Contents
Does the FDA think these data justify the first full approval of a covid-19 vaccine?
2021年8月23日
FDAは、COVID-19ワクチンに完全な承認を与える前に、長期のフォローアップを伴う十分な対照試験を要求し、データを公開すべきである、とPeter Doshi氏は言う。
2021年7月28日、Pfizer社とBioNTech社は、進行中のCOVID-19ワクチンの第3相試験の最新の結果を掲載した。このプレプリントは、歴史的な試験が開始されてからほぼ1年後のことであり、両社がワクチンの有効性の推定値を “最大6カ月 “と発表してから約4カ月後のことである。
しかし、ここには10ヶ月間の追跡調査データはない。このプレプリントは新しいものであるが、掲載されている結果は特に最新のものではない。実際、この論文は、4月1日のプレスリリースと同じデータカットオフ日（2021年3月13日）に基づいており、そのトップラインの有効性の結果は、”最大6カ月のフォローアップ “による症候性コービッド-19に対するワクチンの有効性が91.3%（95%CI 89.0～93.2）という同じものである。
この20ページのプレプリントは、コロナウイルスワクチンの世界初の「完全承認」を得るためにファイザー社が提出した重要な試験データを、最も詳細に公開している点で重要だ。慎重に吟味する必要がある。
「免疫力の低下」という名のゾウ
昨年末から、ファイザー社とモデルナ社のワクチンは「95%の効果」があり、重症化に対してはさらに効果がある（「100%の効果」とモデルナ社は言っている）と聞いている。
この「95%の効果」という主張をどう思うかは別として（私の考えはこちら)最も熱心なコメンテーターでさえ、投与後2ヶ月間のワクチン効果を測定しても、ワクチンによって誘発された免疫がどのくらい持続するかについてはほとんど分からないことを認めている。今回の論文の著者であるファイザー社の上級副社長ウィリアム・グルーバー氏は、昨年12月にFDAの諮問委員会で、「我々は保護の持続性を非常に注意深く見ていくつもりだ」と述べている。
もちろん、懸念されるのは、時間の経過とともに効果が低下することである。「免疫力の低下」はインフルエンザワクチンの問題として知られており、わずか3カ月で効果がほぼゼロになったという研究もある。つまり、早めにワクチンを接種しても、数カ月後に「インフルエンザの季節」が到来する頃には、結局何の防御にもならないということである。ワクチンの効果が時間とともに低下するのであれば、肝心なのは、実際にウイルスに感染したときに、ワクチンがどの程度の効果を発揮するのかということである。インフルエンザワクチンの性能は、コービッドワクチンとは異なり、数ヶ月ではなく、フルシーズンで判断されていた。
そこで注目したのが、イスラエル保健省の最近の報告である。7月初旬には、感染や症状のある病気に対する有効性が「64%に低下した」と報告された。7月下旬には、デルタが優勢な株の場合、39%にまで低下した。これは非常に低い数字である。ちなみに、FDAは承認可能なワクチンには「少なくとも50%」の有効性を期待している。
現在、イスラエルでは、ほとんどがファイザー社のワクチンを使用しているが、40歳以上のすべての成人に3回目の「ブースター」を投与し始めた。米国では2021年9月20日から、2回目の接種から8カ月経過した「完全にワクチンを接種した」すべての成人を対象に、同様の措置を講じる予定だという。
デルタ株は責任を負いかねる
ファイザー社のプレプリントに入る。「最大6カ月の追跡調査」を報告するRCTとして、2021年3月13日のデータカットオフまでに、すでに免疫力低下の証拠がデータに現れていたことが注目される。
「本研究の著者は、「2回目の投与後のピークから、観察されたVE（ワクチンの有効性）は低下した」と記している。96%から90%（2カ月から4カ月未満)そして「4カ月からデータカットオフまで」84%（95%CI 75～90)私の計算では（文末の脚注参照)その約1カ月後であった。
しかし、この追加情報は4月にファイザーが入手していたにもかかわらず、発表されたのは7月末であった。
また、試験参加者の77%が米国からの参加者であり、データカットオフの数ヶ月後までデルタが確立されていなかったため、デルタ変異株がここで実際の役割を果たすとは考えにくい。
有効性の低下は、些細な不便さをはるかに超えて、リスクとベネフィットの計算を劇的に変える可能性を秘めている。その原因が、ワクチンの固有の性質、新しい変異株の流通、その2つの組み合わせ、あるいはその他のものが組み合わさったとしても、最終的にワクチンが有効である必要がある。
重篤な有害事象を増加させることなく、ブースターによって有効性が50%以上向上することが新たな臨床試験で証明されるまでは、2回接種のシリーズが6ヶ月または9ヶ月の時点でFDAの承認基準を満たすかどうかさえも不明である。
6ヵ月後に盲検状態を維持した試験参加者が7%であったことに基づく「6ヵ月後」のプレプリント
ファイザー社のプレプリントで報告されている最終的な有効性のタイムポイントは、「4ヶ月からデータカットオフまで 」である。ここでの信頼区間は、以前の時点よりも広くなっている。これは、試験参加者の半数（53%）しか4ヶ月間を経過しておらず、平均追跡期間が約4.4ヶ月であるためである（脚注参照）。
これは、昨年12月にファイザー社が、すべての試験参加者の盲検化を正式に解除し、プラセボ投与者にワクチン接種を許可したために起こったことである。2021年3月13日（データカットオフ）までに、試験参加者の93%（44,060人中41,128人、図1）の盲検化が解除され、正式に「非盲検フォローアップ」に入った。(Moderna社も同様で、4月中旬にはプラセボ投与者の98%がワクチン接種を完了していた）。)
この論文では、タイトルに「6ヶ月間の安全性と有効性」とあるにもかかわらず、ワクチンの有効性は「最大で6ヶ月間」しか報告されておらず、6ヶ月間からは報告されていない。これは意味論ではなく、実際に6カ月間の盲検追跡調査に到達した試験参加者はわずか7%であったことが判明している（「BNT162b2投与者の8%、プラセボ投与者の6%が2回目投与後に6カ月以上の追跡調査を受けた」としている）。つまり、この論文は試験開始から1年後に発表されたにもかかわらず、イスラエルがワクチン効果が39%に低下したとしている期間である6ヶ月を過ぎても、ワクチン効果に関するデータがないのである。
6ヶ月目に盲検化されたままの治験参加者が10%未満（2021年3月13日以降はさらに減少したと思われる）であることから、さらなる知見を得るための信頼性の高い有効なサンプルになるとは考えにくい。また、今回の発表では、今後の分析を正当化するための人口統計学的な比較も報告されていない。
重度の疾患
米国では、「完全にワクチンを接種した人」を含めて、デルタ型の感染者が増加しているというニュースがあふれており、ワクチンの有効性のプロファイルが疑問視されている。しかし、一部の医療評論家は明るいメッセージを発している。ファイザー社の取締役であるスコット・ゴットリーブ元FDA長官は、次のように述べている。「忘れてはならないのは、これらのワクチンの元々の前提は、死亡や重度の病気、入院のリスクを大幅に減らすというものだったということです。それが初期の臨床試験で得られたデータだったのです」。
しかし、この臨床試験は重度の疾患を対象としたものではなかった。ファイザー社のEUAを裏付けるデータでは、同社自身が「重症のコービッド-19」というエンドポイントの結果を「予備的な証拠」としている。入院患者数は報告されておらず、COVID-19による死亡者数はゼロであった。
プレプリントでは、すべての追跡期間に基づいて、「重症コービッド-19」に対する高い有効性が報告されているが（ワクチン接種群で1件、プラセボ群で30件)入院数が報告されていないため、これらの患者のうち、どの患者が入院治療を必要とするほど重症であったのかはわからない。(Moderna社の試験では、昨年のデータで「重症のCOVID-19」30例のうち21例は入院していなかった;表S14）。)
また、コービッド-19による死亡の予防については、結論を出すにはデータが少なすぎる。盲検下での追跡調査では、合計29名の死亡者が出た（ワクチン群15名、プラセボ群14名）。
しかし、重要な問題は、主要評価項目のデータで見られた有効性の低下が、重症疾患に対するワクチンの有効性にも当てはまるかどうかである。残念ながら、ファイザー社の新しいプレプリントでは、この問題を評価できるような方法で結果が報告されていない。
データの透明性もなく、諮問委員会も開かずに承認が迫っている？
昨年12月、データが限られていたにもかかわらず、FDAはファイザー社のワクチンにEUAを付与し、希望するすべてのアメリカ人がワクチンを入手できるようにした。これは、FDAが科学的に妥協することなく、ワクチンの膨大な需要に対応することができるという明確なメッセージを発している。「完全承認」は高いハードルであることに変わりはない。
しかし、現在、FDAは、2年間の重要な臨床試験が進行中であり、2021年3月13日以降のデータは報告されておらず、盲検化されていないために6ヶ月後の有効性は不明であり、デルタ変異株にかかわらず保護機能が低下している証拠があり、安全性データの報告も限られているにもかかわらず、13ヶ月後に販売許可を出そうとしていると報じられている。(また、安全性データの報告も限られている（プレプリントでは、「食欲減退、嗜眠、無力感、倦怠感、寝汗、多汗症は、以前の報告では確認されていないBNT162b2に起因する新しい有害事象である」と報告されているが、これらの有害事象やその他の有害事象の頻度を示すデータ表はない）。)
FDAがファイザー社のワクチンを承認する前に、諮問委員会を招集してデータを議論することはないと言っていることは、問題の解決にはならない。(昨年8月には、ワクチンの躊躇に対処するために、「独立した専門家で構成された諮問委員会を利用して、承認や認可に関する審議が国民にとって透明性のあるものになるようにすることを約束した」とのことである）。)
今回のプレスリリースが発表される前、約30名の臨床医、科学者、患者支援者からなるグループとともに、私の見解は、すべてのCOVID-19ワクチンについて未解決の問題があまりにも多く、今年中に承認することはできないというものであった。残念ながら、今回のプレスリリースでは、これらの未解決の問題にはほとんど対処しておらず、新たな問題も生じている。
我々は呼びかけを繰り返す。「コロナウイルスワクチンのライセンス付与を急ぐ正当な理由はない。
FDAは、当初の予定通り、企業が2年間の追跡調査を完了することを要求すべきである（プラセボ群がなくても、安全性について多くのことを知ることができる）。また、コービッドから回復した人々の現在のかなりの数の集団において、患者の転帰を用いた十分な対照研究を要求すべきである。そして、規制当局は、誰もが基礎データにアクセスできるようにすることで、国民の信頼を高めるべきである。
Peter Doshi、BMJ誌のシニアエディター
競合する利益。私はCoalition Advocating for Adequately Licensed Medicines（CAALM）の組織化を支援した。CAALMは、今年中にCOVID-19ワクチンを完全に承認しないようにFDAに正式に請願した（docket FDA-2021-P-0786）。競合する利害関係者の一覧は、
実績：委託研究、外部査読あり。
脚注：本記事の計算方法は以下の通りである。4ヶ月目を過ぎた「約1ヶ月」は、プレプリントの図2の最後の行に基づいている。1030/12670*12 = 0.98ヶ月（ワクチン群)895/11802*12 = 0.91ヶ月（プラセボ群）。「53%」は図2に基づき、(12670+11802)/(23040+23037)となる。”4.4ヶ月 “は、図2の8412/22505*12=4.5(ワクチン)と8124/22434*12=4.3(プラセボ)の平均値に基づいている。