Contents
Drug Information Association Pharmacovigilance and Risk Management Strategies 2017: Overview of the Generic Drug Program and Surveillance
Published online 2018 May 9
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6027587/
ハワードD. Chazin、MD、MBA、ジョンR.ピーターズ、MD、デブラM.カターソン、RPH、ジェームズL. Osterhout、PhD、リンダM.フォーサイス、MD、ジョンE.リー、RPH、MPH、エドワードK.キム、MPA、MPH、およびカレンB. Feibus、MD。
要旨
米国食品医薬品局（FDA（アメリカ食品医薬局））のジェネリック医薬品プログラムは、手頃な価格で高品質なジェネリック医薬品の入手可能性を飛躍的に高めた。ジェネリック医薬品の承認の基礎となるのは、医薬品としての同等性と生物学的同等性の2つの規制の枠組みである。この2つの枠組みには、ジェネリック医薬品と先発医薬品との間に有意差がないという明確な証拠に基づいて、治療上の同等性を推論するための処方と生物学的同等性のデータの臨床的妥当性を検討することが本質的に含まれている。これらの分析により、FDA（アメリカ食品医薬局）はジェネリック医薬品が先発医薬品と同様の安全性と有効性のプロファイルを持って、患者さんの体内で同じように作用すると判断することができる。後発医薬品の品質、有効性、安全性を維持するためには、許容される違いと、同等性の意味を正確に定義することが重要だ。FDA（アメリカ食品医薬局）のジェネリック医薬品局（OGD）の臨床安全性調査スタッフ（CSSS）は、ジェネリック医薬品の許容差や同等性判定の影響に焦点を当てたFDA（アメリカ食品医薬局）の広範な安全性に関する取り組みを補完する調査プロセスを開発していた。最近では、クロニジン経皮吸収型システムとランソプラゾール口腔内崩壊錠の2つの例がある。CSSSの継続的な取り組みは，FDA（アメリカ食品医薬局）の審査プロセスの改善と，米国市場におけるジェネリック医薬品の品質向上につながっている。
索引用語
ポストマーケティング、安全性、サーベイランス、ジェネリック医薬品、ジェネリック医薬品局、生物学的同等性、医薬品としての同等性
序論
米国食品医薬品局(FDA（アメリカ食品医薬局）)のジェネリック医薬品プログラムは、米国内で手頃な価格で高品質のジェネリック医薬品の入手可能性を高めている。米国で最も効果的な医療費抑制プログラムの一つであるジェネリック医薬品プログラムは、1984年の開始以来、16,000以上のジェネリック医薬品を承認しており、過去10年間で1兆6,700億ドルの医療制度の節約につながっている。多種多様な医薬品の処方箋の10枚のうち、ほぼ9枚がジェネリック医薬品で満たされている。
後発医薬品の承認の基礎となるのは、医薬品同等性（PE）と生物学的同等性（BE）の2つの規制の枠組みです3。この枠組みは、ジェネリック医薬品と先発医薬品との間に有意差がないことを示す明確な証拠にも裏付けられている4 。FDA（アメリカ食品医薬局）のPEおよびBE分析の科学的基準は、ジェネリック医薬品が先発医薬品と同等の性能を有すると判断することを可能にしているが、ジェネリック医薬品が先発医薬品と同等の安全性・有効性プロファイルを有すると推測している。
後発医薬品は多くの面でRLDと同じであることが求められているが、一般的にはRLDと同じであることは求められていない。”一般的に「オレンジブック」として知られる「治療上の同等性評価を伴う承認医薬品」では、「医薬品は、同じ有効成分を含み、同じ剤形、同じ投与経路であり、同じ量の有効成分を含むように製剤化されており、かつ、同じ基準、またはコンペンディアル基準、その他の適用基準（すなわち、強度、品質、純度、同一性）を満たしていれば、医薬品として同等とみなされる」と記載されている。この定義により、ジェネリック医薬品とRLDの間では、「…形状、スコアリング構成、放出機構、包装、賦形剤、有効期限、一定の範囲内での表示などの特徴」の違いが認められている。
賦形剤とは、医薬品の製造時に添加される不活性成分のことである。賦形剤は、特に治療効果を発揮することを意図したものではないが、吸収や放出を促進することで送達を助ける可能性がある6。賦形剤の例としては、充填剤、膨張剤、溶剤、防腐剤、香料、着色料などがある。一般的に、ジェネリック医薬品では、賦形剤はRLDとは異なるものであってもよいが、原薬の治療効果と相反するような生理作用を有してはならず、また、RLDと比較して有害事象のプロファイルを変化させてはならない。いずれにしても、後発医薬品の安全性プロファイルに影響を与える可能性があるため、賦形剤は販売前に安全性試験を実施する必要がある。
法的に認められている違いの中には、ジェネリック医薬品の製剤やカートン・容器包装の重要な要素となるものもあり、状況によっては認められない場合もある。また、放出機構や不活性成分など、法的に認められている他の違いが、状況によっては、異なるジェネリック医薬品とRLDとの間で、治療成績や治療効果に対する患者の認識、安全性プロファイルの違いに影響を与える可能性があることを示唆する研究もある7,8。
議論
BE試験では、ジェネリック医薬品とRLDが同量の活性薬剤と活性代謝物を同じ速度で血中に送り込み、薬理作用部位への分配を行うことを実証する。市販前BE試験の目的は、PEジェネリック医薬品が生体内でRLDと同様の作用を示すことを確認することである。多くの場合、BE試験は健康な男女のボランティアを対象に、クロスオーバーまたはパラレルグループデザインで単回投与の薬物動態（PK）試験が実施される。通常、これらの試験では、健康なボランティアに安全に投与できる最高用量を使用する。逆に、BEを薬力学的（PD）試験または臨床エンドポイント試験のデザインで評価する場合、PDまたは臨床反応を示すことができる最低用量の方がより感度が高く、一般的には薬剤の性能の違いを示すために使用される。健康なボランティアにとって許容できないと考えられる安全性プロファイルを有する薬剤（例えば、細胞障害性薬剤や放射性薬剤）については、BE試験では、定義された患者集団を登録している。これらの試験の中には、定常状態で実施される複数回投与試験もある。
BE解析には、最大濃度（Cmax）や曲線下面積（AUC）など、ジェネリック医薬品とRLDのPKデータのロバストな統計比較が含まれている。これらの測定値は、原薬の吸収速度や吸収範囲のサロゲートとしての役割を果たす。BE を証明するためには、統計解析により、これらのパラメータの比率（ジェネリックと RLD の比率）が 0.80～1.25 の 90%信頼区間内に厳密に収まっていることを示さなければならない。2000以上のジェネリック医薬品を対象としたレトロスペクティブ研究では、これらの基準を用いて、ジェネリック医薬品とRLD間のCmaxとAUCの平均差はそれぞれ4.35%と3.56%であったことが実証されている10。しかし、BEは必ずしもPKの評価を単純化したものではないことを認識しており、BE試験では、適応症、治療対象となる患者集団、治療の慢性性、RLDの有害事象プロファイル、RLDの意図された生理的行動など、RLDの臨床的用途を十分に理解した上で、臨床的関連性を考慮しなければならないと考えている。これらの考慮事項は、複雑な剤形や徐放性製剤では特に重要であり、困難である。
TEは、PEとBEの基準を満たすジェネリック医薬品に対して行われる推論である。TEとは、ジェネリック医薬品とRLDが、表示に指定された条件で患者に投与された場合、同じ臨床効果と安全性プロファイルが期待できることを意味している。FDA（アメリカ食品医薬局）の臨床審査官は、TEを評価するために、ジェネリック医薬品とRLDのPEとBEを確立するために使用されたデータや、RLDと比較した場合にジェネリック医薬品の安全性プロファイルや臨床効果を変化させる可能性のあるその他の特性を考慮する。PEとBEの解析は、TEの推論とともに、ジェネリック医薬品の評価のための強力で一貫性のある簡潔なモデルを構築するが、ジェネリック医薬品の上市前後には、予期せぬ安全性への配慮や懸念が生じる可能性が常に存在している。これは、市場で後発医薬品がRLDに取って代わり始め、より多くの多様な患者層で後発医薬品の使用が増加した場合に特に当てはまる。
2007年のFDA（アメリカ食品医薬局）改正法11と2012年のFDA（アメリカ食品医薬局）安全性・革新法12は、医薬品の安全性とサーベイランスを強化するための規制権限と義務をFDA（アメリカ食品医薬局）に与えた。ジェネリック医薬品の安全性とサーベイランスに取り組むために、OGDはジェネリック医薬品の安全性とサーベイランスに関する他の医薬品評価・研究センター（CDER）の窓口となる安全性チーム（Clinical Safety Surveillance Staff：CSSS）を設立した13。CSSSは、CDERのサーベイランス疫学部（OSE）やCDER内の他の医薬品サーベイランスグループとのOGDの連絡窓口となり、米国市場におけるジェネリック医薬品の安全性を確保するための情報を入手し、調整する。これらの安全性・調査部門の取り組みは、ジェネリック医薬品の安全性や有効性に影響を及ぼす可能性のある予期せぬ問題を特定することに重点を置いており、OSSが主導する安全性・調査部門を補完する機能を臨床的・科学的に提供している。
ジェネリック医薬品の安全性およびサーベイランスがRLDの安全性およびサーベイランスと異なる点は、ジェネリック医薬品の製剤設計、同等性判定の方法、品質などの問題点や、RLDでは見られなかった新たな予期せぬ有害事象に焦点を当てている点である。対照的に、RLDのサーベイランスは、特定の疾患過程における原薬の生理的影響に焦点を当てている。ジェネリック医薬品の安全性とサーベイランスがジェネリック医薬品のライフサイクル全体を網羅しているのに対し、CSSSでは、主にANDA申請前（市販前）と市販後のフェーズに重点を置いて安全性とサーベイランスに取り組んでいる。
市販前安全性調査は、ジェネリック医薬品の申請をFDA（アメリカ食品医薬局）に提出して審査を受ける前に、潜在的な安全性のシグナルをスクリーニングするための限定的ではあるが、有用な取り組みである。新薬の開発においては、FDA（アメリカ食品医薬局）と申請者との間で、医薬品の安全性やその安全性を効果的に調査する方法について議論するための会議が何度も開かれる。市販前安全性臨床試験はジェネリック医薬品の申請には含まれていないが、これは、PEやBEであるジェネリック医薬品の安全性がRLDに推定されるからである。このように安全性が推測されることで、申請者とFDA（アメリカ食品医薬局）との市販前コミュニケーションや会議の必要性が制限される。OGDは、このような会議の代わりに、安全性に関する懸念事項を、BEの方法論やその他の科学的に裏付けられたBEの実証方法の詳細とともに推奨事項に盛り込むための製品別ガイドライン（PSG）を発行している。ジェネリック医薬品開発のための製品別指針（Product-Specific Guidances for Generic Drug Development）」のウェブサイトでは、FDA（アメリカ食品医薬局）は有効成分と剤形別にBEへの一貫したアプローチを推奨している。FDA（アメリカ食品医薬局）は、これまでに1,600以上のPSGを公表しており、後発医薬品申請者がBE試験のデザインやデータ解析を行う際に役立つ情報を提供している14。
バイオアベイラビリティ（BA）／BE試験における重篤な有害事象（SAE）の迅速報告要件は比較的新しいものである。2010年9月29日に公表された最終規則（75 FR 59936）では、治験薬（IND）免除のBA/BE試験の安全性報告要件が新たに追加された15。IND免除の要件を満たすほとんどのBA/BE試験は概ね安全であり、SAEの発生は比較的まれである。最終規則が2011年3月28日に発効して以来、CSSSはこれらのBA/BE試験から 1,000件以上の迅速安全性報告書を受け取っている。これらの報告は、ジェネリック医薬品の処方、被験者の除外・除外基準、またはBE試験のデザインや実施に関するその他の側面の問題を反映している可能性がある。CSSSの安全性担当者及び医療担当者は、これらの安全性報告書を評価し、必要に応じて提出者に追加情報を要求し、被験者に対する試験関連のリスクの可能性を判断し、適切な推奨措置を策定する。
CSSSは、ジェネリック医薬品の品質のみの問題、有害事象（AE）につながる品質の問題、賦形剤や不純物に関 する製剤の問題、治療上の失敗と考えられる問題など、自発的に（すなわち、自発的に、要求されていない）提出されたMedWatch16の報告書を審査する。また、CSSSは、個人、消費者団体、その他の民間情報源からのジェネリック医薬品に関する懸念事項や報告書17 をレビューしている。FDA（アメリカ食品医薬局） Adverse Event Reporting System (FAERS)18 Drug Quality Reporting System (DQRS)は、品質や治療上の問題に関するMedWatch報告書のサブセットである。CSSSは毎月約500件のMedWatch報告書をDQRSで評価している。このうち、約53%が予期せぬ治療効果または治療上の失敗に関するもの、34%が品質に関するもの、11%が有害事象に関するもの、2%がラベリングの問題に関するものである。これらの報告書には、ジェネリック医薬品の懸念事項に関する消費者、薬剤師、医師、その他の関係者からの情報が含まれている可能性がある。これらの懸念事項には、以下のようなものが含まれている可能性がある（ただし、これらに限定されるものではない）。
- 錠剤の破損
- 錠剤が不均一に割れたり、割ると粉状に砕けたりする。
- 錠剤が喉に刺さる
- 口腔内の液体や注射剤に含まれる沈殿物や異物
- 貼らないパッチ
- 包装の誤り（数量の間違い
- 容器・筐体の問題
- デバイスの問題
- 汚染の疑い
- 点眼薬のスポイトの問題
- 溶解度異常
- 大型タブレット/カプセル
CSSSは、市場での使用状況や、RLDとそのジェネリック医薬品の臨床現場での報告された経験をよりよく理解するために、文献検索と医薬品の市場シェアデータの評価を利用している。
FDA（アメリカ食品医薬局）に報告されたジェネリック医薬品とRLDに関する最も一般的な問題は、治療上の失敗との認識である。治療成績に「同一性」が期待されていることを考えると、ジェネリック医薬品の治療失敗の報告は重要であり、調査する必要がある。しかし、治療上の失敗と思われる報告が、あるRLDとそのジェネリック医薬品との間に本当に効果の差があるのかどうかを判断するのは、複数の要因が絡んでいる。治療上の失敗と思われる報告の多さ、後発医薬品の調剤率の高さ、製造販売後の有害事象の一般的な過小報告、有害事象報告書に記載された情報の不完全さは、有害事象率の計算や、異なる後発医薬品間での率の比較を混乱させている。これらの問題は、CSSSが内部調査を開始し、「懸念レベル」または「失敗モード分析」に基づいて治療上の失敗と認識される問題に取り組むことを必要としている。同一の RLD を参照して承認された全てのジェネリック医薬品が調査対象となる。承認プロセスにおける重要な要素は特定され、治療上の失敗と思われる報告の根本原因に寄与している可能性が高いかどうかが評価される。
重要な要素は、後発医薬品の申請審査の際にCSSSが主導する学際的な審査チームによって特定され、製造や製造に変更が生じた場合には製造販売後にも特定される。審査の各領域では、報告された治療上の不適合の根本原因となりうる重要な要素がないかどうかを精査する。化学者は、原薬、剤形、仕様、不純物、および製剤を評価する。生物学的同等性の審査官は、PK、PD、試験管内試験薬物放出の要素を含むBA/BE試験の結果に焦点を当てる。医師は、ジェネリック医薬品の臨床使用目的、対象集団、慢性的な使用状況、治療効果の欠如が報告された際にどのような状況で使用されたかを考慮する。審査チームのメンバーは、ジェネリック医薬品の物理的、生化学的、生物学的属性の複雑さと、審査中の質問や懸念事項に対する潜在的な臨床的関連性を評価する。表示審査担当者は、審査中のジェネリック医薬品のラベル、カートン、容器が、規制ガイドライン19.20,21に従って、RLDと一致していることを確認する。
FDA（アメリカ食品医薬局）の検査官は、学際的な審査チームから要請があった場合、製造現場を訪問し、施設や生物学的分析の評価を行い、臨床BE試験の試験手順、文書化、データの完全性を評価する。これらの検査により、重大な懸念事項が明らかになることがある。規制・法務の専門家は、ジェネリック医薬品の申請者が適切なFDA（アメリカ食品医薬局）の規制やその他の法的要件に従っているかどうかをチェックする。このように、CSSSの安全性調査の中で重要な要素を特定するための学際的なアプローチは、ジェネリック医薬品の治療上の失敗やその他の安全性に関する懸念の根本原因を幅広く検討することができる。
例としては以下のようなものがある
CSSSの学際的で協力的な安全性・サーベイランス活動の実例2つが、これらの特定のジェネリック医薬品のFDA（アメリカ食品医薬局）審査プロセスの改善につながった。さらに、両製品は米国市場から自主的に撤退した。
クロニジン経皮吸収システムUSP（0.1mg/日,0.2mg/日,0.3mg/日）は、一般的に薬用パッチと呼ばれ、高血圧症の治療に使用されている22 。FDA（アメリカ食品医薬局） MedWatchの報告書では、RLDと比較してジェネリックパッチのサイズが大きいことが報告されている。例えば,0.3mg/日のジェネリックパッチの大きさは、RLDが10.5cm2だったのに対し、32.4cm2でした。FDA（アメリカ食品医薬局）は2009年12月にジェネリック医薬品会社を検査し、廃棄されたパッチにジェネリック医薬品が残留しているなど、ジェネリック医薬品のクロニジン経皮吸収システムの製造に重大な問題があることを確認した。品質面での懸念と安全性のリスクが確認されたことから、FDA（アメリカ食品医薬局）は2010年5月21日にジェネリックメーカーに対して警告書を発行した23 。
ランソプラゾールは、プロトンポンプ阻害剤であり、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食道逆流症、びらん性食道炎、ゾリンジャー・エリソン症候群の治療薬である。ランソプラゾールは口腔内崩壊錠（ODT）として販売されており、ODTは口腔内で溶解するように設計されているが、RLDの処方情報には経鼻胃管からの投与の可能性が記載されていた24。一部の患者は、閉塞した永久栄養チューブの外科的交換を必要とした。
CSSSの内部調査により、このランソプラゾールODTの後発品とRLDの臨床的な薬剤性能が、製剤の許容範囲の違いにより異なることが明らかになった。ジェネリック医薬品の錠剤は、水を添加しても完全に崩壊せず、崩壊後に塊を形成することが判明した。この塊が経口注射器や栄養チューブの内壁に付着することが判明した。場合によっては、患者が緊急医療支援を必要とし、詰まった給餌管の詰まりを取り除いたり、取り除いたり、交換したりしなければならないこともあった。CSSSの取り組みにより、対象集団と投与経路の両方がPEの判定に考慮されない重要な要因であることが明らかになった。201125年4月15日にFDA（アメリカ食品医薬局）のウェブサイトにFDA（アメリカ食品医薬局） Drug Safety Alertが掲載され、メーカーはジェネリック医薬品を自主的に市場から撤退した。また、この製造販売後のファーマコビジランス調査をきっかけに、経管投与の適応をラベルに記載しているすべてのジェネリック医薬品について、そのジェネリック医薬品がRLDと同等の性能を有するかどうかを確認するための体外比較試験を実施するという方針変更が広く行われることになった。
おわりに
ジェネリック医薬品は、かなりのコスト削減を実現し、アメリカ国民に高品質の医薬品を提供することができるようになった。後発医薬品の安全性と有効性は、RLDに対するPE、BE、TEによって推定されている。しかし、ジェネリック医薬品のライフサイクルのどの時点においても、許容差に基づく予期せぬ安全性の懸念や治療上の失敗が生じる可能性がある。OGDは、このようなジェネリック医薬品に特有の安全性やサーベイランス上の問題をモニタリングするために、CSSSを設立した。CSSSによるサーベイランス調査は、ジェネリック医薬品の開発時には想定されていなかった性能や安全性に関わる重要な要素を迅速に特定するために非常に重要だ。CSSSの安全性およびサーベイランスへの取り組みは、米国市場におけるジェネリック医薬品の品質を向上させるために継続的に行われている。