Do COVID-19 RNA-based vaccines put at risk of immune-mediated diseases? In reply to “potential antigenic cross-reactivity between SARS-CoV-2 and human tissue with a possible link to an increase in autoimmune diseases”
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7833091/
news.mit.edu/2020/rna-vaccines-explained-covid-19-1211
ロッセラ・タロッタ⁎
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Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2（SARS-CoV-2）の核タンパク質／スパイクタンパク質と自己抗原との間に分子模倣機構が存在するという仮説に関するVojdaniらの論文[1]を興味深く読んだ。ウイルスは自己免疫疾患の発症に関与していることは有名であるが[2]、著者らは、このような交差反応性が長期的にコロナウイルス疾患19（COVID-19）患者の免疫介在性疾患の発症につながる可能性があると合理的に結論づけている。著者らはまた、COVID-19ワクチン接種後にも同様のシナリオが起こる可能性があることを示唆している。
ワクチン関連自己免疫は、抗原間の交差反応性またはアジュバントの効果のいずれかに起因するよく知られた現象である[3]。COVID-19ワクチンについては、核酸製剤の問題や、パンデミックの緊急事態に伴う開発の加速化などにより、この問題はさらに複雑なものとなっている[4]。現在、SARS-CoV-2完全長スパイク蛋白質をコードする脂質ナノ粒子製剤mRNAワクチンは、臨床試験において有効性と安全性のプロファイルにおいて最高レベルのエビデンスを示しており、欧米での使用が承認され、推奨されている。第Ⅰ相試験及び第Ⅱ/Ⅲ相試験の結果から、安全性に関する重大な懸念は生じていないが[5]、観察期間が極めて短く、対象集団も明確にされていないことから、欧米での使用が承認され、推奨されている。報告された局所および全身性の有害事象は用量依存性があり、55歳以下の参加者に多く見られた。これらの結果は、若年者では反応原性が高く、ウイルス抗原に対する保護効果は高いが、免疫学的な副作用の負担が大きくなることによると考えられる。
免疫介在性疾患を患っており、免疫応答の調節障害が存在する場合のCOVID-19 mRNAワクチンの反応原性は調査されていない。これらの患者に処方された免疫抑制剤が、ワクチンの免疫原性に関連する副作用を緩和したり、予防したりしているのではないかと考えられる。
分子模倣のメカニズムに加えて、mRNAワクチンは免疫学的イベントのカスケードを引き起こし、最終的には自然免疫系および後天的免疫系の異常な活性化につながる可能性がある。
RNAワクチンは、主にがんや感染症を対象に設計されていた。この革新的な治療法は、目的の抗原性タンパク質をコードするRNA鎖の合成に基づいており、核酸が本来持っている免疫原性を利用している。RNasesによる分解を避けるために、RNAはナノ粒子やリポソームにカプセル化され、エンドサイトーシスの過程を経て標的細胞内に輸送される。
しかし、翻訳に先立って、mRNAはエンドソームやサイトゾル内のパターン認識受容体（PRR）と結合することがある。Toll様受容体（TLR）3,TLR7およびTLR8は、エンドソームで二本鎖（ds）RNAまたは一本鎖（ss）RNAの鎖を認識することができ、一方、レチノイン酸誘導性遺伝子I（RIG-I）およびメラノーマ分化関連タンパク質5（MDA5）は、サイトゾルでdsRNAの短いフィラメントおよび長いフィラメントを検出することができる。最終的な結果として、炎症性プラットフォームの組み立て、I型インターフェロン（IFN）応答、転写因子核内因子（NF）-kBの核内転座など、いくつかの炎症性カスケードが活性化される[7]。
重要なことに、これらの免疫経路のアップレギュレーションは、特に核酸のクリアランスに障害がある遺伝的素因を持つ被験者において、いくつかの免疫介在性疾患の基礎となっていると広く考えられている[8]。これは、抗ウイルス反応を司るX-linked遺伝子の過剰発現と、エストロゲンが免疫系に及ぼす刺激効果のために、特に若い女性の場合に当てはまる可能性がある。X染色体は、TLR7およびTLR8遺伝子を含む免疫応答に関与するいくつかの遺伝子、および免疫系の活性化を間接的に制御するマイクロRNAの約10%を宿主としている[9]。
したがって、すでに自己免疫疾患または自己炎症性疾患に罹患している、または素因（例えば、臨床症状がないのに免疫学的および血清学的異常、免疫介在性疾患への精通度）がある若年および女性患者は、COVID-19 mRNAワクチン接種の利点およびリスクを慎重に評価すべきである。疫学的データによると、これらの対象者は無症候性または無症候性に感染を発症する可能性があり、Vojdaniら[1]の論文によれば、SARS-CoV-2エピトープと交差反応する自己反応性細胞および自己抗体の存在は、感染に対して自然に保護的になる可能性があることは注目に値する。そうでないことが証明されるまでは、核酸ワクチンの投与は、PRRを感作したり、交差反応性の細胞クローンや抗体を生成したりすることで、これらの個体を望ましくない免疫学的副作用のリスクにさらす可能性がある。さらに、COVID-19 mRNAワクチンは、自己免疫や自己炎症において重要な役割を果たす下流のサイトカイン経路のアンバランスを生じさせ、ミエロイドまたはプラスマシートイド樹状細胞（DC）を異なる方法で刺激する可能性がある[3]。
適切な製造を通じたヌクレオシドおよびナノ粒子組成の変更は、これらの欠点のいくつかを防ぐのに役立つかもしれない。例えば、ウリジンのプソイドウリジンへの置換は、ウイルス抗原性タンパク質の合成を促進しながら、免疫原性およびタイプI IFN産生を減少させることが示された[10]。強いI型IFN応答は、実際には、mRNA翻訳の過程を抑制することにより、ワクチンの有効性に悪影響を及ぼす可能性がある[10]。しかしながら、I型IFNは、DCの成熟、CD8+ T細胞媒介の細胞毒性、およびインターロイキン（IL）-12やIL-23のようないくつかのサイトカインの分泌を促進するため、抗ウイルス応答を強化する上で有益な役割を果たす[11]。注目すべきことに、これらのサイトカインまたはその受容体をコードする遺伝子の多型は、自己免疫疾患への感受性と関連している[12]。さらに、I型IFNの過剰な産生は、免疫学的寛容性の破壊をもたらし、したがって、自己免疫疾患を引き起こす可能性がある[10]。
脂質成分はまた、CD4+およびCD8+ Tリンパ球の両方の後続の活性化を伴うIFN-γ、IL-2および腫瘍壊死因子(TNF)-αの産生を増強することにより、免疫応答のタイプおよび強度を決定する可能性がある。これは認可されたCOVID-19 mRNAワクチンの場合ではないが、TLRアゴニスト[13]のようなアジュバントを含む将来の製剤は、既存の自己免疫疾患または自己炎症性疾患を悪化させる可能性があり、したがって、このコホートの患者では推奨されない。
現在の技術状態を考えると、私の見解では、免疫反応が機能不全の患者は、このアプローチの利点がリスクを明らかに上回る場合にのみ、ケースバイケースで慎重に評価した上で、COVID-19 mRNAワクチンを接種すべきであると考えている。