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Drug repositioning and repurposing for Alzheimer disease
アルツハイマー病に対する薬剤のリポジショニングとリパーポージング
Clive Ballard1 ✉、Dag Aarsland2,3,Jeffrey Cummings4,John O’Brien5,Roger Mills2,6,Jose Luis Molinuevo7,Tormod Fladby8,Gareth Williams2,Pat Doherty2,Anne Corbett1,Janet Sultana9
概要
医薬品の再配置や再利用は、従来の医薬品開発の取り組みを強化し、アルツハイマー病（AD）の認知症や軽度認知障害の患者に対する新たな治療法の発見を加速することができる。転写プロファイリングは、リポジショニングやリパーパスのための新規候補化合物を同定するための、新しく非常に効率的なアプローチである。将来的には、ADの初期段階で分離された細胞や、ADのリスクを高める変異を持つヒトの神経細胞やミクログリアから得られた新規のAD転写シグネチャーが、さらなる候補薬を同定するためのプローブとして使用されるかもしれない。再利用された薬剤を評価する第2相試験では、特定の候補治療薬に最適なターゲット集団と、治療薬の作用機序を考慮する必要がある。本レビューでは、アルツハイマー病患者を対象とした臨床試験に優先的に取り組むべき有望な化合物に焦点を当て、この優先順位付けプロセスに情報を提供するためのデルファイ・コンセンサス手法とエビデンスに基づくレビューの価値について述べている。また、新たな試みとして、トランスクリプトシグネチャーを用いて、再配置のための新規候補化合物をコスト効率よく同定する方法を紹介している。
はじめに
認知症は、世界的に深刻化している健康問題であり、その対策が求められている。現在、世界のアルツハイマー病患者数は4,000万人を超え、2050年には1億人以上に増加すると予測されている（参考文献1）。また、60歳以上の高齢者の少なくとも15%が軽度認知障害（MCI）を有しており、そのうちの8〜15%が毎年MCIから認知症、中でもADへと進行すると推定されている2 。ADは壊滅的な進行性の神経変性疾患であり、個人、家族、社会に多大な個人的・経済的影響を与える。全世界における認知症の年間コストは8,180億ドルと推定されており、この10年間で1兆ドルにまで増加すると予測されている1。過去20年間で、ADの治療に使用できる新しい薬理学的治療法は2つしかなかった。そのうちの1つであるメマンチンは、世界的にAD治療薬として認可されているが、もう1つのオリゴマン酸は、中国でのみ認可されている。重要なのは、MCI患者に対する薬理学的治療法が認可されていないことである。脳におけるADの主要な病理学的基質は、アミロイド斑と神経原線維変化であり、神経原線維変化にはタウのリン酸化亢進が関与している3。ADの病態生理には、神経炎症、タンパク質のミスフォールディング、ミトコンドリア機能障害、異常タンパク質のクリアランスなど、その他の潜在的なメカニズムが重要であることが次第に明らかになってきた4。ADの病態におけるアミロイドの役割については、神経細胞死がアミロイド斑によって引き起こされるのか、それとも可溶性のアミロイドやオリゴマーによって引き起こされるのかなど、多くの議論があるが5,臨床試験で評価された治療法の大部分は、アミロイドに関連する標的に焦点を当てている。過去10年間には、抗アミロイド免疫療法であるソラネズマブ6やβセクレターゼ阻害剤であるベルベセスタット7など、アミロイドに焦点を当てた治療法の無作為化臨床試験（RCT）が数多く行われ、注目を集めたが失敗に終わったこともあった。最近、NIHの臨床試験登録簿を調べたところ、ADまたはMCIの疾患修飾を目的とした第2相または第3相試験が進行中の薬理学的または生物学的治療法は29件しかなかった8。この数は、がんの進行中のRCTの数よりも40倍少なく8,ADの疾患修飾療法のRCTの数は 2012年以降大幅に増加していない（参考文献9）。ADまたはMCIに対する効果的な疾患修飾療法の潜在的価値は非常に大きいにもかかわらず、この分野の研究は、特に臨床試験の成功率が低いことから、製薬業界ではリスクが高いと考えられており、多くのグローバル製薬企業がこの治療分野から投資を取りやめている10。ADの疾患修飾療法の臨床試験が失敗に終わった原因としては、最適でない治療法や標的の使用、標的の範囲の狭さ、臨床試験の方法論的問題など、複数の要因が考えられる（囲み記事1）。さらに、臨床的および神経心理学的なアウトカム測定の感度が低いため、MCI患者を対象とした十分な検出力のある第II相試験では、治療群ごとに500人近くの参加者が必要となる。つまり、MCI患者を対象とした多くの第II相試験は、検出力が著しく不足しており、結果の解釈が難しいということである11。
キーポイント
- 薬剤の再配置・再利用は、アルツハイマー型認知症（AD）に対する効果的な疾患修飾治療法を見出すための貴重な代替手段である。
- デルファイ法は、複数の専門家の意見を集約し、リパーパスの候補を提案するために用いることができる。
- 2012年に発表されたデルファイ・コンセンサスでは、5つの化合物がAD治療薬として再利用されることになったが、その中でもグルカゴン様ペプチド類似化合物は優先度の高い候補である。
- 本レビューの著者が参加したデルファイ・コンセンサスが2018～2019年に実施され、ROCK阻害剤のファスジル、コリンエステラーゼ阻害剤のフェンセリン、バラシクロビルなどの抗ウイルス治療薬が、アルツハイマー病患者を対象とした試験の優先順位の高い候補として特定された。
- これらの化合物の優先順位付けは、前臨床データの強力なパッケージによって支えられており、そのほとんどは、いくつかの異なる前臨床モデルから得られた証拠を含んでいる。
- 転写スクリーニング法は、ADに関連する転写プロファイルを標的とすることで、治療候補化合物を同定する新しい手段となる。
アミロイドを標的とする抗体aducanumabの臨床試験の結果が出ていた。終了した2つの第III相試験のうち1つでは、アデュカヌマブを投与された被験者は、プラセボを投与された被験者と比較して、特にAPOEε4を持つ被験者のグループで、認知機能が統計学的に有意に改善したことが示された（参考文献12）。もう1つの第III相試験のデータは、より高用量を投与された被験者に有益であることを示すいくつかの兆候が報告されているものの、明確ではない12。これらの試験結果は、まだ完全には公開されておらず、査読も受けていないため、解釈には注意が必要である。タウや神経炎症など、他の重要な治療ターゲットに焦点を当てた治療法は、アデュカヌマブよりも開発段階が早いが、前臨床データは有望である13。このような有望な結果は、製薬業界からの投資を増やすなど、AD治療薬の創薬に良い影響を与えるかもしれない。しかし、従来の創薬を、薬剤の再配置や再利用など、より幅広いアプローチで補完することで、医薬品開発の努力を最大限に生かすことができる。我々は、文献の系統的なレビューとデルファイ・コンセンサス・アプローチを用いて、アルツハイマー病患者を対象とした臨床試験に優先的に取り組むべきと思われる既存の化合物を抽出した。本レビューでは、デルファイ・コンセンサスの結果を示し、コンセンサスによる優先順位付けの根拠となるエビデンスを説明している。さらに、リポジショニングのための新規候補を特定するためのコスト効率の高いアプローチとして、トランスクリプトシグネチャーの可能性に焦点を当てた新たな研究について説明する。
医薬品のリポジショニングと再利用
医薬品のリポジショニングとは、バイオ医薬品業界において、医薬品の開発時に、本来の目的とは異なる適応症のために医薬品を開発することである。この新しい適応症は、開発過程や承認前に優先される。対照的に、医薬品の再利用は、「既存の医薬品化合物を新たな治療適応に適用すること」と定義され14,学術機関、政府や研究評議会のプログラム、慈善団体や非営利団体が利用できる医薬品開発のルートを提供し、製薬会社やバイオテクノロジー企業の活動を補完している。リポジショニングとリパーパスは、従来の医薬品開発を強化し、認知症やMCIの新しい治療法の臨床導入を促進する魅力的な方法である。再利用された薬剤を評価する第2相試験では、特定の候補治療法に最適なターゲット集団と、その治療法の作用機序を考慮する必要がある。
薬剤の再利用は、癌15やパーキンソン病16を含む多くの疾患に対する成功した治療法の発見を可能にした。このアプローチの重要な利点の一つは、候補化合物の安全性が既に確立されていることで、前臨床安全性試験、化学物質の最適化、毒性試験の必要性がなくなり、その結果、潜在的な治療法を臨床試験に進めるための時間とコストを大幅に削減することができる。市販されている医薬品は、過去の登録プログラム、市販後の経験、安全性モニタリングから得られた妥当な安全性データベースを持っている可能性が高い。多くの場合、この安全性プロファイルを理解することで、アルツハイマー病患者のような比較的脆弱な集団において薬剤を再利用する際に、しっかりとした「操作の自由度」を得ることができる。薬剤の再利用には、前臨床試験、第2相試験、さらには第2a相試験などの時間のかかる試験を回避できるという利点もある。これらの試験は、薬剤の消耗が比較的激しい期間である。さらに、製剤の最適化、製造開発、薬物相互作用の研究など、一般には認識されていない医薬品開発のコストの多くは、最初に医薬品を開発したバイオ医薬品企業が負担している。承認されるまでの医薬品の開発コストは56億ドルと推定されているが17 、再利用される薬剤に焦点を当てたプログラムでは、このような極端なコストは低く抑えることができる。さらに、再利用医薬品の場合、有効性の可能性を示す臨床的証拠は、既存の病態生理学的観察、疫学的コホート研究、オープン・トリートメント研究、予備的臨床試験から得ることができる。このような臨床情報は、特に動物モデルの限界を考慮すると、利用可能なエビデンスに重要な付加的側面を提供する。
薬剤の再利用の候補は、いくつかの異なるルートで選択することができる。そのうちの1つは、大規模なデータセットを使用して、他の方法では特定できなかったであろう薬剤に関連する患者の結果を検出することである18。もう一つの方法は、仮説主導型の再利用であり、対象となる疾患に関する情報と、他の疾患に対する既存の薬剤の特性や標的を組み合わせて、可能性のある候補を特定するものである9。同様に、アミロイド毒性などの既知の標的メカニズムに対する化合物の影響を評価するために設計された試験管内試験モデルを用いたハイスループットスクリーニングも利用できる19。新しい方法として、疾患に関連した転写シグネチャーを治療法候補を特定するためのツールとして使用する方法がある20。もう一つの方法は、上記の情報源をいくつか組み合わせて、既存の文献を手作業でレビューし、再利用の候補を特定することである。課題は、利用可能なエビデンスの種類が化合物によって異なることである。例えば、ある候補には強力な試験管内試験または生体内試験のエビデンスが存在するが、他の候補には強力な疫学的エビデンスが存在するかもしれない。さらに、特定の治療法は、ADの場合、認知症の高齢者である対象者にも適していなければならない。この課題に対処する一つの方法は、系統的なエビデンスのレビューと、専門家による厳密な解釈とコンセンサスを組み合わせることである。デルファイ・コンセンサス・アプローチは、専門家パネルによるエビデンスの標準的なレビューと優先順位の連続的な再評価に基づいて、専門家のコンセンサスを得るための標準的なアプローチである。
Box 1｜AD治療薬のRCTが失敗した場合に考えられる理由
治療法とターゲット
- 大半の臨床試験がアミロイド標的に集中しており、幅広さに欠けている。
- 異なるアミロイド種に関連する特定の疾患メカニズムについては不確実性がある。
- 治療薬の中には、脳への浸透性が低いものもある。
- アミロイドの沈着を抑制するだけでは、疾患を改善するには十分ではないかもしれない。
- 第2相試験では、第3相試験の参考となるような標的関与バイオマーカーの使用は限られている。
試験デザイン
- 多くの臨床試験は、アルツハイマー型認知症（AD）の患者を対象に行われている。最近の試験では、前臨床のADやリスクのあるグループに焦点が当てられている。
- また、第2相試験の結果が過度に楽観的に解釈されたために、一部の化合物が正当化されないまま大規模な試験に移行してしまったこともある。
- ADの中核的な病態について適切にエンリッチメントされた集団は、最近の試験でしか含まれていない。
- 試験で使用される神経心理学的尺度は、変化に対する感度が低い場合がある。この感度の低さは、通常、神経心理学的変化を検出するにはパワー不足である第II相試験において特に問題となる。
- この感度の低さは、通常、神経心理学や臨床結果の変化を検出するには力不足である第II相試験では特に問題となる。
RCT、無作為化臨床試験。
デルファイ・コンセンサス・プロセス
本レビューの執筆にあたり、我々は、ADおよびMCIの治療に最適な候補化合物を特定することを目的として、前節で述べた再利用ルートから得られた利用可能なエビデンスを組み合わせた。このプロセスには、公開文献の包括的な評価、エビデンスの体系的な評価、および専門家パネルを含む正式なデルファイ・コンセンサス・プロセスが含まれる。デルファイ・パネルは、本レビューの著者（G.W.氏、P.D.氏、A.C.氏、J.S.氏を除く）を含む、製薬企業、学術界、または慈善団体の医薬品開発資金提供者からなる12名のメンバーと、患者団体を代表する3名のメンバーで構成された（「謝辞」の項を参照）。各パネルメンバーは、さらに検討するために、最大10個の候補化合物を推薦するよう求められた。パネルメンバーのうち3名以上が推薦した5つの候補化合物すべてについて、文献の完全なシステマティックレビューを行った。その後、パネルメンバーは、エビデンスの強さに基づいて、これらの5つの薬剤候補を優先順位の高い順にランク付けした。この順位付けには、脳への浸透のメカニズムと効率、化合物の安全性プロファイル、前臨床試験で使用された薬剤の投与量がヒトへの安全な投与量と同等であるかどうかなどが重要な要素として用いられた。各パネルメンバーの優先順位評価は、対面式の会議でパネルと共有され、電子メールで2回目の優先順位付けが行われた。その後、さらにパネルの対面会議で優先順位付けを最終的に決定した。この方法は 2012年にNature Reviews Drug Discovery誌に掲載されたシステマティックレビューとデルファイコンセンサスを更新するために考案されたものである9。この第2回デルファイ・コンセンサスの目的は、新たな候補化合物を特定することであるため 2012年のコンセンサスで優先された化合物は除外されたが 2012年のコンセンサスで優先されなかった化合物であっても、新たなエビデンスが得られれば対象となる。
既存の優先化合物に関する最新情報
2012年のデルファイ調査9では、テトラサイクリン系抗生物質、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB)グルカゴン様ペプチド1（GLP1）アナログ、レチノイド治療薬の5つのクラスの化合物がAD治療薬として再利用されることが優先された。レチノイド療法を除いて、優先順位の高いクラスの化合物はすべて臨床試験が行われている。テトラサイクリン系抗生物質のミノサイクリン21,カルシウム拮抗薬のニルバジピン22,ARBのロサルタン23の臨床試験が終了したが、アルツハイマー病患者の認知や機能に対する治療効果は認められなかった。
テトラサイクリン系抗生物質
ミノサイクリンのRCT 21は、24カ月間の3群間比較試験で、Mini Mental Status Examination（MMSE）スコアが24以上の軽度アルツハイマー病患者554人を対象に、ミノサイクリン400mg/日、ミノサイクリン200mg/日、プラセボのいずれかを投与して効果を比較した。データ解析では、ミノサイクリン投与を受けた2つのグループを統合した。その結果、主要評価項目であるMMSEスコアの24ヵ月間の平均値の変化は、プラセボ投与群に比べてわずか0.1ポイントの減少にとどまった。また、日常生活動作能力の24ヵ月間の変化についても、両群間に差は認められなかった。本試験は、実用的ではあるものの、よくデザインされた試験であり、明確な否定的結果が得られたことから、ミノサイクリンのAD治療に対するミノサイクリンのさらなる試験は必要ないことが示唆された。
カルシウム拮抗薬
ニルバジピン（1日8mg）は、18カ月間の二重盲検RCTで評価され、511名の参加者のうち、253名にニルバジピンが、258名にプラセボが投与された22。対象者は50歳以上で、MMSEスコアが12～27であり、米国国立神経学・伝染病・脳卒中研究所-アルツハイマー病および関連疾患協会（NINCDS-ADRDA）の推定ADの基準を満たしていた24。主要評価項目は、ADAS-Cog（Alzheimer’s Disease Assessment Scale Cognitive Subscale）スコアの変化であったが、18ヵ月間の両群間の平均ADASCogスコアには0.21ポイントの有意でない差しか認められなかった。なお、コリンエステラーゼ阻害剤の研究では、治療を受けた群とプラセボを投与された群との間でADAS-Cogスコアに2ポイント以上の差が認められており25,これは通常、臨床的に意味のある最小の変化度と考えられている26。共同主要評価項目である臨床的認知症評価（Sum of Box)および副次的評価項目、探索的評価項目のいずれにおいても、ニルバジピンによる治療の有益性は認められなかった。本試験は十分に設計され、十分な検出力を有しており、群間に有意差が認められなかったことは明らかに否定的な結果であり、AD治療に対するニルバジピンのさらなる研究計画は報告されていない。
アンジオテンシン受容体拮抗薬
予備的な研究では、ADの可能性が高く、本態性高血圧を有する20名の参加者を、ARBのテルミサルタン（10名、1日40～80mg）またはカルシウム拮抗薬のアムロジピン（10名、1日5～10mg）を6ヵ月間投与する群に無作為に割り付けた27。テルミサルタン投与群では、アムロジピン投与群と比較して、右上縁回、上頭頂小葉、楔状体、舌状回の局所脳血流が増加した。両群間に認知機能の差は認められなかったが、この試験は神経心理学的な結果を検出するには非常に力不足であった。さらに最近では、ARBであるロサルタンのRCTにおいて、軽度または中等度のアルツハイマー病患者211人が、ロサルタン100mgまたはプラセボを1日1回、12ヵ月間投与するよう無作為に割り付けられた23。この試験の予備的な結果は 2019年に開催されたClinical Trials on Alzheimer’s Disease（CTAD）カンファレンスで発表された。主要なアウトカム指標である皮質萎縮率は、ロサルタン投与群がプラセボ投与群と比較して有意な減少は認められず、その他の臨床的および認知的アウトカム指標においても、ロサルタン投与に伴う改善は認められなかった。本試験は、臨床結果の変化を検出するには検出力不足であったが、治療群に改善の傾向が見られなかったことは残念であった23。
このような否定的な臨床試験結果にもかかわらず、ARBのAD28-40治療への有用性を裏付ける試験管内試験および生体内試験の確かな研究成果がある。In vitroの研究では、血管収縮、ミトコンドリア機能障害、アセチルコリン放出の抑制、アンジオテンシンIVの産生増加、炎症性メディエーターの放出など、中枢性アンジオテンシンIIの複数の作用が確認されており、ARBがADの治療に再利用される可能性を示唆している。カンデサルタンやロサルタンなど、一般的に使用されているARBの多くは、血液脳関門を通過する特性が知られており、動物実験ではアンジオテンシンIIの中枢作用を減弱させることが示されている31。例えば、ある研究では、ARBであるバルサルタンを投与したところ、試験管内試験でアミロイドβ（Aβ）の凝集が抑制され32,ADモデルマウスでは、認知能力に関する行動テストの改善とアミロイド病理の減少が認められた32。また、ADモデルマウスを用いた他の研究では、ARBを投与した動物は、生理食塩水を投与した動物と比較して、脳内の総アミロイド量やAβ凝集量の減少、認知機能の改善、神経炎症の抑制を示した33-37。Sprague Dawleyラットを対象としたARBの研究では、ARBによってタウリン酸化が減少したという研究もあれば、ARBによってタウリン酸化が増加したという研究もあり、矛盾した結果となっている38-40。また、ARBのAD治療への使用を支持する疫学的証拠もある。65歳以上の成人80万人の医療記録を対象とした4年間の大規模な研究では、ARBを投与された患者では、他の心血管治療を受けた患者と比較して、ADの発症が約50%減少したことが明らかになっている。ONTARGET試験では、16,000人の高血圧患者が参加し、ARBであるテルミサルタン投与群では、ACE阻害薬であるラミプリル投与群に比べて、MMSEスコアが18未満に低下した患者が有意に少なかった41。しかし、この結果は、テルミサルタンとプラセボを比較した高血圧症患者5,000人を対象としたTRANSCEND試験41や、ARBのカンデサルタンとプラセボを比較した高血圧症患者約5,000人を対象としたSCOPE試験では再現されなかった。しかし、SCOPE試験の参加者のうち、治療前のMMSEスコアが24～28であった人を対象としたサブグループ解析では、認知能力に対する治療効果がわずかに認められた42。ARBのAD治療への使用に関する全体的なエビデンスは様々であり、ロサルタンのRCTで有益性が認められなかったことは残念である。しかし、このセクションで検討されたエビデンスは、レニン・アンジオテンシン系への作用に直接関係する特定の治療メカニズムに焦点を当てている。これらの観察結果は、高血圧がAD認知症の危険因子であることを示す強力な疫学的証拠43や、集中的な降圧管理（目標収縮期血圧120mmHg未満）を受けた被験者が通常の降圧管理（目標収縮期血圧140mmHg未満）を受けた被験者と比較してMCIおよび推定AD認知症のリスクが有意に減少したことを示した最近のSPRINT MIND試験の結果との関連で解釈されなければならない44。心臓と脳の健康に対する血圧低下の潜在的な全体的利益も考慮する必要がある。実際、カンデサルタンとテルミサルタンについては、アルツハイマー病患者またはADリスクのある人を対象としたRCTが進行中であり、これらの試験結果が報告されるまでは、ARBを潜在的な治療法として否定すべきではない45-47。
GLP1類縁化合物
GLP1アナログは 2012年のデルファイ・コンセンサスで優先順位が付けられた他の化合物に比べて、より有望なエビデンスベースとなっている9。GLP1アナログは、ADモデルマウスを用いた生体内試験で、アミロイドおよびタウの病態48-51,酸化ストレス、アポトーシス、シナプス可塑性、その他の中核的な神経機能49,51-57に対してGLP1アナログが有効であることが示されたことから、優先的に使用されることになった。さらに最近では、GLP1アナログであるリラグルチドを用いた研究が行われた58。この研究では、アミロイド前駆体タンパク質-プレセニリン1（APP-PS1）マウス（AppとPSEN1にAD関連の変異を持つ）に2カ月齢からリラグルチドを投与したところ、シナプスの消失、シナプス可塑性、アミロイド斑など、ADに関連する進行性の病理学的変化の発生が抑制された。実際、ADの動物モデルにおいて、リラグルチドによる治療は、一貫して認知や記憶の改善と関連している58-61。リラグルチドおよびセマグルチドの心血管系への影響を検討した3つの無作為化二重盲検多施設共同プラセボ対照試験では、探索的転帰として認知症の発症が含まれていた。この3つの試験には合計15,820人の参加者が含まれ、追跡期間の中央値は3.6年であった。その結果、GLP1アナログ投与群では15名、プラセボ投与群では32名が認知症を発症し、その推定ハザード比は0.47（95%CI 0.25-0.86）で、GLP1アナログ投与群が有利であった（C.B.、未発表）。この解析は探索的なものであり、認知症の発症頻度は控えめであった。また、糖尿病患者の心血管疾患の予防を目的としたGLP1アナログのデュラグルチドのRCTのデータをポストホック解析したところ、デュラグルチド投与群ではプラセボ投与群に比べて認知症の発症が有意に減少した62。これらのRCTの結果は、ポストホック解析に基づいているため、慎重に解釈する必要があるが、GLP1アナログ治療が認知症の発症を予防する役割を果たすことは間違いない。現在、GLP1アナログのアルツハイマー病患者を対象とした試験がいくつか実施されており、すでに終了している。38名のアルツハイマー病患者を対象とした無作為化プラセボ対照18F-フルオロデオキシグルコース（FDG）-PET予備試験では、プラセボと比較して、リラグルチドを1日1.8mgの用量で6ヶ月間皮下注射することにより、脳内の糖代謝の低下が抑制されることが示された63。糖代謝は脳活動の指標として用いられており、通常、糖代謝の低下が見られないことは、生物学的な脳機能が保たれていることを意味すると考えられている。さらに解析を進めると、この効果の根本的なメカニズムは、血中-脳内グルコース移行能の増加であり、リラグルチドを投与された被験者のグループでは、移行能は健常対照者と同等であった。2019年には、アルツハイマー病患者204人を対象としたより大規模な第II相RCTが終了した（参考資料64）。エクセナチドの18カ月間の試験的な二重盲検プラセボ対照RCTの結果が報告されている65。21名の参加者のみを対象とした本試験では、プラセボ投与群と比較して、本剤投与群では予想された吐き気の増加と食欲の低下が認められたものの、エキセナチドの忍容性は良好であった。本試験では、両群間で臨床症状、認知機能、神経画像、脳脊髄液（CSF）の測定値に有意差は認められなかったが、本試験の検出力が非常に限られていたため、これらの観察結果を意味あるものとして解釈することはできない。血漿中の細胞外神経小胞中のAβ42のレベルは、エキセナチド投与群がプラセボ投与群よりも低かったという興味深い結果が得られた65。これらのGLP1アナログの研究結果は有望であり、これらの薬剤が糖尿病患者の認知症発症を予防する可能性を示す証拠が増えてきた。また、GLP1アナログは、ADによるMCIや糖尿病以外のADの治療にも有用であると考えられている。この分野の前臨床試験は有望であるが、さらなる試験が必要であり、現在進行中のELAD（Evaluating Liraglutide in Alzheimer’s Disease）試験の結果が待ち望まれている」と述べている。
新たな優先化合物
2018-2019年のデルファイプロセスでは、合計5つの化合物（または化合物のクラス）が、パネルの少なくとも3人のメンバーによってさらなる検討対象として指名された。これらの化合物は、ACE阻害剤、抗ウイルス剤、疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDs)ファスジル、フェンセリンであった（表1）。数回の優先順位付けを経て、パネルは、ADにおけるリパーパスの最優先候補として、fasudil、抗ウイルス剤、Phenserineの3つを挙げるという明確なコンセンサスを得ました。これらの候補は、それぞれ同じ優先順位を獲得しており、3つの候補の間に特定の優先順位はなかった。
ファスディル
RHOキナーゼ（ROCK）1および2の選択的阻害剤であるファスジルは、特に脳血管の強力な血管拡張剤であり66,日本と中国ではくも膜下出血後の脳血管痙攣の治療薬として承認されている67。2009年には、ラットにおいて、加齢に伴う記憶障害を予防する効果があることが示され、AD治療薬としての可能性が示唆された68。続く研究では、APP-PS1モデルのADマウスの脳内に直接投与した人工髄液にファスジルを混合した。このモデルマウスでは、人工CSFのみを投与したマウスに比べ、ファスジルを投与したマウスでは、樹状突起の配列異常の表現型が減少した69。ファスジルの投与は、Dkk1駆動のWnt-PCP経路を介して、Aβを媒介としたシナプスの消失や認知機能の低下を防ぐことができることを示唆している67,71。また、ADの3×AD-TGマウスモデルにおいて、腹腔内投与されたファスジルは、脳内アミロイド負荷の減少と関連していた72。Killickらは、ファスジルに関する14の無作為化プラセボ対照試験を文献で確認した73。これらの試験には、合計で500人以上の被験者が参加しており、その適応症は冠状動脈性心臓病から肺高血圧症まで多岐にわたっていた。ファスジルは1日60〜240mgの用量で投与され、ほとんどの試験では安全性に大きな問題はなく、良好な忍容性が確認された。しかし、肺動脈性肺高血圧症を対象とした新しい徐放性製剤の二重盲検プラセボ対照臨床試験では、いくつかの安全性に関する懸念が浮き彫りになった74。この試験では、積極的な治療を受けた12名の患者のうち、1名が腎障害のために治療を中止し、1名が心不全で死亡した。中国で実施された2カ月間の小規模なRCTでは、ADの治療におけるファスジルの有効性が検討された75。この試験では、ニモドピンで治療を受けているMCI患者（男性）106名を対象に、ファスジル30mg（1日1回）またはプラセボの静脈内投与を無作為に割り付け、2カ月間投与した。予備的な結果として、ファスジルの忍容性は良好であり、ファスジル投与群はプラセボ投与群に比べてMMSEスコアが有意に高かった。この有効性のデータは慎重に解釈すべきであるが、MCI患者における良好な忍容性は重要だ」と述べている。全体的に、異なる前臨床試験の結果には高い一致が見られ、それによると、ファスジルはアミロイド負荷を減少させることで古典的なADの神経病理76を標的とし、また、例えば炎症やシナプス損傷から保護することでADに寄与する他の病理学的メカニズムも標的としている76,77。これらの生化学的・生理学的効果は、生体内試験のADモデルにおける認知機能の改善に一貫してつながっている70,76,77。
フェンセリン
Phenserineは当初、コリンエステラーゼ阻害剤として開発・評価された78。しかし、Phenserineは、AD、外傷性脳損傷およびその他の神経変性疾患において重要な経路である神経細胞およびシナプスの損失79を減少させる可能性のあるいくつかのメカニズムが存在する。様々な前臨床試験の結果から、フェンセリンは、IL-1βの産生を抑制し、グルタミン酸による興奮毒性を軽減し、H2O2による酸化毒性を防ぎ、Aβレベルを低下させ、神経前駆細胞の生存率を向上させ、脳由来向神経性因子を上昇させ、APPおよびα-シヌクレインの合成を阻害することが示されている79-82。特に、いくつかの前臨床試験の結果から、フェンセリンは試験管内試験および生体内試験でAPPレベルを低下させることが示されている83-87。これらの潜在的な作用は興味深いものであるが、より重要なのは、最近の研究で、フェンセリンが、事前にプログラムされた細胞死経路に作用してアポトーシスを阻害することにより、重大な神経保護をもたらす可能性が示唆されていることである82。この仮説は、ADのAPP-PSEN1マウスモデル、脳卒中後の再灌流傷害のラットモデル、外傷性脳傷害のウェイトドロップマウスモデルなど、いくつかの神経細胞喪失のげっ歯類モデルで評価されている80-82。これらすべての動物実験において、フェンセリンの投与は、神経変性病変の重症度を有意に低下させ、海馬および／または大脳皮質における神経炎症反応を（IBA1経路およびTNF経路の抑制により）低下させた79,81,82。また、Phenserineの投与は、ADおよび外傷性脳損傷の動物モデルにおいて、シナプス密度およびシナプトフィシンレベルの低下に対する保護にも関連していた79-82。神経保護剤としてのPhenserineの多面的な薬理作用は、パネルがこの化合物を優先的に採用する上で重要な要素であった。また、NMDA受容体拮抗薬による学習障害のあるラットにおいて、フェンセリンの投与により認知機能の改善が認められた88。Phenserineは、軽度および中等度のアルツハイマー病患者を対象とした2つの第II相プラセボ対照試験で評価されている78,89。アルツハイマー病患者164名を対象とした12週間の第II相RCTの結果、(-)-Phenserine（10-15mg、1日2回）の安全性は良好であり、本剤投与群はプラセボ投与群に比べて認知機能が有意に改善した78,89。高用量のphenserine78,90を投与された被験者では、全般的な転帰の改善傾向が認められ、症状改善に関するCohen’s D効果量は0.3～0.4で、これは他のコリンエステラーゼ阻害剤で認められた効果量と同様であった91。もう1つの小規模なRCTでは、軽度のアルツハイマー病患者20人を対象に、Phenserine（15mg、1日2回）またはプラセボのいずれかを3カ月間投与した89。その後の3カ月間、フェンセリン投与群は引き続きフェンセリンの治療を受け、プラセボ投与群はドネペジルの治療を受けるというオープンデザインを採用した。最初の3カ月間の終了時に、Phenserine投与群は、プラセボ投与群に比べて、認知機能（神経心理学的複合テストで測定）が有意に改善し、この両群間の有意差は、プラセボ投与群がドネペジルに切り替えて3カ月経過した後も維持された89。これらの結果は心強いものであるが、本試験のサンプルサイズが小さいことを考慮して、慎重に解釈する必要がある。さらに、Phenserineの第III相試験は、商業的な理由で早期に中止され、主要評価項目であるADAS-Cogスコアおよび臨床医のインタビューに基づく介護者の意見を反映した変化の印象（CIBIC+）92に対して、有意な有益性を示すことができなかった。この第3相試験の結果は完全には公表されていないが、プレスリリースによると、10mgおよび15mgの用量で有意ではない改善傾向が見られたとのことである92。これらの結果は、予備的な報告に基づいて解釈することは困難である。特に、この試験は、認知機能および機能的アウトカムの変化を検出するには、2:2:1デザインで無作為化された284人の参加者のみであり、有意に検出力が不足していた。さらに、半減期が5～6時間の化合物を1日2回しか投与していないことから、投与法はおそらく治療効果が低いと考えられ、試験デザインに対する批判が出ている93。全体として、フェンセリンには、ADやその他の神経変性疾患の治療に関連する生物学的効果があるという前臨床試験の証拠は強い。これらの効果には、新たに確認されたアポトーシスへの影響が含まれる。また、Phenserineは臨床上の安全性にも優れている。第2相試験の結果は心強いものであるが、サンプル数が少なく、試験期間が短いため、慎重に解釈する必要がある。疾患修飾効果を確認するためには、少なくとも12ヵ月間の試験が必要である。しかし、コリンエステラーゼ阻害剤の症状改善効果と、さらなる疾患修飾作用を組み合わせることができるというフェンセリンの可能性には、大きな期待が寄せられている。
抗ウイルス剤
単純ヘルペスウイルス（HSV）がAD発症の危険因子または媒介因子としての役割を果たす可能性は、1991年に多くの高齢者の脳内で活性型のHSV-1が発見されたことにより、仮説として浮上した94。1991年に行われたケースコントロールの死後研究では、HSV-1感染とADのリスク上昇との関連が認められた95。その後 2000年代から 2010年代にかけて、アルツハイマー病患者のアミロイド斑内にHSV-1のDNAが存在することが確認され96,Aβ97-99の蓄積やタウ100-102の異常なリン酸化を促進するHSV-1の役割を示す証拠が得られたが、ほとんど進展はなかった。2011,ある研究の著者らは、腎臓細胞を用いた試験管内試験モデルにおいて、定量的な免疫細胞化学を用いて、Aβとphospho-tauの産生の変化は、ウイルスが細胞内に最初に侵入したときには起こらず、その後のウイルスの複製に関係していることを実証した103。In vitroでは、抗ウイルス剤であるアシクロビル（プロドラッグであるバラシクロビルの活性型)ペンシクロビル（プロドラッグであるファムシクロビルの活性型）およびフォスカーネットが、Aβおよびホスホ-タウの蓄積量、ならびにHSV-1のレベルの低下と関連していた。しかし、フォスカーネットの効果は他の2つの薬剤よりも控えめであった。ホスホ-タウの蓄積はHSV-1のDNA複製に依存していたが、Aβの蓄積は依存していなかった。この研究は、HSV-1をADの病態の発症に結びつけるメカニズムを明らかにし、治療法の候補を特定する上で重要である。さらに最近では、いくつかの疫学研究の結果が、ADの治療における抗ウイルス療法の潜在的価値を支持している。ある研究の著者らは、台湾の国民健康保険研究データベース（NHIRD）を用いて33,448人の記録を評価し、新たにHSV感染が診断された8,362人と、HSV感染のない無作為に選択された性と年齢を一致させた25,086人の対照者を同定した104。HSV-1感染者の認知症発症の調整後ハザード比は、対照群と比較して2.6（P＜0.001）であった。抗ヘルペス薬による治療を受けたHSV-1感染者は、この薬による治療を受けなかったHSV-1感染者に比べて、認知症発症のリスクが有意に低かった。認知症のリスクは、抗ヘルペス薬を30日以上使用した参加者の方が、この薬の使用期間が短かった参加者よりも低かった。同じデータベースを用いて78,410人の記録を調査した大規模な研究では、水痘・帯状疱疹ウイルスに感染している参加者では、感染していない参加者に比べて、認知症のリスクが有意に、しかしより緩やかに増加することが確認された。また、この研究では、帯状疱疹と診断された後に、抗ウイルス療法を行うことで、認知症発症のリスクが有意に低下することがわかった105。全体として、試験管内試験および死後の研究から得られた証拠は、HSV感染およびおそらく水痘帯状疱疹ウイルス感染がADの危険因子であることを示唆している。実質的な生体内試験研究が行われていないことが懸念されるが、大規模な疫学研究から得られた新たな証拠は、認知機能低下のリスクとHSVまたは水痘帯状疱疹ウイルス感染との関連性を裏付けるものである。また、これらの疫学研究の結果は、このリスクが抗ウイルス療法によって軽減されることを示唆している。したがって、アルツハイマー病患者における抗ウイルス剤の潜在的な有用性を検討するための強い論拠が存在する。現在進行中のバラシクロビルの第2相試験では、軽度のAD106人の参加を目指している。既存のエビデンスによると、抗ウイルス剤は、既にADを発症した人の治療薬としてではなく、MCIの人のADのリスクを減少させたり、ADの発症を遅らせたりするのに、より効果的であると考えられている。要約すると 2018-2019年のデルファイコンセンサスプロセスでは、ファスジル、フェンセリン、抗ウイルス剤の3つの主要クラスの化合物が登場した。GLPアナログは 2012年のデルファイ・コンセンサス・プロセスで優先されたものであり、引き続きリパーパスの優先度の高い候補となっている。これらの化合物の優先順位は、前臨床データの強力なパッケージによって裏付けられており、そのほとんどが複数の異なる前臨床モデルからのエビデンスを含んでいる。また、前臨床データは、これらの化合物がアミロイドに加えて複数のAD関連治療ターゲットに効果を発揮することを示唆している。新規に開発された治療薬と比較して、再利用された化合物の利点は、疫学研究、臨床コホート研究、異なる結果を測定するためにデザインされた臨床試験から追加データを得ることができることである。GLP類似物質や抗ウイルス剤の場合、疫学研究や異なる主要な結果を伴う臨床試験から得られた臨床情報は、これらの薬剤のAD治療への潜在的な有用性を裏付けるものである。しかし、MCIまたはアルツハイマー病患者を対象とした優先順位の高い化合物の臨床試験から得られる情報ははるかに限られている。先に述べたように、Phenserineの臨床試験がいくつか行われており、2つの第II相試験では、アルツハイマー病患者においてPhenserineの投与が認知機能の改善と関連することが示唆された。しかし、これらの試験では、最適ではない量の化合物が使用され、期間も短く、統計的検出力も限られていたため、これらの結果を解釈することは困難である。軽度および中等度のアルツハイマー病患者を対象としたRCTにおいて、標準的な神経心理学的指標の変化を検出するための妥当な検出力を得るには、1群あたり約500人の参加者が必要です11。GLPアナログについては、非常に小規模な予備的研究しか行われていないが、これらの研究の結果は有望である。唯一報告されている、MCIまたはアルツハイマー病患者を対象としたfasudilの研究では、化合物の良好な忍容性が示されたが、規模が小さすぎて、治療による認知機能への影響について結論を出すことはできなかった。また、MCIおよびアルツハイマー病患者を対象とした抗ウイルス剤のRCTは、文献検索では確認されなかった。したがって、これらの候補の優先順位付けは、主に前臨床証拠に基づいて行われたが、ほとんどの化合物については臨床情報による裏付けがあった。
候補にならなかった化合物
関節リウマチの疾患修飾剤。DMARDsの抗炎症作用は、理論的にはアルツハイマー病患者の神経炎症を抑えることができるが、その有用性を裏付ける前臨床のエビデンスは非常に限られていた107。DMARDsを支持する主な証拠は、DMARDsを投与されている人は、DMARDsを投与されていない人に比べて、認知症リスクが減少するという疫学的な集団ベースの研究から得られたものである。しかし、報告された生存曲線によると、DMARDs使用者の新規発症認知症の発生率の減少は、DMARDsを使用していない人に比べて非常に小さいことが示されている18。また、本研究では、DMARDの中の単一の薬剤の効果を評価していないが、これは、DMARDが薬理作用、有効性、忍容性の点で大きく異なることから、限界がある。さらに、アルツハイマー病患者を対象としたDMARDsのプラセボ対照RCTでは、否定的な結果が得られている108。これらの証拠に基づき、デルファイのコンセンサスパネルは、DMARDsをアルツハイマー病患者における臨床試験の候補として優先的に使用すべきではないと結論付けた。ACE阻害剤。例えば、ADのトランスジェニックマウスモデルでは、ペリンドプリルの投与により、アミロイドとタウの蓄積量および酸化ストレスのレベルが有意に低下した109。ACE阻害剤を支持する臨床的証拠は非常に弱いものであった。113名のアルツハイマー病患者を対象とした非盲検試験110では、ペリンドプリル投与による有意な効果は認められなかった。ADリスクのある高血圧症患者14名を対象としたラミプリルの4ヵ月間の二重盲検プラセボ対照パイロットRCTでは、プラセボと比較して、ラミプリルの治療は認知機能の改善やCSFのAβ1-42レベルの低下とは関連しないことがわかった111。これらの不十分な予備的臨床結果により、パネルは、ACE阻害剤の心血管・脳血管系への有用性が間接的にADのリスクを減少させるかもしれないが、ACE阻害剤はAD治療に再利用するための優先順位の高い薬剤ではないと結論づけた。
転写的アプローチ
上記では、確立された作用機序に基づいて薬剤の優先順位を決定した。前臨床試験や臨床試験に向けて新規化合物を同定するための戦略として、転写プロファイリングがあるが、これは再利用可能な薬剤の同定にも応用できる。疾患や傷害は、特定の組織において特徴的な方法で遺伝子発現を変化させ、「転写シグネチャー」を作り出す。もし薬剤が病気や怪我と反対の方法で遺伝子発現を擾乱するならば、治療効果があるかもしれない。したがって、化合物のライブラリによって引き起こされる転写変化を評価することは、再利用のための新規候補を特定する重要な手段となりうる。Broad Institute Connectivity Map (CMAP)は、1,300種類の薬剤性化合物を3つのがん細胞株に適用した際に誘発された転写シグネチャーを照合したものである。CMAPは、LINCS L1000プロジェクトによって補完されている。LINCS L1000プロジェクトでは、さまざまな化合物によって引き起こされる1,000の「ランドマーク」転写物の変化をプロファイリングし、アルゴリズムを用いて、測定されていない転写物の発現レベルの変化を予測し、完全な転写シグネチャーを生成している113。LINCS L1000プログラムは、人工多能性幹細胞（iPSC）由来の大脳皮質ニューロンを含む約100のヒト細胞株において、約20,000の化合物、約300の生物学的薬剤、約5,000の遺伝子に対するショートヘアピンRNAおよび/またはcDNAの転写シグネチャーのデータベースを作成している。同様のアプローチを他の化合物ライブラリにも適用することができる。転写プロファイルは、ADおよびその他の認知症の初期、中期、後期の各段階について広く入手可能であり114,115,これらの疾患の動物モデルを作成するために使用される遺伝子改変を含むほとんどすべての介入についても入手可能である114,115。しかし、これらのデータは、さまざまなプラットフォームから提供され、異なるデータベースに格納されている。検索可能なプラットフォームに依存しない発現データベース（SPIED）は、アルツハイマー病患者の死後サンプルから得られたデータを含む複数のデータセットに共通する疾患関連転写摂動を同定することを目的として、メタアナリシスを促進するために開発された116,117。この手法により、複数の独立したAD関連転写シグネチャーや他の神経変性疾患に関連する転写シグネチャーに共通する転写変化が同定された114。CMAPでADの転写シグネチャーを調べたところ、がん細胞のトランスクリプトームを反対に変化させる薬剤が153種類特定された114。重要なことは、これらの薬剤の多くをヒトiPSC由来の大脳皮質神経細胞に適用したところ、ADの転写シグネチャーを構成するものとは反対の転写変化が観察されたことである20。さらに別の研究では、初期および軽度のADの転写シグネチャーを用いてCMAPとLINCS L1000の両方のデータを調査し、ADの転写シグネチャーと有意に逆相関する転写シグネチャーを持つ78種類の薬剤を同定し、ADの病理のさまざまな側面を模倣して設計された6つの独立した試験管内試験アッセイを用いてスクリーニングした118。これら78剤のうち、19剤は少なくとも2つのアッセイでAD関連の変化を有意に減少させ、これら、19剤のうち8剤は、脳に浸透することが知られている、またはその可能性が高い新規候補であった。この研究では、アドレナリンα1受容体拮抗薬のドキサゾシン、プロテアソーム阻害作用を有することが知られている抗生物質のチオストレプトン、ヒスタミンH2受容体拮抗薬のファモチジンなどの興味深い候補が挙げられた。今回の研究では、再配置のための新規候補化合物が同定されただけでなく、転写プロファイリングが試験管内試験スクリーニングのための化合物を同定または選別するための効果的な方法になり得るという仮説が支持された。例えば、その他のヒット化合物には、メトホルミン、ナブメトン、数種のフラボノイドなど、すでにADのリポジショニング候補と考えられている薬剤が含まれていた118。
今後の方向性
前節で取り上げたグローバル転写シグネチャーは、個々の転写産物の機能や既知の薬物作用のメカニズムを考慮せずに生成されたものである。したがって、このプロセスは、メカニズムに基づく仮説とは無関係に作動する「ブラックボックス」アプローチである。現在、ADのリスク遺伝子は約30個検出されており119,これらの遺伝子のいくつか、あるいは治療効果が知られている別の遺伝子の発現を変化させる薬剤が同定されれば、仮説に基づいた薬剤再配置のアプローチが可能になる。ADの分野では、このようなアプローチが十分に行われている例はないが、この「ターゲットを絞った」再利用アプローチの可能性を強調する関連疾患の3つの例について簡単に説明する。
シナプスにおけるグルタミン酸の蓄積は、「興奮毒性」を介して神経細胞の損失をもたらし、このプロセスは、急性の脳損傷とAD120のような慢性の神経変性疾患の両方において、原因となるメカニズムとして関与している。グルタミン酸の蓄積は、この神経伝達物質を再利用するトランスポーターの欠損や故障によって生じることがあり、アストロサイトのグルタミン酸トランスポーターGLT1（EAAT2として知られる）のレベル低下は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の特徴である121。Rothsteinらは画期的な論文で、GLT1の発現を増加させる薬剤は、ALSを含むさまざまな疾患において神経保護作用を示すだろうと仮定した122。この仮説を検証するため、著者らは神経細胞の培養液を用いて、FDA（米国食品医薬品局）が承認している1,040種類の医薬品および栄養剤をスクリーニングし、GLT1の発現量を増加させる薬剤を特定した。驚くべき発見は、β-ラクタム系抗生物質を、その治療を受けている人の脳内と同じ濃度で神経細胞培養に適用すると、転写メカニズムを介してGLT1レベルが上昇するというものだった。さらに、ALS123のモデルマウスでは、βラクタム系抗生物質であるセフトリアキソンを投与することで、神経細胞の減少が遅れ、寿命が延びた。Ceftriaxoneの効果は、AD123モデルを含む、興奮性毒性を伴う病態の広範な非臨床試験で報告されている。しかし、神経変性疾患におけるceftriaxoneの効果を検証した第3相臨床試験は1件のみである。この試験は、ALS患者を対象としたもので、セフトリアキソン投与群とプラセボ投与群の間で、生存率や機能低下（いずれも主要評価項目）に有意な差は認められなかった124。しかし、これらの知見は、標的再利用アプローチの有用な例であり、アルツハイマー病患者を対象としたceftriaxoneまたはその関連薬剤の臨床試験が良い結果をもたらす可能性を示唆している。
防御遺伝子の発現を高めるのとは対照的に、リスク遺伝子の発現を低下させる薬剤を発見しようとする研究者もいる。この戦略は、最近、PD治療法の研究に応用された。α-シヌクレインの転写を抑えることは、PD125に対する防御となる可能性があり、FDAで承認されている薬剤の生物学的スクリーニングにより、サルブタモールなどのα2-アドレナリンアゴニストがα-シヌクレインの転写を抑えることが示された126。さらに、前臨床のげっ歯類のPDモデルでは、サルブタモールが病態や運動障害をある程度予防する効果があり、臨床記録の分析では、サルブタモールを投与した人は、投与していない人に比べてPD発症のリスクが低いことが示された126。この関連性は、独立した患者コホートでも確認された127。しかし、他の研究者は、この関連性は、喫煙に関連した肺疾患の治療にサルブタモールが使用されていることが一因ではないかと指摘している。つまり、サルブタモールを投与されたコホートでは、ニコチンにさらされた結果、すでにPD発症のリスクが低下していた可能性があるということである128。PDに対するサルブタモールの効果を確認するには、今後の臨床試験が必要であるが、ADリスク遺伝子の発現を低下させる化合物の同定には、同様のアプローチが可能である。
内因性の成長因子のレベルを高めることは、もう一つの潜在的な治療法であり、これまでADではあまり検討されてこなかったが、PD129-133の分野におけるいくつかの研究で示されているように、実現可能であるかもしれない。遺伝子組換えヒト線維芽細胞成長因子20（FGF20）は、前臨床のPD129,130モデルにおいて神経細胞の減少を抑制することができるが、成長因子の送達および標的への結合は、臨床の場では依然として課題となっている131。内因性のFGF20は黒質経路に集中しており132,CMAPを用いた簡単なin silico解析では、がん細胞株においてFGF20の転写レベルを上昇させる50種類のFDA承認薬が同定され、そのうち16種類はPD133に有効であることを示唆する転写プロファイルを有していた。
サルブタモールとトリフルサルは、この16種類の有望な候補に含まれており、その後、生体内試験での試験が行われた。PDの6-ヒドロキシドーパミンラットモデルにおいて、サルブタモールまたはトリフルサールを投与すると、黒質路における内因性FGF20のレベルが上昇し、ある程度の神経保護効果が認められた。サルブタモールがヒトのPDを保護するという証拠については、前の段落で述べた。トリフルサルは、アセチルサリチル酸のトリフルオロメチル誘導体で、血小板の凝集を抑制し、脳卒中のリスクを低減する134。また、この薬剤には、抗炎症作用、抗興奮性毒性、抗Zn2+毒性があり、虚血性脳障害を抑制する可能性がある135。標的再利用法の限界は、1つの薬剤が数百もの転写産物の発現を変化させる可能性があることである。例えば、サルブタモールが神経保護作用を示すのは、α-シヌクレインの発現を減少させるからなのか、FGF20の発現を増加させるからなのか、第三の未知のメカニズムで作用するからなのか、あるいは複数のメカニズムの組み合わせで作用するからなのかは明らかではない。
同様に、トリフラサールがPDの神経保護作用を持つのは、FGF20を上昇させるから、あるいは抗酸化作用や抗炎症作用を持つから、あるいは他の未知のメカニズムで作用するからかもしれない。同様に、β-ラクタム系抗生物質の神経保護作用については、グルタミン酸の取り込みを増加させるという説明が一般的であるが122,これらの薬剤には抗酸化作用や金属キレート作用もあるため、神経保護薬としての効果を説明したり、貢献したりする可能性がある123。転写プロファイルは、試験管内試験および生体内試験での化合物の効果を予測するのに成功しているが、概念実証の臨床試験や臨床的に利用可能な治療法の例が出るまでには数年かかるだろう。とはいえ、仮説主導型の標的再利用という性質上、特定の化合物の作用機序を直接検証するための実験計画を立てることは容易である。
おわりに
医薬品の再配置（リパーパス）は、従来の医薬品開発を補完する、魅力的で費用対効果の高いアプローチである。我々は、デルファイ・コンセンサス・プロセスを用いて、臨床試験での評価に値すると思われるリパーパスのための有望な化合物群を特定した。GLP1類似化合物は 2012年に行われたデルファイ・コンセンサスで優先順位の高い化合物とされていたが（参考文献9)本レビューでは、その後に得られたさらなる裏付けとなる証拠について述べている。また、今回のレビューでは、新たにデルファイ・コンセンサスで優先順位が付けられた3つの新規化合物または化合物群についても紹介し、議論した。これらの化合物には、ROCK2阻害剤であるファスジル、コリンエステラーゼ阻害剤であり、新規の抗アポトーシス作用も有するフェンセリン、抗ウイルス剤であるアシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビルが含まれる。また、候補化合物の同定規模を大幅に向上させることができる、薬物再利用のための新しいトランスクリプトームアプローチの証拠についても検討した。
従来の創薬手法を補完して薬剤の再利用や再利用を行うことで、コスト削減や迅速な承認取得などのメリットが期待できる。しかし、この分野を拡大するためには、トランスクリプトームを用いたアプローチなど、新たな候補化合物を同定・スクリーニングするための新しい方法論が必要であるなど、いくつかの課題が残されている。また、この分野の研究に優先的に取り組むための資金源の確立と拡大、および使用特許による保護の強化など、再利用のための商業的インセンティブの向上も重要である。