現代医学は寿命を延ばすか　月うさぎの探求？
Does modern medicine increase life-expectancy: Quest for the Moon Rabbit?

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4759485/

2016年1月18日オンライン公開 doi: 10.1016/j.ihj.2016.01.003

スンディープ・ミシュラ

概要

不老不死の薬を求めて、さまざまな結果が得られている。経皮的冠動脈インターベンションや冠動脈バイパス術のような治療法は、少なくとも延命に関しては大きな期待を裏切り、その絶対的な効果は微々たるもので、それも非常に重症の患者においてであった。スタチンやアスピリンのような心臓特異的薬剤は、顕性冠動脈疾患の患者、特に病的な患者において有用であり、若干良い結果を残しているが、一次予防における有用性でさえもかなり低いものである。

一次予防/初期予防に有効であることが証明されている唯一の戦略は、禁煙、減量、身体活動の増加、健康的な食事、血圧、血清コレステロール、血糖のコントロールなど、健康的なライフスタイルの追求とその適宜な修正である。

“医療の目的とは何か。不快感を和らげることなのか、命を長くすることなのか”

1.はじめに

太古の昔から人間の意識は「死」に苛まれており、人類は「賢者の石」と呼ばれる寿命を延ばす治療法を探し続けてきた。寿命は確かに延びたが、それはある時点までである。寿命は確かに延びたが、それはあるところまでで、「120年という見かけ上の上限を超えるささやかな延命は、まだ誰も達成していない」のである。このように、この道筋では、成功もあったが、ほとんどが失望であった。一般に、新しい治療法が導入されると、多くの期待が寄せられるが、その使用量が増えるにつれて、その副作用も明らかになり、より安全で効果の高い次世代治療法を求めて、新たな動きが始まる。さらに、新しい治療法の効果は、すでに病気が発症している場合（二次予防）、その病気の結果としてすでに寿命が短くなっている場合により顕著で、病気が重篤であればあるほど、その治療法の効果は大きい可能性がある。しかし、有効な治療法は、この病気から生じる死亡率を下げることはできても、実質的に元に戻すことはできない。「ゼノスのパラドックス」である。近年、冠動脈疾患 (CAD）の治療法として、冠動脈バイパス術 (CABG）と経皮的冠動脈インターベンション (PCI）という2つの最も有名な治療法が、技術の進歩により提供されるようになった。それぞれの治療法はそれ自体、救命効果を約束するものであり、その結果、医師はもちろん、一般の人々にも熱狂的に受け入れられた。これらの技術は、確かにしばしば、病気に伴う驚くべき痛み/狭心症の迅速かつ劇的な軽減をもたらす。しかし、延命に関しては、その実績は悲惨なもので、最も病的な患者を除いて、標準的な医学的治療や生活習慣療法に比べて生存率の向上はほとんど見られない。さらに、これらの処置は重大な副作用を伴う。「医師はリスクよりも効果についてよく知っており、それが意思決定に影響を及ぼしている」と医学文化のデイビッド・ジョーンズ・アッカーマン教授は言う(1)。しかし、なぜ医師だけを責めるのか、「患者はこれらの治療法に熱狂的である」と彼は言う。「見込みのある患者を対象にしたフォーカスグループには、驚くほど誇張された有効性への期待が寄せられている。ある者は、血管形成術で寿命が10年延びると信じていた！」。血管形成術は心臓発作を起こした患者の命を救うことができる。しかし、血管形成術の患者の大部分を占める安定した冠動脈疾患の患者では、10年どころか1日も寿命を延ばすことが証明されていない-この国では年間100万回行われているのだ。

では、特に心臓・血管系の疾患に対して、平均余命を延ばすような介入は全くないのだろうか？

2.平均寿命の伸びの歴史

このように、1940年以降の平均寿命は飛躍的に伸びており、その要因として次の3つが考えられる。

• 1.ペニシリン、ストレプトマイシン、ワクチン、DDTの発見など、世界的に医薬品や化学品のイノベーションの波が押し寄せた。
• 2.医療・公衆衛生技術の普及と、より貧しい国々を含むすべての人々への利用可能性。
• 3.単なる「望ましい」から実質的に「権利」となった健康の国際的地位（価値）の変化。

初期の寿命改善は感染症対策の成果であったが、その後の寿命改善は生活習慣病対策に焦点を当てた結果である。1991年から2004年にかけて、米国の平均寿命は2.33年伸びたが、これは主に医療イノベーション（新薬の発見と利用可能性）によるもので、喫煙や肥満といった問題にも対処している3。3CVS疾患との関連では、米国では1950年から1995年の間に心臓疾患による死亡率が半分以下になり、その結果、約3年半の寿命が延びたが、その半分から3分の2は冠状動脈治療室、高血圧治療、CADの内科・外科治療に起因するものであった。4,5

3.平均寿命の改善への取り組み

どのような治療法であっても、生命予後を改善できるかどうかは、基本的には、その治療法に依存する。

疾患の重症度-ベースライン死亡率は、あらゆる処置による寿命獲得に作用する最も重要な因子である。ベースラインの年間死亡率が高い疾患ほど、得られる寿命が長いことが示された。したがって、一次予防や初期予防よりも二次予防の方が、治療による生存率の向上が期待できる。

介入が適用される期間 – 患者の年齢。

4.原初的な予防 – 健康な個人

4.1.カロリー制限

カロリー制限 (CR）は、寿命を延ばすための唯一の一貫して再現性のある実験手段である。実験室での実験では、満腹の80%までしか食事を与えなかった実験用哺乳類の罹患率が著しく低下したことが示されている6。沖縄は、日本の中でも最も貧しい地域のひとつであるにもかかわらず、百寿者の人口が非常に多く、世界でも有数の長寿地域であることが間接的に証明されている（日本の社会経済指標で最下位）。これは、食生活、高い身体活動、ストレス対処能力を含む強い文化的価値観に起因するものである。その中でも、沖縄の文化は「腹八分目」が基本となっている。7また、世界最古の自然人であるカリフォルニアのセブンスデー・アドベンチストに関する研究でも、この知見は支持されている。8現在、CRの長期的なヒトでの試験が行われている。さらに最近の研究では、長い間カロリー制限に起因するとされてきた効果が、タンパク質、特に含硫アミノ酸であるシステインとメチオニンだけを制限することによって得られる可能性があることが明らかになった。9,10

4.2.身体活動の増加

定期的な運動（ジョギング）は、男性の寿命を6.2年、女性の寿命を5.6年延ばすことが、EuroPRevent2012で発表されたCopenhagen City Heart studyのデータから明らかになった。この研究では、「ゆっくりまたは平均的」なペースで週に1時間から2時間半のジョギングをすることで、長寿に最適な効果が得られることが示された。11

4.3.メトホルミン

Bannisterらの研究によると、メトホルミン単独療法を開始した2型糖尿病 (DM）患者は、スルホニル尿素で治療したDM患者よりも38%生存率が高かっただけでなく、予想外にマッチした非糖尿病対照者よりも15%長く生存した（0.85,95%CI 0.81-0.90)。このことは、メトホルミンが第一選択薬として有用であることを示すとともに、メトホルミンが非DMであっても有用であることを示唆するものである。12

4.4.ジェロプロテクター

このクラスの薬剤の実験的証明は、シロリムスから得られている。これは免疫調整剤で（薬剤溶出性ステントの薬剤でもある）、マウスの寿命を最大14%延ばすことが判明している。同様に、エベロリムスも、65歳以上の人を対象とした試験的な試験で、加齢に伴って通常起こる免疫力の低下を部分的に逆転させることが判明した。mTORと呼ばれるタンパク質を阻害することで作用するこの薬（興味深いことに、mTORはカロリー制限によっても影響を受けるようだ）は、被験者の免疫反応を改善し、細胞内で利用できる栄養素のレベルを感知して細胞をエネルギー保存モードに移行させ、免疫系への影響を含め、老化防止に効果があることが明らかになった。13

ラパマイシンアナログに加え、ブドウに含まれるレスベラトロールやブルーベリーに含まれる生体内物質であるプテロスチルベンも良好な反応を示している。14科学者たちは、これらの薬によって寿命が10年延びると見積もっている。

4.5.セノリティクス

Scripps研究所、Mayo Clinicなどの研究者が、動物モデルにおいて、老化のプロセスを劇的に遅らせ、虚弱の症状を緩和し、心機能を改善し、健康寿命を延ばす新しいクラスの薬剤を特定した。この新薬は、抗がん剤のダサチミブと抗ヒスタミン・抗炎症剤のケルセチン（果物、野菜、葉、穀物などに多く含まれる天然化合物）であり、老化細胞を死滅させることができる。老化細胞とは、加齢とともに細胞分裂が停止して蓄積し、細胞全体にとって非生産的な負担となり、老化を促進させる細胞のことだ。15

4.6.ゲノム配列の決定

遺伝学者のクレイグ・ベンター氏は、ヒトゲノム解析、情報科学、次世代DNAシーケンス技術、幹細胞の進歩の力を用いて、健康寿命と高性能寿命の延長を目指すと発表した。

4.7.理想的な心血管系の健康を維持する

人間の寿命の中年期において、寿命を制限する主な疾患は脳血管障害と癌である。したがって、CVS疾患の発生を予防する試み（原初的予防）が寿命の延長に影響を与えることは当然であろう。そのためには、危険因子を出現させない健康状態（米国心臓協会[AHA]の定義）を維持することが最良の方法と思われる。地域社会に根ざした原初的な予防は、心臓死を90%減らし、寿命を10年延ばすことができるとされている。16,17それは、以下のような健康行動ライフスタイルの特徴を含むものである18。

• 1.1年以上前に禁煙、またはやめたこと。
• 2.肥満度25kg/m2以下であること。
• 3.毎週、中等度以上の強度で150分（または強い強度で75分）運動していること。
• 4.「健康的な食事」：4つから5つの重要な食事要素を守ること
  • ナトリウムの摂取量、1.5g/日。
  • 砂糖入り飲料の摂取量、週36オンス。
  • 果物・野菜4.5カップ/日。
  • 食物繊維の豊富な全粒粉を1オンス（約12g)/日3回食べる。
  • 3.5オンス（約2.5g)の脂ののった魚を週に2回食べる。
• 5.総コレステロールが200mg/dl以下の状態を維持すること。
• 6.血圧≦120/80mmHgを維持すること。
• 7.空腹時血糖値≦100mg/dlを維持すること。

5.CADの一次予防

5.1.リスクファクターの修正

危険因子が存在するだけで、平均余命は短縮される（表1）。したがって、危険因子を是正すれば、少なくとも部分的には寿命が回復することが期待される（表2）。一次予防では、禁煙、食生活の改善、身体活動、体重管理、高血圧の是正などが一般的に行われる。喫煙による寿命の短縮は最大であるため、禁煙が最も有効であると考えられ、禁煙5年後には喫煙に起因するリスクがベースラインに戻る（寿命が14年近く延びる）と推定されている。19同様に、収縮期血圧が10mm下がると、心血管死亡率が最大で40%減少する可能性がある。20

表1 リスクファクターによる寿命の短縮。

リスク要因	平均余命の短縮（）
スモーキング	13.9
肥満	4
余暇における身体的不活動	3.6
高血圧	2.4
野菜・果物摂取量＜5カップ/日	1.3

表2 リスクファクターのコントロールによる余命の改善。

リスクファクターの低減	平均余命の改善（）
男性
禁煙	2.3
DBP減少率≦88mmHg	1.1-5.3
総コレステロール値 200mg/dl 以下	0.5-4.2
軽量化	0.7-1.7
女性
禁煙	2.8
DBP減少率≦88mmHg	0.9-5.7
総コレステロール値 200mg/dl 以下	0.4-6.3
軽量化	0.5-1.1

別の研究では、男性喫煙者は禁煙により平均2.3年、高血圧の男性は拡張期血圧を88mmHgに下げることにより1.1〜5.3年、血清コレステロール値が200mg/dl以上の男性は200mg/dlまで下げることにより0.5〜4.2年、肥満男性は理想体重になることにより平均0.7〜1.7年得られると述べている。リスクのある女性では、禁煙で2.8年、血圧低下で0.9〜5.7年、血清コレステロール低下で0.4〜6.3年、体重減少で0.5〜1.1年の延長が予測される。21冠動脈疾患による死亡をなくすと、35歳男性の平均寿命が3.1年、35歳女性の平均寿命が3.3年延びると推定される。22

5.2.スタチン系薬剤

スタチン系薬剤は「驚異の薬」として多くの人々に歓迎されており、一部の医師は国民に大量に投与することを提案している。ハートUKの会長でバース大学の内分泌学者であるジョン・レックレス博士は、スタチンを水道水に添加することを提案した。ヨウ素のように食塩に入れることを主張する人もいる。問題は、スタチンが本当にこれまで言われてきたような不思議な薬なのかどうかということである。特に一次予防（原始的な予防といえばいいのだろうか）の観点からは、その役割には賛否両論がある。初期の臨床試験では死亡率の緩やかな減少が予測され、メタ分析（14の無作為対照試験 (RCT）、34,272人）では全死亡率が16%減少することが示されたが(RR 0.84, 95% CI 0.73-0.96 ）、この分析は、試験の多くが糖尿病患者や微量アルブミン尿（現在はCAD相当と考えられる）患者を含んでおり、これらの試験は純粋に1次予防とはいえないという批判を受けている21)。21一方、ベースラインで心血管疾患を全く発症していない65,229人を含む11のRCTの別のメタ解析では、この高リスクの一次予防設定におけるスタチン使用は、全死亡リスクの統計的に有意な減少（リスク比、0.91;95%信頼区間、0.83-1.01)と関連がないことが実証された。23同様に、心臓病予防のために5年間投与されたスタチン製剤（心臓病の既往がない場合）のNNTレビューでは、その使用によって救われた生命はなかったことが明らかにされている。24

5.3.アスピリン

CADの一次予防におけるアスピリン (ASA）の役割もまた、議論の的となっている。ASAの使用がCADの予防に有用であることは間違いないが、ASAによって回避される血管イベントと引き起こされる大出血のバランスはかなり不確かである。最近のメタアナリシスでは、血管系疾患のない人がASAを長期投与した場合、心血管イベントの減少はハザードと同程度の大きさである可能性が高いことが示されている（表3）。25,26

表3 一次予防におけるASAのリスク・ベネフィット解析。

一次予防	ベネフィット（1000人/年あたりの主要血管イベントを回避できた患者数）	Harm（1000人/年あたりの重大な消化管出血事象を引き起こした患者数）
心血管系リスクの低い～高い男性	1-3	1-2
本態性高血圧症	2	1-2

6.安定したCAD

6.1.スタチン系薬剤

スタチンが、顕性CAD病患者の死亡率と心臓発作の減少に有効であることは、ほとんど疑いの余地がない。4S、CARE、LIPID、HPS、TNT、MIRACL、PROV-IT、A to Zなどのいくつかの大規模比較試験で、相対的リスクの減少は低い方で7% (MIRACL）、高い方で32%（4S）であり、平均で約20%の相対的リスクの減少であることが示されている。しかし、深刻なのは、絶対的なリスクの減少がはるかに控えめであることである。MIRACLでは0.8%、4Sでは9%であり、平均3%であった。スタチンに関する14の無作為試験に参加した90,056人のデータのメタ解析によると、すべてのRCTにおいて、スタチン治療は全死因死亡率の統計的に有意な12%の減少と関連していた (RR 0.88, 95% CI:0.84, 0.91,p< 0.0001 ）。一方、大多数の患者には全く効果がなく、寿命が延びた（致命的な心臓発作から救われた）のは83人に1人のみであった。27,28

6.2.ASA

classic Antiplatelet Trialists’ Collaboration（心血管疾患の既往のあるハイリスク患者54,000人以上を対象とした抗血小板療法に関するRCTの解析）では、ASA療法は非致死的MI、非致死的ストローク、血管死の複合リスク（vascular event)を約1/4に減少することが明らかにされている。この効果は、1年間治療を受けた50人の患者のうち、1人の血管系イベントの発生を抑制することになる。29

6.3.レニンアンジオテンシン系

西野氏らは、アンジオテンシン変換酵素阻害薬 (ACE-I）/アンジオテンシン受容体拮抗薬 (ARB）が安定したCAD (CADだがMIはない）患者の生存利益に対してどのような影響を及ぼすかを検討した。その結果、ACE-I/ARBの使用の有無にかかわらず、全死亡率（5.2% vs. 5.6%,p= 0.56)と心血管系死亡率（3.2% vs. 3.0%,p= 0.23) は同程度であることが判明した。30一方、HOPE試験では、CAD、脳卒中、末梢血管疾患、糖尿病を有し、他に少なくとも1つの心血管危険因子を持つ患者において、ACEI療法がSCD死亡率を低下させる可能性が示された。平均5年間の追跡調査において、SCDの相対リスクは約40%減少したが、絶対リスクは治療群、対照群ともに低かった（それぞれ0.8% vs. 1.3%）。31

6.4.ベータ遮断薬

CHARISMA試験のポストホック解析では、既知のCADでMIがない場合、β遮断薬の使用は虚血の転帰の低下とは関連がなく、むしろ脳卒中のリスクが高くなる傾向があることが示された（3.5%対1.5%、ハザード比、2.13,95%信頼区間、0.92-4.92、p=0.079)。32

6.5.CABG

CABGの最初の成功例は1968年にCleveland ClinicのRene Favaloroが行ったものである。Favaloroの報告は多くの外科医の想像力をかき立て、当初は安定した患者を対象としていたが、技術を習得するにつれて、より重篤な患者、さらには心筋梗塞発症中の患者にも手術を行うようになった。その後10年の間に、心臓外科医は症例報告のみに基づいて年間10万件のバイパス術を行うようになり、その有用性を証明する臨床試験は一度も行われなくなった。「外科医は、この手術の論理は自明であり、試験は全く必要ないと言った。1977年に発表された退役軍人病院のCABGに関する最初のRCTでは、CABGを受けた患者のほとんどに、標準的な薬物治療を受けた患者と比較して生存率の向上が見られなかったことが明らかにされた。この間、European Coronary Surgery StudyとCoronary Artery Surgery Studyという2つの別々の多施設RCTがあり、左冠動脈主幹部閉塞、3枝CADと左室収縮機能障害、2枝CADと近位左前下行動脈疾患という高リスクCAD病患者において有益であることが示されている。33,34,35しかし、この生存率の優位性も、より長期間の追跡調査（12年以上）では消失している。36一方、95の試験と93,553人の患者を評価した最近のネットワーク解析では、CABGが全死因死亡率を20%減少させることが明らかになった（率比0.80,95%信頼区間0.70-0.91)。したがって、現在のエビデンスでは、CABGは最も重症のCAD病患者の一部には生存率を改善するかもしれないが、他のほとんどの患者にとっては、症状を緩和するものの、生命予後を改善しないかもしれないことを示している。

6.6.経皮的冠動脈形成術

PCIについては、さらに議論の余地がある。CABGと同様に、PCIは、長期的な転帰を評価する臨床試験もないまま、手技の論理と患者がどれだけ気分が良くなったかという報告だけで、その施行率がゼロからあっという間に10万件に達した。しかし、1990年代初め頃に登場した最初の臨床試験では、薬物療法と比較して、選択的血管形成術の生存率への利点は示されなかった。しかし、ここで医師たちは別のアプローチをとった。試験の結果が出る頃には（ネガティブな結果）、介入者たちは次世代の機器に移行したと主張し、他方、今評価されている手技はすでに時代遅れであり、したがって試験は無意味であるとした。しかし、事実として、安定したCAD病患者を対象にPCIと内科的治療を比較した小規模の臨床試験がいくつかある（1枝および多枝病変の両方）。そのほとんどが限られた追跡データしか報告していないが、PCIは狭心症の緩和と短期の運動耐容能を有意に改善したが、死亡、MI、その後の再灌流の必要性を有意に減少させなかったことが示されている。37,38,39事実、1904人の患者からなる6つのRCTのメタアナリシスでは、PCIが（内科的治療と比較して）有利であった唯一の評価項目は狭心症の緩和 (OR 0.70; 95% CI 0.50-0.98)であった。しかし、死亡、MI、再灌流療法の必要性に関しては、ORは内科的治療（29〜42%）に対してPCIに強く有利な傾向がみられた。さらに、新しい世代の薬剤溶出性ステントを使用した場合は状況が若干異なるかもしれないが、その後のCABGの必要性はPCIの方が60%近くも高いことがわかった。40,41ポジティブな面では、CABGと同様に、PCI、特にprimary PCIが生存に有利な患者サブセットが存在すると思われる。現実の患者集団（傾向スコアをマッチさせたメディケア患者105,156人）におけるCABG手術の比較効果研究では、CABG手術はPCIに対して約19日の余命延長につながる可能性があることが示されている42。42一方、Bergerと共同研究者は、CABGによって生存期間が延長される高リスクの解剖学的サブセットでは、PCIとCABGのいずれによる再灌流でも7年以上の生存期間は同等であることを明らかにした。43

7.ACS/AMI

7.1.スタチン系薬剤

RIKS-HIA試験では、AMIの病院生存者において、早期スタチン治療（退院前または退院時に開始）により1年死亡率が25%低下することが示された（相対リスク、0.75;95%CI、0.63-0.89;p=0.001)。44CRP（炎症/ACSのマーカー）が高い人でも、スタチン治療により、男性で6.6カ月、女性で6.4カ月、生命予後が延長される可能性がある。45

7.2.ASA

ISIS-2試験では、AMIにおけるASA（162mg咀嚼）の使用は、血管死を約1/4に減少させることと関連した。46その他のACS（非MI）においても、ASAの使用は、急性期には50〜70%、3カ月から3年後には50〜60%、致死的または非致死的MIの減少と関連している。47,48

7.3.ベータ遮断薬

AMI後のβ受容体遮断療法に関するいくつかの前向きRCT試験では、主にSCDの発生率の低下により、生存率が改善することが証明されている。49,50,51その効果は最初から（最初の数ヵ月間）顕著であり、長期間の追跡調査（6年まで）でも持続していた。1年以上の追跡調査において、これらの試験では、SCDの相対的な減少が30〜45%、絶対的な突然死の発生率の減少が1.3〜6.2%であることが示されている。一方、CHARISMA試験では、心筋梗塞の既往があるが心不全のない患者におけるβブロッカーの使用は、心血管系の複合エンドポイントの低下と関連していたが、死亡率の低下はみられなかった。32ACC/AHA慢性安定狭心症委員会は、死亡率改善のエビデンスに基づき、心筋梗塞後の患者の第一選択薬としてβブロッカーを推奨している。52

7.4.レニンアンジオテンシン系

CREDO-京都PCI/CABGレジストリ-第2班は、初回PCIを受けた約12,000例の患者を調査し、ACEI/ARB治療を受けたMI患者は3年全死亡率（6.6% vs 11.7%,p<0.0001)で生存率が優れていることを証明した。しかし、この効果はMI以外の患者には現れなかった。53

7.5.血栓溶解療法

Fibrinolytic Therapy Trialists’ Collaborative Groupは、58,600人の患者を含む9つの試験を評価し、発症から0〜6時間以内の患者では1000人あたり約30人、7〜12時間以内の患者では1000人あたり約20人の死亡率減少という非常に有意な絶対的減少を示したが、13〜18時間以内の患者では（統計的に）約10人という不確実な効果であることがわかった。この効果は、年齢、性別、血圧、心拍数、心筋梗塞や糖尿病の既往に関係なく、ST上昇や束縛ブロックを呈した患者の両方で認められ、治療開始が早いほど大きかった。54生存率に対する時間的効果は他の研究でも証明された。GISSI-1試験の患者のレトロスペクティブサブグループ解析では、症状発現後1時間以内にストレプトキナーゼ（または対照治療）に無作為に割り付けられた患者では、死亡率が51%減少した（21日後の調査）。55

7.6.経皮的冠動脈形成術

10の無作為化試験のメタアナリシスにより、死亡およびその他の臨床的有害事象の予防における血栓溶解療法に対するPCIの優位性が示された：死亡率の1/3以上の減少（34%、p= 0.死亡率は1/3以上減少（34%、p=0.02)、死亡の絶対リスクは約2%減少、死亡または非致死性AMI（11.9% vs. 7.2%、p<0.001)、全脳卒中（2.0% vs. 0.7%、p=0.007)、出血性脳卒中（1.1% vs. 0.1%、p< 0.001 ）であった。56

8.うっ血性心不全

病気の重症化によって寿命が短くなると、いくつかの治療的介入によって死亡率を下げることができるかもしれない。

8.1.薬物

このような状況では、いくつかの薬剤が有効であり、そのメカニズムは致死的な心拍の発生を防ぐか、心筋の継続的な損傷を抑えるかのいずれかであると考えられる（表4）。57

• 1.ACE-Iである。
• 2.ARB
• 3.ベータ遮断薬
• 4.アルドステロン受容体拮抗薬（ただし、症状を改善することはあっても生存率を向上させない他の利尿剤は除く）。
• 5.ヒドラジン／硝酸塩

表4

心不全の生命予後を改善する薬物。

薬剤	死亡率減少率	その他の特典
ACE-I	17-37	対症療法効果
アーブ	ACE-Iに類似	対症療法効果
ベータ遮断薬	34-65	入院の減少、突然死のリスクの減少、心肺機能の改善、運動耐容能の向上、心不全の機能分類の減少。
アルドステロン拮抗薬	15-30	入院や突然死の減少
ヒドラジン／硝酸塩	アフリカ系アメリカ人で43%。	対症療法効果
ジゴキシン	No Benefit, No harm	対症療法効果、入院の軽減

β遮断薬、ビソプロロール、メトプロロール、カルベジロールは、いくつかの研究で総死亡率を減少させることが示されている。58,59,60この効果は主にSCDによる死亡率の減少によるものと思われるが(CIBIS IIではビソプロロールで42%、平均1.3年の追跡期間で2.7%の絶対リスクの減少）、虚血の減少による効果もあるかもしれない。61

ACE-Iによる死亡率減少の機序は精査中である。CONSENSUS試験では、エナラプリル群（対プラセボ群）で1年後の総死亡が31%減少したが、突然死は減少しなかった。62一方、TRACE試験では、LV機能障害を有する心筋梗塞後の患者において、trandolaprilは4年間でSCDのリスクを22%の相対的減少、3.2%の絶対的減少を示し、有意な減少を示した。63

さらに、アルドステロン拮抗薬は不整脈死を減少させることにより、重症心不全患者の死亡率を有意に減少させるようである。RALES試験では、2年間で、SCDの相対危険度は29%、絶対危険度は3%減少した。64

8.2.デバイス

COMPANION試験は、NYHA III-IV度、LVEF≦35%、QRS幅≧120msの心不全患者を対象に、標準的な薬物療法単独、あるいは心臓再同期療法 (CRT）またはCRT+植込み型除細動器 (ICD）の併用を比較したRCTである。CRTは単独で有効であるが、死亡率は両装置群で同等に減少した (CRTとICDを併用した装置では死亡率の有意な改善はみられなかった）ことを明らかにした。したがって、このような状況でのコンボデバイスの使用は、ICD治療の適応に基づいて行うべきである。65

8.3.外科手術

心臓移植は末期心不全の治療法として選択され、寿命だけでなく、運動能力や生活の質も改善することが示されている。66

拡張型心筋症、心不全、著しい僧帽弁閉鎖不全症の患者において、僧帽弁手術はQOLの改善だけでなく、死亡率の低下にもつながることを示唆するいくつかのデータがある。67

9.生命維持のための治療法

生命維持療法とは、死の瞬間を回避するためのあらゆる介入、技術、治療、または単にそれらの治療手段を差し控えたり、撤回したりすると、生命の終結につながるものである。したがって、定義によれば、これらの介入は患者の寿命を延ばす効果がある。機械的換気、心肺蘇生、血管作動薬、透析、人工栄養、水分補給、抗生物質、血液補充剤、さらにICD (SCDの二次予防）、ペースメーカー（徐脈性不整脈）、心臓補助装置（高度代償性心不全）などの心臓疾患に特化した治療がこれに該当する。68

10.薬物または生活習慣の改善

いずれの戦略も、その有効性は医学的介入の段階に依存する（表5）。生活習慣病は現在、世界の深刻な疾病のほぼ2/3を占めているため、これらの疾病を対象とした戦略が最も成果を上げると考えられる。69

表5　疾患ステージと延命における各種治療法の影響。

インターベンション	原初的な防止策	一次予防	安定的なCAD	アンステーブルCAD	うっ血性心不全	末期心疾患
ライフスタイルへの介入	+	++	+++	+++	+++	エヌエー
スタチン	–	±	+	++	エヌエー	エヌエー
アメリカ連合国	–	±	+	++	エヌエー	エヌエー
ACE-I/ARB	–	–	+	++	+++	エヌエー
ベータ遮断薬	–	–	±	+	+++	エヌエー
アルドステロン拮抗薬	–	–	–	–	++	±
国際疾病対策センター	–	–	–	–	+	+
ブラウン管	–	–	–	–	+	+
心臓補助装置	–	–	–	–	±	+
機械的換気	–	–	–	–	–	+
CPR	–	–	–	–	–	+

薬物は、いったん発症した心血管疾患に対する強力で不可欠な武器である。しかし、安定した状態では延命効果はそれほど期待できない。安定したCADでは、薬物による死亡率の絶対的減少は、この状況では1%台である。治療的介入（薬物やデバイス）の有益性は、ACSで5〜10%、CHFで10%の絶対的リスク減少の範囲と、重症度によって増加する。しかし、これらの戦略は高価であり、少なくとも副作用があることは確かなので、それだけで十分とは言えないかもしれない。これに対して、健康的なライフスタイルは、安価で安全、かつ効果的である。

一次予防では、危険因子の修正が非常に効果的な戦略であり、これらの戦略をすべて組み合わせることによって、絶対死亡率を5%程度減少させることに貢献することができる。一方、薬物の役割は（このサブセットにおいて）、もしあるとすれば、議論の余地があり、現在も進行中の問題である。

完全に健康な人（原始予防）には、危険因子が出現しないような健康状態（理想的な生活習慣）を守ることだけが有効であると思われ、この対策により心臓死が90%減少し、寿命が10年延長される。しかし、生活習慣の改善は効果的ではあるが、実行は簡単ではない。変化と持続性（変化の順守）が必要なのである。したがって、単なる医療行為にとどまらず、心理的、栄養的なカウンセリング、社会的、家族的なサポートも、生涯にわたる行動修正を発現させるために必要であろう。

11.結論

死が不可避であることは、延命治療、すなわち「生命の仙薬」の探求に役立ってきた。長い年月の間に、延命に役立ついくつかの治療法が発見されたが、それは特殊な状況においてのみである。一般に、病気が重く、救命のための介入を行う時間が長いほど、その効果は大きくなる。PCIやCABGはより重症のCAD病患者に有効であり、スタチン、ASA、ACE阻害剤はどのCADにも明らかに有効であるが、一次予防に用いる場合、有効性はあったとしても、まだわずかである。

利益相反

著者は何も表明していない。