0.6) 28(3.3) 30〜60 p <0.0001 70〜85%の削減削減(寛解までの時間)
ブレシアCOVID-19呼吸器重症度スケール(0–4)7日目
中央値(95%CI)
0(0) 該当なし 1(1) p <0.0001 100%削減(呼吸器合併症)
入院
数(%)
0(0) 27(19.7%) 41(7%) p <0.0001 治療を受けた1000人の患者ごとに140から197の入院が予防された
機械的換気
数(%)
0(0) 9(6.6%) 29(4.9%)
11.6%(BMJ)
p <0.0001 a 治療を受けた1000人の患者ごとに50から66の機械的換気が妨げられた
死亡
数(%)
0(0) 2(1.4%) 3(0.5%)
5,1%の13%
p <0.0001 a 治療を受けた1000人の患者ごとに5〜14人の死亡が防止された
COVID後の
身体的症状
数(%)
6(1.1%) 42(30.6%) 322(55%)
45〜90%
p <0.0001 治療を受けた1000人の患者ごとに予防された295から541のCOVID後の身体的症状
COVID後の
精神症状
数(%)
5(0.8%) 38(27.7%) 426(72.8%) p <0.0001 治療された1000人の患者ごとに予防された269から719のCOVID後の精神症状
COVID後の
全体的な症状
数(%)
11(1.9%) 58(42.3%) 523(89.5%) p <0.0001 治療を受けた1000人の患者ごとに404から875のCOVID後症候群が予防された

BMJ = BMJ誌[11]に掲載されたCOVID-19のための薬剤の生きたシステマティックレビュー; n/a = 非適用。

a大規模な集団への影響を考慮して調整した。


ウイルス排出期間(中央値および95%信頼区間-95%CI)は、治療を受けた集団では14(0.5)日、追跡調査を受けた未治療の集団では21(1.7)日であり、外部の未治療患者では20日の期間を示すことが予想された。SARS-CoV-2の存在期間は、治療を受けた集団で有意に短く(いずれもp<0.0001)ウイルス量は未治療の集団に比べて31.5%~36.5%減少していた。

無嗅覚・無月経を除く臨床症状の寛解までの期間は(中央値-95%CI)治療を受けた患者では5(0.6)日、未治療の患者では18(2.6)日、推定集団では19(3.5)日であった。COVID-19の臨床期間は、治療を受けた患者で有意に短く(p<0.0001対両未治療群)症状の持続期間が70~73%短縮された。

アノスミア(嗅覚脱失)、味覚消失を含む臨床症状が消失するまでの期間は(中央値-95%CI)AG群で8(0.6)日、CG1群で28(3.3)日であり、未治療の一般集団では30~60日と予想された。無嗅覚症を含むCOVID-19の臨床期間は、未治療群に比べて治療群で70~85%減少した(p<0.0001)。

治療群では入院はなく、未治療群では19.7%、対となる未治療群では7%の入院があったと推定される。入院は未治療群と治療群で有意に少なかった(CG1,CG2との比較ではいずれもp<0.0001)。COVID-19 に感染した 10 万人ごとに,14,000~19,700 件の入院が予防された可能性がある.

治療を受けた患者では機械的な換気が必要となった者はいなかったが,CG1群では6.6%,CG2群では4.9%が機械的な換気を必要とした。COVID-19に感染した患者1,000人につき、いずれかの早期介入を行うことで、50~66人の患者が人工呼吸を必要としなくなる可能性があった。

治療を受けた患者で死亡した者はおらず、CG1群では1.4%であった。治療を受けていない集団全体では,0.5%の死亡率が予想される。より大きな集団で調整すると、死亡率は治療を受けたグループで有意に低くなり、100万症例ごとに約5000~14000人の死亡が予防されると推定される。

COVID-19後の持続的な身体症状は、治療を受けた患者の1.1%、追跡調査を受けた未治療患者の30.6%に認められ、未治療集団全体の55%がpost-COVIDの身体症状を呈する可能性があると推定される(治療を受けた群と未治療の両群の比較では、p<0.0001)。1,000人の感染者に対して、295~541人の患者が、早期の薬理学的アプローチによってpost-COVIDの身体的症状を防ぐことができると推定される。

COVID-19が消失した後に精神症状が持続したり、新たに発症したりするのは、AG、GC1,GC2のそれぞれ0.8%、27.7%、予想される72.8%に見られる。治療を受けた患者は、未治療の集団に比べてpost-COVIDの精神症状が有意に少なく(p<0.0001)感染者1000人に対してpost-COVIDの精神症状を経験した被験者は269人から719人に減少すると予想された。

post-COVID症候群の有病率は、治療を受けた患者では1.9%、未治療の患者では42.3%であり、感染者の最大89.5%と推定された。有病率は、治療群よりも未治療群の方が有意に低かった(p<0.0001)。早期治療により、感染者1,000人に対して404人から875人の間でpost-COVID症候群を予防できると推定される。

考察

COVID-19に対する早期の薬理学的介入の優位性:見かけ上か実際か?

ヒドロキシクロロキン、ニタゾキサニド、およびイベルメクチンを比較する観察研究を実施した際、早期のCOVID-19に対して実際に有効な選択肢はない、すなわち、どの薬剤も保護を与えることはないと仮定した。設計通り、ヘッド・ツー・ヘッドの比較を行うことが第一の目的であったため、特定の治療を受けなかった患者は含めなかった。しかし、入院や人工呼吸が必要な患者、死亡した患者がいなくなると、どの治療法がどの治療法よりも優れているのかという疑問が生じたが、もともと未治療の患者を対象としていなかったため、全体的な有効性に関する結論を出すことができなかった。治療を受けた患者と未治療の患者の間に明らかな違いがあることから生じたこの疑問に答えるため、両比較の間の再現性と一貫性を検出するために、2つの異なる対照群に基づいて今回の比較分析を行った。調査結果を過大評価する潜在的なバイアスを避けるため、未治療群のリスク、合併症、ネガティブデータを意図的に過小評価し、COVID-19治療を受けた人のベネフィットを過小評価した。CG2の推定においては、文献に記載されているものよりも罹患期間、入院、人工呼吸、死亡、post-COVID症候群の有病率が若干低いことを考慮し、入院患者を含み、年齢の中央値が55歳以上の研究の使用を避けた。今回の比較分析では、我々の知見によるベネフィットが過小評価され、未治療の被験者に関するリスクが過小評価されているにもかかわらず、最も関連性の高い臨床アウトカムについては、ランダムとは考えられない差が明らかになった。例えば、ウイルス排出量が3分の1に減少し、臨床期間が3分の2に短縮され、入院、人工呼吸、死亡を100%防ぐことができたが、これはCG-1,CG-2,両方の比較で一貫していた。死者数の減少と長期的な影響は、公衆衛生の観点から分析すると意味がある。今回の知見から、少なくとも中程度の確実性をもって推定された数字は、COVID-19の新規症例100万件ごとに、COVID-19の症状が出た最初の7日間に、今回の解析で提示された薬剤の組み合わせのいずれかを使用することで、少なくとも7万件の入院、5000件の死亡、25万件の長期的な症状の持続を防ぐことができるというものであった。今回の結果から、COVID-19が早期に診断され、ヒドロキシクロロキン、イベルメクチン、ニタゾキサニドとアジスロマイシンを組み合わせた3つの薬理学的選択肢のうちの1つが提供された場合、改善は劇的であり、決定的なものとなる可能性があることがわかった。

年齢中央値が60歳未満の被験者では差があったが、60歳以上の被験者では差がより顕著になる可能性がある。今回の研究では、無症状の患者が15%未満しかいなかったため、予想されるCFRは血清伝播率の分析で得られたものよりも高かった。

合併症の有病率は、性別と年齢をマッチさせた未治療の集団と比較して、BMIが低くても高かった(CG2と比較した場合で、CG1とは比較していない)。これは、COVID-19でリスクに影響を与える可能性のある合併症を積極的に探したためであると考えられる。このことは、CG2における併存疾患の過小評価の可能性はあるものの、AGの結果に悪影響を及ぼしている可能性がある。

COVID-19の検出をより感度の高い診断に変更したことが、転帰にプラスの影響を与えたかどうか、またどの程度まで影響を与えたかは不明であるが、可能性はある。同様に、COVID-19が疑われる患者へのより積極的なアプローチが、CGと比較してAGで見られた良好な転帰に不可欠であったかもしれない。

転帰としてのpost-COVID症候群

COVID-19では死亡率が重要な転帰となる一方で、COVID-19の寛解後も症状が持続することが知られており、おそらく免疫学的な不適応が引き金となった慢性的な側面に注目が集まっている。持続的な疲労、ブレイン・フォグ、認知機能の低下、筋肉の回復障害、身体能力の低下、生殖能力や性機能の低下、慢性疲労症候群(CFS)やバーンアウト症候群との実質的な類似性を持つ心的外傷後ストレス障害(PTSD)では完全に正当化されない精神症状は、最も一般的に説明される症状の一つであり、患者の85%まで影響を及ぼす可能性がある[[59], [60], [61], [62], [63], [64], [65], [66], [67]]。生活の質が長期的に損なわれる可能性があるため、COVID-19に臨む際には、post-COVIDの症状の予防を主要なエンドポイントとして考慮する必要がある。

本研究では、治療を受けた集団が未治療の集団と比較してpost-COVIDの症状の有病率が減少したことは、他のパラメータで観察された差よりも大きかった。この知見は、薬物使用自体の潜在的なリスクを克服する追加的な利点として強調されなければならない。すなわち、他の利点がないと仮定しても、COVID-19の早期の薬理学的アプローチの使用を正当化するには、post-COVID症候群の予防だけで十分であると考えられる。

COVID-19の初期にプラセボを使用しないという決定

臨床試験を継続することが倫理的に問題となる特定のポイントがあるわけではない[68,69]。しかし、有効性を証明するためにプラセボ対照が必要であるという事実は、すべての状況でプラセボの使用を正当化するのに十分ではない。

二重盲検プラセボ対照RCTを行わない場合、有効性プロファイルに関するエビデンスを得ることは難しくなるが、合併症を予防した患者の割合と絶対数の両方の観点から、有効な治療法が確立されていない場合には、予備的な陽性データと生物学的妥当性を示した安全な選択肢を使用することが強く推奨される。

1.長期的な安全性が確立されているため、予期せぬ副作用や薬物関連の合併症を防ぐことができる。 2.副作用のリスクがある場合は、それがわかっているため、指示されたモニタリングが可能となり、ベネフィットとリスクのバランスをより正確にとることができる。 3.古い非特許薬のコストが低いため、費用対効果が高くなる傾向がある。4. 一般の医師や医療従事者が既存の医薬品に精通しているため、その使用が専門センターだけに限定されない。この最後の議論は、新規患者が大量に発生し、すべての患者を専門施設で管理することができないパンデミックでは特に重要だ。証明された治療法がない場合、安全で安価であることが知られている薬剤の使用を推奨するために必要な証拠のレベルは、少なくとも、アクセス可能なコストと十分な生産能力で大規模に投与することが可能な他の薬剤について、さらに決定的な証拠が証明されるまでは、過度に高くすべきではない。

ヒドロキシクロロキン、イベルメクチン、ニタゾキサニドを早期COVID-19に使用した場合、それぞれ7%、5%、50~80%の被験者が入院、挿管、慢性症状に悩まされるのを防ぐことができること、外来での使用に適した安全性が確立されていること、パンデミックにおける早期治療の社会的価値などが、早期COVID-19のプラセボ対照試験を継続することに対する論拠となる。さらに、COVID-19における臨床転帰の推定値は、症状や感染者との密接な接触による検査だけでなく、rtPCR-SARS-CoV-2が陽性の集団研究に基づいていることが多い。これは、このグループに予想される無症状の患者の割合が大きいことからも見て取れる。このため、GC2の推定値では、入院率や死亡率が過小評価されている可能性がある。

ヒドロキシクロロキン、ニタゾキサニド、イベルメクチンは、長期的に大規模な集団を対象に様々な疾患に使用されており、予防的に使用した場合でも好ましい費用対効果が得られていることから、少なくとも証拠が示すまでは、抗ウイルスアプローチがより効率的になる傾向にある初期のCOVID-19に使用することが直感的に推奨される。COVID-19では重篤な呼吸器疾患が急速に発症する可能性があるため、介入のタイミングが重要であり、早期の薬理学的アプローチが急性呼吸不全の予防に有効である可能性が示された。

COVID-19は公衆衛生上の重要性が高く、今回の知見の影響は大きいと考えられるため、完全なプラセボを用いた研究を行うことは倫理的に許されず、今回の知見を科学界全体に伝えることが必須であると考えた。図2は、今回の分析結果から得られた結論の根拠をまとめたものである。

図2 初期のCOVID-19における完全プラセボ対照RCT採用の倫理性

制限事項

本研究は、様々な薬剤の組み合わせで治療を受けた患者群と、いくつかのバイアスをかけてCOVID-19の治療を受けた母集団に対してレトロスペクティブに得られたものと推定された2つの対照群とを比較した事後比較分析であり、圧倒的な差があるためにエビデンスを提供することしかできない。

特に、異なる結果を開示する可能性のある薬剤は、比較のためにすべて組み合わせられた。それは、ヒドロキシクロロキン、イベルメクチン、ニタゾキサニドなどであった。我々が以前行った観察研究では同様の結果が得られたが、正式な無作為化臨床試験による直接比較は行われなかった。さらに、すべての患者がこれら3つの薬剤のうち1つとアジスロマイシンの組み合わせを受けてた。かどうかである。1. アジスロマイシンが単独で作用するかどうか、2. ヒドロキシクロロキン、イベルメクチン、ニタゾキサニドの併用がより良い結果をもたらすかは不明である。しかし、病態生理が複雑であるため、SARS-CoV-2に対して異なる標的を持つ治療法が相乗効果を発揮し、より高い効果が得られる可能性は十分に考えられる。

最後に重要な制限として、この観察研究は以前のウイルス株が発生していた時期に実施されたことが挙げられる。実験が行われた国で急増した新規のP.1 Variant of Concern(VOC)は、高い感染力、病原性、転帰の悪さを示し、最初のVariant of High Consequence(VOHC)となる基準を満たす可能性がある特徴を持ってた[70]。この場合、多剤併用療法の方が、1剤または2剤のみの実験や投与よりも効果が高い傾向にある。

最終的な考察

アジスロマイシンとニタゾキサニド、ヒドロキシクロロキン、イベルメクチンの併用療法を受けた患者は、性別・年齢・合併症をマッチさせた未治療の患者と比較して、ウイルス学的・臨床的期間、入院、機械的換気、死亡、post-COVIDの症状が有意に減少した。本研究で使用された薬剤の確立された安全性プロファイル、提示された可能性の高いベネフィット、および早期COVID-19に対する証明された治療法がない現状から、早期COVID-19に対するプラセボ対照無作為化臨床試験の採用について倫理的な問題が生じている。重症のCOVID-19を発症するリスクが高い患者や、P.1を中心とした変異株が多く存在する地域では、薬理学的介入を行わないと自然な疾患経過が悪化する傾向にあるため、薬理学的介入に関する医学的な判断が特に重要であると考えられる。

結論

早期COVID-19に対して、アジスロマイシンを義務的に含み、イベルメクチン、ニタゾキサニド、HCGのうち少なくとも1つを含み、オプションとしてデュタステリドまたはスピロノラクトンを含む2~4剤の治療レジメンは、入院、死亡、およびpost-COVID症候群の予防に有効である可能性が非常に高いことが実証され、早期COVID-19に関する今後のRCTにおいて完全なプラセボを使用することは倫理的に疑問視されるべきであると考えられる。

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