Drug-Nutrition Interactions and the Brain: It’s Not All in Your Head

Published: 11 April 2019

www.ul.com/insights/verifying-dietary-supplements-help-keep-customers-safe

要旨

レビューの目的

栄養と投薬の間の相互作用は、健康のアウトカムに潜在的な影響を持つ多数の可能性がある。薬物-栄養相互作用のいくつかのサブタイプが存在する。これらの相互作用のサブタイプのそれぞれは、神経障害のために投薬を受けている患者に影響を及ぼす可能性がある。薬物-栄養相互作用を定義した後、このレビューでは、広く使用されている中枢神経系の薬剤の一握りを例に挙げて、さまざまなタイプについて説明する。

要約

神経障害のために薬物を使用している人は、あらゆるタイプの薬物-栄養相互作用のリスクがある。

キーワード薬物 . 食物 . 相互作用. 薬物 . 栄養素 . 栄養剤 .

序論

薬物の使用は、多くの人にとって日常生活の一部となっている。神経学的障害を管理するために割り当てられた多数の薬剤があり、中枢神経系へのオフターゲット効果を有する他の薬剤も存在する。これらの薬剤の経口バイオアベイラビリティおよび臨床効果は、相互作用を含む様々な要因の影響を受ける。薬物-薬物相互作用は臨床家には一般的に認識されているが、薬物-栄養相互作用は臨床家にはほとんど知られていないが、それに劣らず重要である。このレビューでは、薬物-栄養相互作用を定義し、次に、広く使用されている中枢神経系薬剤の一握りを例として、薬物-栄養相互作用の様々なタイプについて説明する（表1参照）。

定義と臨床的関連性

薬物-栄養相互作用という用語は、薬物と1つ以上の栄養素、一般的な食品、特定の食品または食品成分、栄養状態、または代謝状態との間の物理的、化学的、生理学的、または病態生理学的な関係を反映している[1-3]。関係の一方の要素は沈殿因子と考えられ、他方の要素は相互作用の対象となる。沈殿因子は、リストされた成分（すなわち、薬物、栄養成分、食品、または栄養状態）のいずれかであり、他の成分は相互作用の対象として機能する（表2を参照）。したがって、薬物-栄養相互作用のいくつかのサブタイプが存在する。これらは、特に「食品-薬物」相互作用または「薬物-栄養」相互作用として、それらの沈殿因子および対象によって個別に記述することができる。長年にわたり、食品-薬物相互作用は最も知名度が高く、薬物-栄養相互作用と同義であると考えられていた。しかし、多くの相互作用を識別、認識、および理解するための体系的なアプローチは、サブタイプに分類すると、より包括的であり、新しいデータが利用可能になるにつれて進化する相互作用を分類することができるようになる [2, 3]。

薬物と栄養の相互作用が臨床的に重要であると考えられるためには、栄養状態が改善されたり、治療薬の反応が変化したりすることが期待される。この変化は、ベースラインまたは予想される効果からのバイオマーカー、生理学的指標、または運動パラメータの20%以上の変化によって表される。この変化が起こる時間枠は、沈殿因子および対象によって異なる。影響の重症度は様々であり、年齢、遺伝的変異、臓器機能、または病状に基づいてリスクが高い人もいる。その結果、薬物-栄養相互作用の臨床的意義または重症度を予測することは困難である。相互作用の管理には、場合によっては綿密な臨床モニタリングのみが必要であるが、その他の場合には食事パターンや薬物療法レジメンの大幅な変更が必要となる。臨床医が薬物-栄養相互作用を認識または予測し、臨床的関連性を評価し、それらを管理するためには、鋭い臨床意識、薬理学の基本的な理解、および相互作用のメカニズムの理解が必要である。

メカニズム

一般に、薬物と栄養の相互作用は、薬物、食品、および栄養素の物理化学的特性、ならびにそれらの生理的性質（すなわち、吸収、分布、代謝、排泄）の類似性に起因して起こる。吸収、分布、排泄にはトランスポーターが必要であり、代謝には1つ以上の酵素系が必要であり、治療効果には分子標的が必要である。トランスポーター、酵素、標的は、栄養素であれ薬物であれ、化合物の影響を受ける遺伝子によってコード化されたタンパク質である。

多くの神経疾患は、その生物学が解明され続けているため、適切な薬物療法が行われないままに存続している[4]。中枢神経系の複雑さと秘密は、古くて新しい薬剤が集団で使用されてきたにもかかわらず、依然として調査中である。米国では中枢神経系に作用する薬物の使用が増え続けている[5]。

中枢神経系における薬物作用のメカニズムは、神経伝達物質の合成、代謝、放出、取り込みから神経細胞のイオントロピー性およびメタボトロピー性受容体シグナリングに至るまで、シナプス神経伝達と密接に絡み合っている[6]。これらの標的は主にタンパク質であり、そのほとんどは最適な機能を発揮するために微量栄養素を必要とする。

薬物と栄養の相互作用に関する現在のモデルでは、相互作用と生理学的効果および臨床的転帰を、異なるメカニズムを介して結びつけている[2]。相互作用の中には、胃腸管内腔または栄養補助送達装置内で起こる物理-物理化学的反応に基づくものもある。医薬的相互作用と呼ばれるこれらの相互作用は、1つまたはそれ以上の物質のバイオアベイラビリティーを変化させるディスティンクトの可能性を有する。例えば、カルバマゼピンまたはエスシタロプラムの投与量を経腸栄養製剤に加えると、供給管を詰まらせる物理的・物理化学的相互作用が生じ、それによって薬物および栄養素の両方の送達および吸収が制限されることになる[7]。

その他の相互作用は、薬物動態相互作用と呼ばれる細胞膜輸送体または代謝酵素での作用の結果である。これらの相互作用の潜在的な結果は、代謝および／または排泄によるバイオアベイラビリティ、分布、およびクリアランスの変化である。例えば、グレープフルーツに含まれる化合物への食事暴露は、腸球内の重要な代謝酵素を阻害し、酵素感受性の高い薬物の腸管バリアでのクリアランスの低下をもたらす。ケチアピンの酵素に対する既知の感受性を考慮すると、グレープフルーツを消費する人における相互作用は、濃度に関連した副作用（めまい、傾眠など）につながる薬物吸収の増加をもたらすであろう [8]。

さらに他の相互作用は、薬力学的相互作用と呼ばれる、細胞のシグナル伝達に影響を与える標的受容体で起こる可能性があり、これは生理学的機能に影響を与える。潜在的な結果として、薬物または栄養素の臨床効果の変化、または食物摂取に影響を及ぼす生理機能の変化が考えられる。例えば、オキシコドンは中枢神経系のμ-オピオイド受容体に結合して痛みの信号を調節するが、同じ受容体は鎮静に関与しており、脳幹の化学受容体トリガーゾーンを活性化して重度の吐き気と嘔吐を引き起こす。さらに、本剤は腸管神経系の末梢に位置するμ-オピオイド受容体に結合し、平滑筋緊張の亢進を伴う腸の運動性を低下させる。著しい便秘と鎮静は、本剤の催吐性の可能性と相まって、食物摂取量を減少させる。相互作用が食物摂取量、薬物または栄養素の性質、またはそれらの臨床効果を変化させるのに十分な場合はいつでも、それは臨床的に有意なものとなり得る。以下では、表2に列挙されている相互作用の各タイプについて詳しく見ていく。

食物-薬物

食品は薬物の吸収と生物学的利用能に影響を与えることがよく知られている[9]。かつては薬物と栄養の相互作用の中心的なタイプと考えられていたが、経口薬の体内動態に対する食物の影響は、米国食品医薬品局へのすべての新薬申請に記載することが求められる潜在的な相互作用である。この種の相互作用は、様々な物理化学的及び生理学的理由で起こりうる。後者には、胃の空腹率、腸の近位pH、胆汁の流れ、スプランク血流、および腸球の透過性、輸送、および代謝の変化が含まれる。いわゆる「食事効果」は、食事の存在により、薬物が投与される腸管腔内の生理学的状態が変化するために起こる。薬物によっては、腸内の変化した状態が薬物吸収率、または薬物吸収の程度（すなわち、バイオアベイラビリティ）に影響を及ぼすことがある。バイオアベイラビリティは吸収率よりも臨床的に関連性が高く、絶食状態と比較して給餌状態での血清薬物濃度-時間曲線下面積（AUC）を調べることで評価される。

よく設計された食物影響試験は、食物と薬物の相互作用を認識し、管理戦略を設計する上で有用である。必ずしも試験で使用されるわけではないが、米国食品医薬品局（FDA）は、エネルギーの50%以上を脂肪由来とする800～1000kcalの注目すべき「試験食」を推奨している。AUCfed/AUCfasted比が0.8未満または1.25以上であれば、臨床上の意義があるとされている。一般的に、経口薬の大部分を占める溶解度は低いが透過性／代謝が高い薬物は、食物の存在下でバイオアベイラビリティーが増加する可能性がある[10]。薬物のバイオアベイラビリティーは食物の存在下で増減することがあるが、薬物の中にはそのような食事効果を示さないものもあり、したがって、食事を気にせずに投与することができる。インフォームドプラクティスの推奨を行うためには、どのような試験的な食事条件が研究で使用されたかに注意することが重要である。

食事効果がいかに複雑であるかの好例は、ジプラシドンで見ることができる。薬物のバイオアベイラビリティーは標準的な高カロリー/高脂肪食を使用することで向上するが、この効果は高カロリー/低脂肪食を使用した場合にはより大きく、低カロリー/高脂肪食を使用した場合にはより低い程度で見られる [11, 12-]。

高脂肪食は、全体的な吸収範囲（すなわち、バイオアベイラビリティ）に影響を及ぼすことなく、薬物の吸収速度を増加させたり（例えば、カルバマゼピン)または減少させたり（例えば、レベチラセタムおよびバルプロ酸）する可能性がある [13-、14]。一方、食物はフェニトインのバイオアベイラビリティーを低下させる可能性がある-少なくとも徐放性製剤のいくつかのブランドについては[15]。食事ではないが、経腸製剤は、絶食状態での投与と比較して、経鼻胃管を介して一緒に投与した場合、カルバマゼピンのバイオアベイラビリティーを10%減少させる[16]。他の薬物（例えば、セルトラリン、トラゾドン）については、食物による吸収速度の遅延は、バイオアベイラビリティーの増加と相まっている。そして最後に、他の薬物（例えば、ベンラファキシン）については、吸収速度または吸収範囲のいずれかに食事の効果が限定的または不在であるかもしれないが、食物は依然として薬物誘発性の胃腸の訴えを軽減するのに役立つかもしれない[17]。

試験食の条件を超えて、臨床現場で処方された治療食が薬物の性質に影響を及ぼす可能性がある。例としては、修正されたアトキンズ食事療法（エネルギーの78%が脂肪からのもの）は

いくつかの抗てんかん薬（カルバマゼピン31%、ラモトリギン46%、トピラマテ32%、バルプロ酸13～32%）の血清中濃度を経時的に有意に低下させることが報告されており、治療上の綿密なモニタリングが必要である[18]。

錠剤をそのまま飲み込むことができない患者への投与を容易にするために、粉末薬を直接食品に混ぜて投与することに関心が集まることがある。これも考慮する必要がある。例えば、カルバマゼピンを粉砕してヨーグルトに混ぜると、水に粉砕して分散させた場合に比べて薬物の溶解が遅くなり、バイオアベイラビリティーに直接影響を与えることになる [19]。

特定の食品成分または栄養素-薬物

食品の個々の成分（すなわち、栄養素または他の生理活性物質）または栄養補助食品として独立して消費される特定の成分は、薬物の投与に影響を与える可能性がある。例えば、多種多様なポリフェノールを含む多くの飲料は、薬物のバイオアベイラビリティーに影響を与えることが知られている。グレープフルーツジュースは、典型的な使用により、いくつかの薬物代謝酵素や薬物輸送体に影響を与え、いくつかの薬物のバイオアベイラビリティーを増加させ、他の薬物のバイオアベイラビリティーを減少させることができる一般的に認識されている例である[20]。

グレープフルーツにはフラノクマリンが含まれており、このフラノクマリンは腸内腸球でCYP3A4によって代謝される。その後、代謝物はCYP3A4に結合して酵素を不可逆的に不活性化し、薬物を代謝することができなくなる。これは、カルバマゼピン、オキシコドン、クエチアピン、セルトラリンなどの薬物のバイオアベイラビリティーおよび血清濃度を増加させる効果がある[8,21]。その後の副作用の臨床リスクは、オキシコドンおよびクエチアピンの方が高いが、患者によって異なる。グレープフルーツ果汁はカルバマゼピンのバイオアベイラビリティーを増加させることができるが、CYP3A4の基質ではないため、フェニトインには影響を与えない[22]。グレープフルーツ果汁の含有物（フラノクマリン、フラバノン、ポリメトキシフラボン）は、トランスポーターの機能を阻害する可能性があり、腸粘膜での流出トランスポーターよりも取り込み（例えば、OATP）の方がより顕著である [23-]。同様の相互作用は他の果汁との間でも起こり、生理活性の内容に応じて程度の差はあるが、脆弱な薬物のバイオアベイラビリティーを変化させている [24-]。個人の感受性は、部分的にはトランスポーターと酵素の遺伝子型に依存する。

栄養補助食品が広く使用されていることは、薬物相互作用を含む副作用と関連している [25-]。栄養補助食品に含まれる個々の栄養素やその他の単離された生理活性食品物質は、代謝酵素やトランスポーターへの影響により、薬物の体内動態に影響を及ぼす可能性がある。これらの成分は、栄養補助食品に高濃度で含まれており、相互作用に関しては食品由来のものよりも懸念されている[26]。製品には、果物（例：ベリー）や香辛料（例：ターメリック）などの多様な食品由来の化合物が含まれている場合がある [27, 28, 29-, 30-]。認知機能の低下を予防または遅らせるために植物由来の成分を使用することへの関心は、薬物療法を同時に受けている人にとって考慮すべき重要なことである[31,32-]。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25627672/

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26280945/

マクロまたは微量栄養素を含む従来のサプリメントも重要である。食事性タンパク質およびタンパク質サプリメントは、酵素への影響を介して薬物代謝を増加させることができる[33]。この効果は、トランスポーターや酵素を誘導するタンパク質源（例えば、大豆タンパク質対カゼイン）に特異的であるかもしれない[34]。フェニトインを投与されている患者の葉酸サプリメントの経口投与は、画期的な発作を避けるために新しい治療状態に到達するために数週間、おそらく薬の用量を増加させる必要がある薬物の代謝クリアランスを増加させることができる[35,36]。これら2つの物質は、腸内および脳内の類似のトランスポーターを競合させている可能性がある。

栄養状態-薬物

個人の栄養状態（すなわち、肥満、タンパク質-エネルギー栄養不良、微量栄養素の欠乏）は、薬物の性質と効果を決定する因子となりうる [37, 38]。医薬品開発者が栄養状態に関連して医薬品の薬物動態・薬力学的プロファイルを評価することは稀である。したがって、ほとんどの医薬品では、肥満または蛋白質エネルギー不足が医薬品の分布およびクリアランスに及ぼす影響が記述されることはほとんどない[39]。肥満および栄養不良が広く普及していることを考えると、栄養状態が薬物の体内動態に及ぼす影響について利用可能なデータが非常に少ないことは、依然として厄介なことである。

体重ベース（mg/kg）の投与量を用いて処方される薬物の場合、体格指数が非常に低いまたは高い患者では特に困難である [38,40]。このような状況では、体表面積も身長に対する「理想的な」体重も、薬物投与のための適切な指標とは考えられていない [38]。体組成を考慮した除脂肪体重の有効な予測式（すなわち、Duffull-Green方程式）が利用可能であり、薬物の変化した分布を考慮した体重ベースの投与にはより適切であるかもしれない[41, 42-]。

カルバマゼピンの重量正規化された分布量（L/kg）は肥満では低く、クリアランス（L/h）はわずかに減少し、初期投与のために適切に調整された（実際の体重と除脂肪体重の間の）体重を使用することを示唆し、肥満では綿密なモニタリングを行う [43, 44]。フェニトインの分布量は、体重を正規化しても肥満の方がはるかに多いが、脂肪組織からの再分布も考慮する必要がある[45, 46]。本剤は総薬剤クリアランスに有意差又は一貫性のある差がなく、治療上のモニタリングを密に行いながら、ローディング用量に総体重以上の調整体重を使用することを示唆している[45-47]。ベストプラクティスは、肥満または蛋白質-エネルギー栄養失調症における臨床効果と血清中濃度を密接に追跡することである。興味深いことに、蛋白質-エネルギー栄養不良のモデルでは、フェニトインの代謝クリアランスが大幅に減少している[48]。トラゾドンは、体重を正規化した場合でも分布量の増加に基づいて脂肪組織に分布するが、薬物クリアランスは変化しない[49]。このことは、初期投与に実際の体重を使用することを示唆している。薬物の親油性とは無関係に、肥満ではロラゼパムの分布量に有意な差はないが、グルクロン酸化を介した薬物クリアランスは増加する[50]。

微量栄養素の欠乏もまた、薬物の性質および効果に影響を与えうる[37]。この種の相互作用には、薬物代謝に関与する酵素系の機能または安定性への影響が含まれうる[37]。不十分な葉酸状態はフェニトインの代謝クリアランスを減少させるため、再補充は代謝を増加させる[36]。カルニチン欠乏はフェニトイン毒性を増加させる可能性がある[51]。

薬物-代謝または薬物-栄養状態

治療上の有益性に加えて、薬物の使用には潜在的な副作用がある。副作用の中には、代謝バイオマーカー、栄養状態全般、または特定の栄養状態に影響を及ぼす可能性のあるものがあり、これらはすべて患者ケア中に考慮すべき重要なものである [52]。代謝の変化（例えば、血糖値異常症、脂質異常症)全体的な栄養状態（すなわち、体重、体積の状態)または個々の栄養貯蔵量（例えば、低カリウム血症、鉄欠乏症）に影響を及ぼす可能性のある多くの異なるメカニズムが働いている。代謝または栄養パラメータに対する薬剤の一般的な影響は、臨床試験や食品医薬品局の製品ラベルに記載されていることが多いが、より具体的な、関心のある栄養バイオマーカーは、市販後のケーススタディが報告されるまでは、ほとんど知られていない。

代謝の変化には、高血糖（アリピプラゾール、ブプロピオン、エスシタロプラム、ラモトリギン、オランザピン、クエチアピン)高トリグリセリド血症（ミルタザピン、オランザピン、クエチアピン）などがある。エデウマ（ラモトリギン、トラゾドン、バルプロ酸)低ナトリウム血症（カルバ-マゼピン、エスシタロプラム、ミルタザピン、サートラリン、ベンラファキシン)高カルシウム血症（カルバマゼピン)および低リン酸血症（トピラメート）。

個々の薬物は、栄養状態に影響を及ぼすいくつかの作用、すなわち疲労、食欲不振、および胃腸機能の乱れを引き起こし、それらが一緒になって食事摂取量の再制限および体重の減少につながる。摂取量への影響は、中枢神経系、より局所的な腸のメカニズム、またはその両方を通じて起こる可能性がある。食物を収集、準備、および摂取する能力の障害は、薬物誘発性の認知、視覚、運動、または歩行障害の後にも起こりうる。体重、体格指数、または細胞外液量の経時変化は、認識しやすい。複数の薬物を使用している場合は、その影響が相加的になることがある。実際、個人が使用する薬剤の数は、特定の栄養素の不足/不足と相関している[53]。

食欲または体重への影響は、慢性的に使用されている神経学的薬剤について再認識することが重要である。食欲への影響は様々であるが、まれに、薬物が暴食を含む衝動制御を変化させることがある（例、アリピプラゾール）。体重増加はアリピプラゾール、ミルタザピン、オランザピン、クエチアピン、バルプロ酸の使用に関連し、体重減少はフェニトイン、セルトラリン、トピラメート、ベンラファキシンの使用に関連する。その他のいくつかのものでは、体重増加よりも体重減少の方が一般的である（例、ブプロピオン、ラモトリギン）。

中枢神経系の作用は、めまい、失神、運動失調、および／または振戦を含み得る（例えば、ブプロピオン、カルバマゼピン、エスシタロプラム、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、ミルタザピン、オランザピン、トピラメート、トラゾドン、バルプロ酸、ベンラファキシン）。視覚障害（例、カルバマゼピン、エスシタロプラム、ラモトリギン、ロラゼパム、トピラメート)末梢神経障害（例、カルバマゼピン、フェニトイン)さらにはミアルジアおよび関節痛（例。ブプロピオン、カルバマゼピン、エスシタロプラム、ラモトリギン、オランザピン、クエチアピン、セルタリン、トラゾドン、バルプロ酸など）は、時間の経過とともに、食物の収集、下処理および摂取に影響を及ぼす可能性がある。

口腔内の健康への影響（すなわち、ドライマウス、変化した味覚、および／または口内炎）は、食物摂取に影響を与え得るいくつかの薬剤（例えば、ブプロピオン、カルバマゼピン、エスシタロプラム、ラモトリギン、ロラゼパム、オランザピン、フェニトイン、トピラメート、トラゾドン、ベンラファキシン）を使用して可能である。さらに、ガス-腸管障害は、一般的なもの（食欲不振、悪心、嘔吐、腹痛、下痢や便秘）からそうでないものまで、ほとんどの内服薬で認められる。後者には嚥下障害（ブプロピオン、ラモトリギン、オランザピン、フェニトイン)肝酵素異常（カルバマゼピン、エスシタロプラム、ラモトリギン、オランザピン、バルプロ酸)肝炎（カルバマゼピン)膵炎（オランザピン）などがある。

薬物-栄養素

古典的な用語である「薬物-栄養素相互作用」は、以前は包括的な用語として使用されてきたが、より厳密な意味では、薬物が個々の栄養素の性質を変化させるサブタイプのみを指す。例えば、カルバマズ-エピンは、腸からの吸収が減少し、不活性代謝物への代謝が促進されることにより、ビオチンの状態を損なう [54,55]。これはビオチン依存性カルボキシラーゼの活性に影響を与え、神経機能を変化させる可能性がある。カルバマゼピンはまた、ビタミンDの異化を増加させ、長期使用により骨ミネラル密度の低下との関連がある[56-59]。フェニトインもビタミンDの状態に同様の役割を果たす可能性がある。骨折のリスクとは別に、重度の低カルシウム血症が発作制御を悪化させるというまれなリスクもある [60]。ビタミンD療法による介入は、これらの患者の血清25(OH)ビタミンD濃度を改善する可能性がある [61,62]。

フェニトインは葉酸の状態にも影響を及ぼす。フェニトインは腸管コンジュガーゼを阻害して葉酸の吸収を制限し、葉酸の輸送を妨害し、代謝中に葉酸を消費して、リスクの高い個人における葉酸欠乏および高ホモシステイン血症を引き起こす可能性がある [35,63-65]。フェニトインは3週間で血清中の葉酸を20～58%減少させるが、レジメンに葉酸を追加することで葉酸の状態が改善され、薬物濃度の安定したコントロールが可能になった [36]。低循環葉酸濃度はフェニトインを投与されている患者でより一般的であるが、カルバマゼピン、ラモトリギン、およびバルプロ酸を投与されている一部の患者にも見られる [66]。これらの薬剤の慢性使用がメチオ-9サイクルに関与する他のビタミンB群に及ぼす影響については、引き続き調査が行われている。

カルニチン欠乏症は、バルプロ酸で治療された患者で報告されている [67-70]。血清カルニチン濃度（総量および遊離量）の低下は、組織障害の減少に直面して起こる [71]。メカニズム的には、この欠損は内因性合成の低下、細胞内輸送の阻害、および腎再吸収の低下に関連していると考えられている[72-74]。この薬物誘発性欠損は、バルプロ酸に関連したまれな薬物誘発性肝毒性、高アンモニア血症、脳症の部分的な説明として機能する可能性がある。