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ポリシーブリッジ 2021年3月17日
Differentiated impacts of human interventions on nature: Scaling the conversation on regulation of gene technologies
Jack A. Heinemann, Deborah J. Paull, Sophie Walker, Brigitta Kurenbach
概要
バイオテクノロジーとは、医療、農業、環境管理における人間の様々な活動を指す。特にバイオテクノロジーの一つである遺伝子技術は、その能力と潜在力の両方において進化を続け、社会に利益をもたらしたり、害を与えたりしている。
この論文の目的は、遺伝子テクノロジーに関する非生産的な説明から、複雑な食品システムにおける重大な生物学的・社会経済的リスクの原因を特定するための有用な方法への、政策的な橋渡しをすることである。
農民や一般市民は、全く新しい方法でゲノム編集や遺伝子サイレンシングの新技術と自発的、非自発的に関わり合い、安全性の予測にこれまでの遺伝子技術の履歴の有用性を制限される可能性がある。私たちがより一貫性があり、検証可能で実用的なアプローチと考えるのは、人間の活動のスケール効果がリスクと安全性の間で分岐するところに現れる臨界制御点を特定することである。
これらの臨界制御点は、技術専門家が異なる専門知識を持つ一般市民と協力して、技術を特定し管理することができる場所である。生化学レベルの現象を説明する専門用語の使用は、技術専門家ではない一般の人々が、「科学的」概念に埋め込まれた文化的視点や不確実性に異議を唱えることを妨げ、社会にとって重要な他の問題を無視してリスク談義に偏見を持たせてしまうのである。
私たちは遺伝子工学者の立場から、リスク言説における擬似スケールの使用と向き合い、(自然から)自然に生じるリスクを遺伝子技術で完全に模倣できるかどうかという衝突から、人間の活動によって生じるリスクをいかにうまくコントロールするかという議論に逃れる道を提案する。
遺伝子技術の規制においてスケールは概念的に暗黙的かつ明示的だが、どのようなスケールがリスクや社会的期待の管理に最も有用だろうかについては合意が得られていない。差別化されたガバナンス(リスク階層化)と責任ある研究・革新モデルの両方が、私たちが説明する重要管理点のメカニズムに対応することができるだろう。
キーワード
バイオテクノロジー,ゲノム編集,遺伝子サイレンシング,レギュレーション,アグリカルチャー
トピックス
はじめに
世界中の立法者や規制当局は、どのような遺伝子技術技術を規制するのか再考するよう求められている(Bratlie et al.)ニュージーランドと欧州連合(EU)の裁判所は、遺伝子/ゲノム編集と呼ばれる新しい技術は、遺伝子操作/改変生物に特有の規制に該当すると判断しているが(Kershen, 2015;Gelinksy and Hilbeck, 2018)、オーストラリアと日本は、ゲノム編集および/または遺伝子サイレンスの一部のアプリケーションを規制から除外している(Tsuda et al, 2019;Office of the Gene Technology Regulator, 2020)。
遺伝子技術に関する法律で使用される用語の解釈により、編集やサイレンシング技術を規制するかどうか、あるいはどのように規制するかについて、異なる結論が導き出されている。使用される用語は、主に自然界と同等であるという生化学的な想像に基づいている。自然との近似や自然からの改良に基づく議論は、「社会と産業の大きな変革という極めて楽観的な約束」(Stilgoe et al.
生化学的な想像力は、1960年代から70年代にかけての遺伝子テクノロジー時代の初期にも存在したが、遺伝子テクノロジーがいかに自然を模倣または改善するかということと、遺伝子テクノロジーが自然における人間の活動にいかに異なる反応を示すかということを区別する科学者や市民社会組織の世代によって効果的に対抗された(ライト、1978;ライト、1986)。彼らの分析によれば、人間活動の程度やレベルこそが、技術一般に害と利益をもたらす主要な特徴であり、責任ある使用を促進しながら害を制限する規制の適切な焦点となる。
遺伝子技術のガバナンスと規制に一貫性を見出す理由と方法について、人間の活動の程度またはレベルという概念を議論の中心に戻すことを提案する。Montenegro de Wit (2020)が観察したように。「レジリエンス理論からエピジェネティクス、アグロエコロジーに至る研究は、中心的なパラドックスを明らかにしている」:科学によって与えられるコントロールの規模が進歩する一方で、不確実性と潜在的リスクの領域も進歩している。どのような技術であっても、その実害や潜在的な害に対するワクチンは存在せず、特定の社会的・環境的文脈における技術は、害を流したり増幅したりする可能性において異なる。不確実性と害を拡大する可能性は、1970年代に登場した遺伝子テクノロジー技術に特有のものであり、数千年前にさかのぼる農業育種・選択技術とは異なるものである。
この論文では、立法者や法廷を擬似技術的な気晴らしの泥沼にはめる、現在の主に生化学的な議論を超えるための新しい、または重要な2つの考え方を提示する。第一に、遺伝子工学の新しい技術は、明らかに拡張可能であるということ。第二に、害を及ぼす可能性と安全性を向上させる可能性が関係スケールで表される場合、拡張性の特性は、新しい編集およびサイレンシング技術を含む遺伝子技術の規制のための改善された構造を知らせるために使用されるかもしれないことである。しかし、現在提案されている、あるいは採用されている新しい技術に対する規制のきっかけは、これらの関連するスケールとの関連付けに失敗していることが多い。
まず、遺伝子技術の文脈におけるスケールの意味について説明する。スケールは複雑な概念であり、分野によって意味が異なる(Sayre, 2009)。距離、面積、体積、時間といったスケールだけでなく、これらが混在し、人間の活動との関係も含まれる。人間の活動が環境と交差するところにはリスクがあり(図1)、その交差点は、私たちが自ら作り出したリスクを最もよく制御できる場所に置かれている。技術規制の最優先事項は、技術の採用を決定した後、人間活動の結果、急速に、あるいは広くスケールアップする有害効果または有益効果である。
図1
人間の活動とリスク(左上)技術(オレンジと青の球)は社会内と社会間の関係、人間と環境(緑の球)の関係を変化させ、利益(青)と損害(オレンジ)の機会を生み出す。環境とは、生物界と生物界、そして社会経済的な関係であることに注意してほしい。(左下)技術と環境の接点に挿入されるスケーリング効果を制御する規制は、害を減らす可能性があるが、発明や展開を妨げれば利益を減らす可能性もある(点線は接点の収縮を示す)。(右)効果のない規制は、利益への影響にかかわらず、害にはほとんど影響しない(点線は利益のみの収縮を示す)。
これまで発明された遺伝子技術のすべての技術について、たとえ線形関係でなくても、規制の枠組みで規模の関係を利用できるという事例を紹介する。ガバナンスシステムは、技術の「ハザードの程度やリスクのレベル」(Conko et al.こうした場所を私たちは「重要管理点」と呼び、すなわち規制や政策が最も効果的で予防的な結果を得るために目標とすることができる場所である。
以下では、遺伝子技術を規制する必要性と手段を説明するために、本質的に規模に基づく関係が、時には気づかれずに使われてきたことを簡単に振り返ることにする。そのために、まず、リスクと人間活動の作業的な定義をいくつか定めておく。これらの概念は議論の余地があることを認識し、自然に関する概念に普遍的な意味を押し付けようとはせず、この小論の指針となる概念を説明することを意図している。そこから、この急速に進展するバイオテクノロジーの分野の言葉について論じるが、生化学用語に特に関心のある読者には、他の情報源を紹介することにする。遺伝子工学の用語は非常に速く成長し、変化しており、技術そのものとは別の混乱の問題になりかねない(Wirz et al.,2020)。語彙を選択した後、ガバナンス、規制、リスクに取り組む上で、遺伝子技術の生化学的特性がどのようにスケーリング特性を曖昧にしてきたかを論じる。最後に、リスク階層型規制枠組みに基づく差別化ガバナンスと責任ある研究・イノベーション(RRI)という2つの異なるガバナンスモデル案において、私たちが議論するスケール特性がどのように機能しうるかを検討する。
言語と文脈
リスクを定義することは、本質的に問題がある。なぜなら、「誰にとってのリスクか、何がリスクとみなされるかは、政治的・社会的に争われた歴史を持つ一連の問題」(Montenegro de Wit, 2020)であり、ここでは解決しないだろう。しかし、これから明らかになるように、生化学的想像力は、実際の、あるいは潜在的な生物学的危害という狭いリスク概念に集まる傾向がある(Pavone et al.)この考え方は、米国国家研究委員会(NRC, 1987)によって次のように公式化された。”R-DNA改変生物を環境に導入するリスクの評価は、改変された方法ではなく、生物の性質と導入される環境に基づいて行われるべきである。「より科学的原則に合致したリスク評価」という意味に発展している(Eriksson et al.,2020)。
私たちは、このようなリスクの捉え方を受け入れているが、それに限定しているわけではない。リスクには、「潜在的な危害の性質、大きさおよび可能性」が、「リスク管理に関与する者 (個人および機関)の態度および慣行を含む社会的文脈」(Pavone et al.,2011)において含まれる。リスクの記述方法、ひいてはリスクの評価方法にもリスクがある(Pavone et al.2011;Montenegro de Wit, 2020)。結局のところ、「環境」とは何なのか?それはどこにあるのか?これらの概念は、その意味を理解しているつもりでも、境界が曖昧である(図1)。
自然は、遺伝子技術ガバナンスの言説において、通常、リスク評価における箔付けとしてしばしば引き合いに出されるが、「環境」に劣らず曖昧な用語である。これらの用語はいずれもリスクの枠をはめ、技術がガバナンスに関係するのはどんなときか(例えば、環境にあるとき)、そしてまったくガバナンスされないのはどんな状態でなければならないか(すなわち、自然とは違う)を定義する。私たちの目的にとって、自然とは場所ではなく、条件である。自然とは、人間の活動とは無関係に起こりうること、あるいは起こることである。過去においては、人間が存在する以前に起こったすべてのことであり、現在においては、たとえそれが人間の行為によって始まった一連の出来事であっても、人間が環境を直接操作することとは無関係に起こるすべてのことである。
ここでは、「自然」という言葉を「自発的」という意味で使うことにする。自然発生はこのように使われる歴史が確立しており、自然変異は自然に生じるものである(Department of Health [DoH], 2018参照)といった循環的な定義を避けることができる。例えば、自然突然変異は、人間の活動とは無関係に生じる遺伝子の変異を説明するものである。したがって、新しい技術を含む遺伝子技術の利用とは対照的な意味であり、どのように変異が生じるかを強調することによってそうしている。
環境とは、物事が自然に起こる場所かもしれないし、人間の活動や、この記事では技術に関連した活動を含むかもしれない。「テクノロジーは、生物物理的・社会的な文脈の外では決して動作せず、その文脈との相互作用によって、効果、影響、意味合いを生み出す」(Pavone et al.,2011)。
食料システムの技術は非常に多様であり、数千年にわたる作物や家畜の品種改良や選択、農業生態系の管理などが含まれる。私たちの焦点は遺伝子技術だが、私たちの主なテストは、ゲノム編集と遺伝子サイレンシングという新しい技術の代替スコーピング定義としてスケーリング効果が機能するかどうかということである。これらは、既存のガバナンスモデルで定義するのが最も困難であると考えられている(Eriksson et al.)
ゲノム編集や遺伝子サイレンシングは新しい技術と呼ばれているが、その理由は必ずしも明らかではない。それらに託された技術的な未来の種類は、1970年代初頭から遺伝子技術全般に対して表明されたものと区別することが難しい(Danielli, 1972参照)。遺伝子編集の方法も、1970年代にはすでによく知られていた(Itakura and Riggs, 1980;Shortle et al., 1981;Rivera-Torres and Kmiec, 2015)。
ゲノム編集のための新しいツール、特にCas9、TALEN、ZFNなどのヌクレアーゼ(定義については、Kawall et al., 2020参照)が利用可能になり、そのツールをより広範囲の生物に適用する新しい手法も登場した。例えば、オリゴヌクレオチド指向性突然変異誘発法(ODM)と呼ばれるゲノム編集技術に用いられるオリゴヌクレオチドと呼ばれる短いDNA片は、21世紀の植物や動物に適用できるように1990年代以前に酵母に適用された(Moerschell et al., 1988;Baudin et al., 1993)。
新しい技術は、遺伝子技術を規制する「古い」法律としばしば対比される。例えば、ニュージーランドの最高科学顧問は、「おそらく最初のステップは、法律と規制の枠組みを見ることだと思う。なぜなら、現時点では、私たちが議論している(新しい遺伝子編集)技術が発明される前に書かれた法律なので、目的に適っていない」(Manhire. 2018)と述べている。同様に、ゲノム編集技術が遺伝子組み換え生物を作り出すという欧州司法裁判所の判決を受け、欧州委員会の最高科学顧問(CSA, 2018)は、「GMO指令に含まれるGMOの定義は1990年にさかのぼるため、裁判所の判決を考慮すると、新しい科学知識と最近の技術開発によってGMO指令がもはや目的に適さないことが明らかになった」と書いている。
編集の概念とその応用は、フードシステムなどにおいて新たな可能性を生み出しているのかもしれない。とはいえ、参照された法律は編集に慣れ親しんでいた時代に書かれたものである。新しいツールは、おそらく今世紀に入る前に利用可能だった編集ツールの技術的限界や、当時の異なる文脈のために評価されなかった、危害を加える能力を生み出してきたのである。しかし、このような「新しさ」は、2020年の小売用ドローンと1985年のリモコン飛行機を比較するようなものである。どちらもリモコン飛行機だが、1985年と2020年の社会のその他の違い、例えば空域の占有密度や盗聴機器の利用可能性などの文脈で、2020年版の高度化と高度化は、ガバナンスで考慮すべきことを追加している。過去のツールからのそれらの逸脱は、使用に対する社会的ライセンスと、それに続く使用した場合のリスク評価に挑戦するものである。
現在使用されているゲノム編集の用語は、1980年代から2000年代には稀か存在せず、数十年は組換えDNA(rDNA)やトランス遺伝子などの用語が主流であった。このため、私たちは、ソースが新しい技術のための異なるリスク経路を記述しようとしているときの意味を理解するために、rDNA、またはEUチーフサイエンティストが遺伝子組み換えの確立された技術と呼び、「他の生物からDNA配列を導入するために使用される」方法(CSA、2018)として説明された用語を含んでいる。「rDNA」と「transgenes」を使用する必要があるのは、それらが引用するソースの言語であると同時に、スケール機能が埋め込まれているためである。
新しい技術は、今のところリリースされた製品が少ないという意味で、新しいと言えるかもしれない(Montenegro de Wit, 2020)。そのため、すでにその名称で行われている長い主張のリストを確認する証拠もほとんどない(Gelinksy and Hilbeck, 2018;Hurlbut, 2018)。数少ない製品の中で、農業と食品に関連する2つの例を示すが、これも異なるスケールで異なる位置づけにある。それらは2つの異なる種(1つは植物、1つは動物)にあり、異なるサイズの配列変化(1つは一塩基の変化、1つは遺伝子置換)を持っている。
最初の例は、巨大で複雑なキャノーラのゲノムにおける、除草剤耐性をもたらす一塩基の変化である(Gocal, 2014;Convention on Biological Diversity [CBD], 2020)。もう一つは、牛の角の発生を阻止するために行われた遺伝子改変である。読者は、これら2つの製品が発売後に困難に直面していることを認識しておく必要がある。キャノーラの開発者は、本稿執筆時点で、そのキャノーラが新しい技術の産物であるという以前の主張を撤回したと報じられている(Songstad et al.)その代わりに、この変化は、改良植物の再生に使用される処理済み植物細胞の組織培養中に生じる体細胞変異から生じたものである(GMWatch, 2020;Meunier, 2020)。角のない牛の開発者は、ゲノム改変の精度と純度に関する主張(Carlson et al., 2016;Van Eenennaam et al., 2019)が正確でないことがFDAの科学者によって判明し、撤回した(Norris et al., 2020)。同社は当初、次のように述べていた。「私たちは、オフターゲット効果がないことを証明するすべての科学的データを持っている」(Regalado, 2020で引用)が、他の変更の中で、抗生物質耐性遺伝子を含む新しい技術の適用中に挿入された約4000の新しいヌクレオチドを見落としていた。
当初の主張(Songstad et al., 2017)によると、除草剤耐性のあるキャノーラ植物はODMを使って生産されており、「遺伝子導入」を使わずに作られた作物植物の一例だった(Gocal. 2014)。SDN-1やODM技術と呼ばれるものを使って実現できるタイプである。SDN-1/ODM技術は、技術が自然発生するものに近似する場合の最も影響力のある例であり、それゆえ規制当局にガバナンスと規制の両方の枠組みを再考させる説得力のある理由を提供したのである。これに関する更なる進展については、後ほど説明する。
SDN-1アプリケーションは、DNA分子のヌクレオチド間の結合を切断する酵素である「ヌクレアーゼ」によって導入された二本鎖切断のエラー起こりやすい修復によって生じる「特定の位置でのゲノムDNA配列へのランダムな変化」を引き起こす(Eckerstorfer et al, 2019)。ODMの応用には、オリゴヌクレオチドと呼ばれる小さなDNA分子を細胞内に導入することが含まれる。オリゴヌクレオチド中のヌクレオチドの配列をテンプレートとして、オリゴヌクレオチド中の配列と同一ではないがすでに類似しているゲノム中のヌクレオチドの配列に変換するのである。
SDN-2は、角のない牛を作るために使われるような反応(Sonstegard, 2018)で、DNAを意図的に挿入するが、規範的に「小さな」スケールと判断される変化が含まれる。「ゲノムターゲットに小さな特定の配列変化を導入するための部位特異的二本鎖切断の修復」(Eckerstorfer et al., 2019)。SDN-3アプリケーションは、「異種由来のより大きなサイズのDNA要素を特定の位置でレシピエントゲノムに[挿入]」する(Eckerstorferら、2019)。ゲノム編集ツールで行える変更の種類は、既存のDNA配列に小さな変更を加えるものだけではない。同じツールを使って「トランスジェニック」な生物も作ることができる。この記事で強調したいのは、もう一方の端、つまり既存の法律を時代遅れにすると主張されている結果のクラスである。
遺伝子サイレンシングは、二本鎖RNA(dsRNA)分子によって生体内で誘導される。二本鎖RNA分子は、生物によって作られることもあれば、合成されて生物の細胞内に導入されることもある。遺伝子サイレンシングはしばしばRNAi(RNA干渉)と呼ばれる。RNAiは真核細胞でのみ見られるが、原核生物は二本鎖RNAを用いて遺伝子発現を調節する独自の生化学的手法を持っている。サイレンシングの重要な特徴は、人間の活動によって誘導できること、世代内で形質を変える力があること、そして時にはそれも遺伝的変化を引き起こすことである(Heinemann et al.2013;Heinemann, 2019)。
遺伝子技術におけるスケールの歴史
スケールは常に遺伝子技術のガバナンスモデルと規制システムの基礎にある。しかし、必ずしもこのように明示的に理解されてきたわけではなく、誤解や擬似スケールの代用により、立法の意味的(再)解釈において泥縄式に思考が進んできたのが実情である。
疑似スケールは、半定量的で測定可能な用語で記述された規範的な判断のことである。疑似スケールは、関連するスケールに類似した特徴を持つが、知覚的な根拠がないか、あるいは限定的なものでしかない。疑似スケールは、ある時はある大衆にとって暗黙の、おそらくはしばしば実現されない価値を持つかもしれないが、生物学的安全性の測定には不適切な代用品である。
規範的判断に基づく遺伝子技術における擬似スケールの例として、「新しい植物育種技術によって得られた生物のステータスには、外来生物由来の核酸がないことの確認が必要」「外来DNA」というような「異物感」のスケールがある(津田 et al., 2019)。このスケールには、構成要素が互いにどの程度異なっていれば異物であるのか(例えば、種の概念や原産地)、あるいは、それらが組み込まれるようになる方法(例えば、バイオバリスティックスとバクテリアコンジュゲーション)がどの程度異なっていれば結果が異物であるのかという価値観が埋め込まれている。SDN-1からSDN-3までの編集分類の階層は、外国性疑似スケールを反映したものである。
1974年、ノーベル賞受賞者のシドニー・ブレナーは、ガバナンスとスケールの関連性を明確にした。ブレナーのスケール概念は、リスク評価を必要とするガバナンスモデルに有用であり、一般的に適用可能である。
これは、私たちが長い間、より直接的でない方法で行ってきたことを、単に別の、おそらくより簡単な方法で行っただけだと主張することはできない。初めて、非常に大きな進化の障壁を越え、これまで遺伝子の接触がなかった生物間で遺伝子を移動させることができる方法が利用できるようになった。
本質は、生物学的変化を加速させるツールを手に入れたことであり、これが十分に大きなスケールで実施されれば、何かが起こり得るなら確実に起こる、と言うことができる。この分野では、自動車の運転と違って、事故は自己複製であり、また伝染する可能性もある。(強調はBrenner, 1974に追加)
ブレナーは、新しい(外来)遺伝子の供給源または受領者となりうる生物の違いに注意を払ったが、彼の焦点は、ガバナンスのスケールドライバーとしての人間活動の役割であった。彼は特に、遺伝子技術の出現が、人間の直接的な活動による遺伝子操作の速度、ひいてはその数にどのような影響を及ぼすかについて語った。植物や動物の育種において、形質をスクリーニングし、それから交配用の親を選択するという歴史的な技術には、このような生物学的変化のペースは前例がなかった。さらに、後述するように、新しいゲノム編集や遺伝子サイレンシングの技術を用いると、地理的/空間的に大きなスケールで、複数の種にまたがって生物学的変化が起こる可能性がある。ゲノム編集やサイレンシングの技術に適用される新しいツールの発明以前に、遺伝子技術において時間、空間、種の範囲のスケールを操作した経験はなく、ましてや自然界の自発的な事象を類推することは不可能である。この特徴は、規制されないで済む人間の活動と規制されるべき活動を分けている。一般的な遺伝子技術、特にゲノム編集や遺伝子サイレンシングの技術は、一方的にリスクを拡大することができ、規制はその反対側に目を向ける。
遺伝子の水平伝播と呼ばれるものによって、遺伝子の接触が知られていない生物間(例えば交配によって)で遺伝子が自然に移動することは、1970年代にはすでに知られていた(Heinemann, 1991;Heinemann, 1999)。Brennerは、水平方向の遺伝子移動は人間の活動とは無関係に起こるので、人間がバイオテクノロジー製品を作るためにゲノム間で遺伝子を移動させるのと変わらないという考え方に門戸を閉ざした。Brennerが注目したリスクは、特定の遺伝子を適切な数だけ移転させるのに必要な時間の圧縮であり、これは異物とは対照的に、規制によってすべて測定、管理できるものである。
とはいえ、「自然/天然の水平遺伝子移動」ではなく、「天然の遺伝子組み換え」(Kyndt et al.,2015)といった表現は、植物の細菌性病原体にも見られるDNA配列を含むサツマイモ品種の観察と遺伝子組み換えを結びつけるなど、依然として混乱を実証し、引き起こしている。『ネイチャー』誌が宣言しているように。「サツマイモのゲノムにはバクテリアの遺伝子が含まれており、自然に発生した遺伝子組み換え(GM)植物の一例である」(Anon, 2015)。実は、すべての動植物は、ウイルスやバクテリアからの遺伝子を持っている。私たちの細胞の一つひとつに存在するミトコンドリアから来たものもある。ミトコンドリアの祖先は、自由に生きているバクテリアだった。これらのミトコンドリアからの遺伝子の一部は、細胞核に保たれている染色体に移動している(Martin, 2003)。植物や動物のゲノムの中にウイルスやバクテリアの遺伝子が入っている例は、遺伝子の水平移動のためにたくさんある。もし、サツマイモにバクテリアからのDNAがなかったとしたら、それは異常なことであっただろう。
こうした自然界の自然現象と遺伝子技術の成果を結びつける見出しやフレーズには、「トランスジェニック作物は『不自然』だという一般の人々の現在の認識に影響を与える」(Kyndt et al.,2015)目的がある。研究者たちが自然に発見したDNAは、1980年代から、技術者が植物細胞に導入遺伝子を送り込むために操作していたのと同じ細菌を介して、サツマイモの系統に入り込んでいたのだ。おそらく研究者たちは、バイオテクノロジーの専門家以外にはこの区別がつかないと考えたのだろう。森を歩いているときに鋭い枝で突かれるのと、弓から放たれた矢で刺されるのを、枝と矢がどちらも木でできているので混同するのと同じように。
問題としての擬似スケール
著者らの単純化された見解では、規制システムはガバナンスの目的を果たすものである。規制は、立法の引き金が引かれたときに作用する。例えば、欧州では遺伝子編集技術のすべての応用で引き金が引けるが、日本ではその一部でしか引けないというように、引き金は法域によって異なることがある。新しい技術が各国で規制の適用除外となる場合の一覧については、他の資料(Eckerstorfer et al., 2019;Macnaghten and Habets. 2020)を参照されたい。
規制制度は、プロセス、製品、新規性に基づいて分類される(米国科学・工学・医学アカデミー[NASEM]、2016、Eckerstorfer et al., 2019)。これら3つのタイプの間に確固たる境界はなく、運用上も重なり合っている。例えば、プロセスベースの規制はやはり製品を評価し、プロダクトベースは特定のプロセスによって生産された製品を選択することが多い。米国では、遺伝子組換え植物を作る際に、植物害虫がプロセスの一部であったかどうかによって、遺伝子組換え植物の規制が異なっている(Waltz, 2015)。新規性は、製品を規制の対象とする側面である(Eckerstorfer et al.,2019)。3つの枠組みはいずれもメリットとデメリットがあり、その導入はおそらくどの法域でも純粋にどちらか一方だけということはないだろう。
このセクションで取り上げる新しい技術の特徴は、rDNA/transgenesとは重要な点で異なるものであると一般に言われているもので、例えば、自然界で生じた変化と区別がつかないような、ゲノムにおける一塩基変化のような小さな介入を正確に行うことができることである。これらの特徴はそれぞれ、不正確さ(「ランダム性」)から配列固有の正確さ、変化の大きさ、同等性のスケール、自然性のスケールなど、疑似スケールとして説明されている。このような擬似スケールには説得力があるが、新しい技術を規制すべきかどうか、あるいはどのように規制すべきかについて、意見の統一を図ることはできていない。
異物混入
遺伝子工学には、創発的な性質を生じさせたり、確率的な効果に対応することができる、さまざまなスケーリング関係がある。例えば、外来DNA分子の大きさは、表現型の変化の大きさ(もしあれば)を予測するものではなく、その変化が生物集団の中で広がるかもしれない速度を予測するものではなく、新しい表現型が導入される環境に与える影響を予測するものではなく、その表現型を持つ生物集団の侵入に環境がどう適応するかも予測できない。害を及ぼすためにどれだけの「異物」が必要なのか?
鎌形赤血球貧血症のような例は、一塩基を変えるだけかもしれないが、地球レベルでは居住パターンを変えるかもしれない技術に対して、外国人であるというような疑似スケールを立法のきっかけとして用いることの無力さを示すものである。鎌状赤血球の表現型は、成体ヘモグロビンを規定する遺伝子の1塩基の変化から生じる。遺伝子の1カ所でA(アデニン)からT(チミン)というヌクレオチドが変化すると、タンパク質中のアミノ酸が1つ、グルタミン酸からバリンに変化する。この変化は、30億個のヌクレオチドからなるゲノムの中で、1つのヌクレオチドが別のヌクレオチドに変わるという形で、小さなものである。AからTへの変化は、複数個のペプチドからなるタンパク質の1つの位置に、どのアミノ酸が組み込まれるかを変えるもので、分子量にして約0.1%の変化に相当する。鎌状赤血球ヘモグロビンと細胞内環境との相互作用が変化すると、ヘモグロビン分子が凝集する性質が変化する。この凝集の影響により、赤血球の酸素運搬能力が大きく変化する。ヘモグロビンの変異型は、マラリアに対する表現型の感受性が大きく異なり、マラリアを媒介する蚊のいる環境へ移動し、そこで生活することが可能になる。遺伝子のすぐ次の位置で、G(グアニン)からAに変化しても、何の影響もない。このように、DNAレベルでの同じ「大きさ」の変化でも、他のレベルでの変化の規模とは異なる関係にあるのである。
量的スケールとしての自然
欧州司法裁判所は、新しい技術が「従来のランダムな突然変異誘発法の適用から生じるものとは全く異なる速度と量で遺伝子組み換え品種を生産することを可能にする」(CSA, 2018に再録)と述べ、ブレナーのスケールフレーミングを繰り返した。裁判所の記述には明示されていないが、生産速度には、毎回1つ以上の遺伝子にゲノム編集を順次適用して改変を行うことができる速度が含まれる。(ゲノムへの連続的な改変の速度は、新しい技術に非常に反応する規模の次元であり、重要な管理点であるため、これは後に焦点となる)。
これに対して、自然や自然さを量的に表現するための規範的なスケールを作り出した人もいる。例えば、ノルウェーのバイオテクノロジー諮問委員会(NBAB, 2018)の相当数のメンバーは、「製品が同様の形質を持ち、自然からあまり逸脱していなければ、遺伝子工学は他の技術よりも本質的に問題がない」(強調)と結論付け、自然性の量に言及している。ニュージーランド王立協会遺伝子編集パネルは、「遺伝子編集技術は、自然の突然変異の規模から始まり、合成生物を作り出す将来の可能性で終わる連続的な変化を提供する」(Everett-Hincks and Henaghan, 2019, p.5を強調)と指摘した。これは、パネルが「自然突然変異は、トランスポゾンの挿入など、長い配列が挿入されることもある」(RSNZ, 2019)と述べていることから、一端が小さな突然変異で、他端が大きな突然変異というスケールではないと思われる。このように、英国王立協会も、ある変化がどの程度自然であるかというように、量としての自然の疑似スケールを持ち出している。
欧州裁判所の判決を受け、EUの首席科学者も「自然にトランスジェニックされた食用作物」という形で自然の比喩に特別な注意を払った(Kyndt et al.,2015)「したがって、法律の中で言及される場合、「自然性」の概念は、生物とそのDNAにおいて、人間の介入なしに実際に自然に起こることについての現在の科学的証拠に基づくべきである」(CSA, 2018)と述べた。彼らは、遠い過去に自然発生したサツマイモとその病原体(Agrobacterium tumefaciens)の相互作用のこの解釈は、不特定の期間と害のスケールで任意の数の遺伝子と遺伝子の変種を使用して媒介する将来の任意の数の人間と植物の相互作用と同じか類似していると示唆していたのである。
このような自然の利用には、ある技術がもたらす害の確率や重大性を測るスケールではなく、別のスケールが暗黙のうちに含まれている。このスケールは、同じ害が二つの異なる手段、つまり自然発生的なものと技術によるものとで生じる場合、後者からのリスクを制御する必要はない、と言っている。これは厄介なスケールである。なぜなら、「自然」プロセスとテクノロジーの比喩的な等価性、そして害をどのように測定するのかが明示されていないからだ。また、社会がコントロールできるあらゆる原因による害を減らそうとしない理由も明らかではない。したがって、このスケールは、科学者が判断しているかどうかにかかわらず、非科学的な判断に大きく依存しており、規制のきっかけとなるリスクの捕捉に依存するガバナンスモデルの一部として、どのように有用だろうかを見ることは困難である。この点については、後ほど、誰のメタファーが重要かを議論する際に触れることにする(Box1)。
自然界と区別できる
量としての「自然」という比喩とともに、自然との差異を測ろうとする傾向がある。この時点で、科学的解釈の論争がどんどん積み重なってきているので、一歩退いて、いくつかの考え方を明確にする必要がある。自然は、「本当に自然に起こること」を決めるとき、ほぼ同時に二つのことをする。まず、主席科学者が観察したように、DNAの自然な変化が起こりうる状態であること。「突然変異は人間の介入なしに自然に起こる」(CSA, 2018)。第二に、自然界で起こるかどうかは、その環境における生物の適性に基づく選択によって決まる。突然変異が「自然進化の根本的なメカニズムである」というのは、チーフサイエンティストらの誤りである。
「進化は集団の概念である。個体は進化せず、世代から世代へと蓄積された遺伝的変化に直面して進化するのは集団だけである」(Russo and André, 2019)。突然変異は、個体の根底にある遺伝的変化の源であり、集団の進化の根本的なメカニズムである自然選択によって作用する表現型のバリエーションに寄与するものである。人間の活動は自然淘汰を代替することができるため、同じ突然変異であっても自然界では発生しない可能性を導入することができる。
この点を説明するために、ある思考実験を行う。トウモロコシの自然突然変異の発生率が、平均して5×10-8/塩基対であると仮定する。同じ位置に突然変異を持つ2つの植物が発生する確率は2.5×10-15である。現在の平均的な作付け密度で考えると、このような植物が2つ自然に発生するためには、米国では120億エーカー、つまり現在トウモロコシに使われている土地の135倍を栽培する必要があることになる。トウモロコシが人間の介入なしに繁殖しているとすれば、これら2つの突然変異株は、もしあれば、付加された適合度の関数として集団内で増幅されなければならないだろう。このプロセスは、いわゆる進化的時間をかけて行われる。これに対して、遺伝子技術を用いれば、自然界は毎年何千万本ものその特定の突然変異を持った植物を一度に受け取ることができるし、開発中の「スプレー」技術(後述)を用いれば、畑で育つ何千万本のトウモロコシを均一に変化させることも可能である。自然性の擬似スケールとは異なり、人間のスケーラビリティの要因は正確に決定することができる。この例では、選択した突然変異率を10億倍に近づけ、曝露されたエーカー数に基づいて集団のサイズを決定する。
遺伝子技術の黎明期に書かれたスコットランドの科学者グループも、この点に関して同様の見解を示している。彼らが執筆した当時は、rDNA 技術はすべて新しく、最初の懸念は、誤ってでもヒトの新しい病原体を作ってしまうことだった。とはいえ、自然/技術に関する彼らの記述(下記)は、トウモロコシの意図しない有害な突然変異という私たちの例を使って、今日でもなお共鳴するものである。
私たちが想定しているような実験は、すでに低いながらもかなりの頻度で自然に起こっていると考えている…しかし、私たちの実験は、1種類のトランスフェクタントを非常に大量に生産し、それを一度に放出できるという点で、自然のものとは重要な点で異なっている。(ビショップ et al., 1974)
他の変異との区別が可能
区別可能性は、ヌクレオチドを別のものに交換するような生化学反応というミクロのレベルでも発動される。オーストラリアのDoH(2018)が記述しているように。
これらの技術は、自然界(すなわち天然)に存在する、あるいは存在しうる変化と同一の変化をもたらし、(安全使用の歴史により)本スキームから除外された従来の技術や他の技術と区別がつかないことがあると主張されてきた。また、「自然」とは静的な状態ではないことから、その基準点を決定することは複雑である。
識別可能性は技術に影響され、それも静的な状態ではない。識別可能性(=知覚された同等性)とは、測定された特性の中から誰かが選択したものを使って到達する結論である。かつて、一卵性双生児は一卵性であった(そして今もそう呼ばれている)。しかし、指紋技術やゲノムメチル化パターンの発見により、区別がつかなくなり、技術そのものがいかに知覚に影響を与え、形成しているかを示している(Box 1)。どのような特徴があるものを別のものに似せるか似せないかは、「知るために何が選ばれるのか[これは]、何が未知のままだろうかも選ぶことを意味し、そうした意図的または偶然の無知の社会生産は、社会的および環境的な危険の評価、管理、対応に対する社会の能力に影響を与える」(Agapito-Tenfen et al.,2018)ことによって決まる。
技術の進歩は、「現代の遺伝子配列決定により、意図しない挿入を特定でき、望ましくない場合は育種プログラムから排除できる」ため、新しい技術によって行われたいかなる変化も特徴づけることができるという安心感から、わずか数文後には「一部の遺伝子編集イベントは、自然発生の変異または突然変異誘発によって引き起こされた変異と区別できない」(RSNZ、2019)ため脇に追いやられてしまうのである。ガバナンス構造が、技術的または法的手段による区別可能性を、選択された未知のものとすることを可能にするならば、それらはそう残るかもしれない。
NBABは、区別可能性の問題を同様に組み立て、重要な問題は規制能力であろうと示唆している。「多くの遺伝子組換え製品が他の製品と区別できない場合、現行の規定を施行することが困難、あるいは不可能になる可能性があるという、規制当局の現代的な主要課題の1つを解決する可能性がある」(Bratlie et al., 2019)という。規制範囲の縮小は、仮想的な将来の課題に対する解決策と見なされるだけでなく、仮想的な利益として推進される。
新しい技術は、より安価で、より身近で、より精密であり、ますます多様なアプリケーションや製品を可能にする。また、研究開発が大企業から大学や中小企業へと移行しつつあり、ステークホルダーの多様化も進んでいる。(Bratlie et al., 2019).
この枠では、規制緩和のデメリットはない。技術の分散化により、自宅のガレージで作業する個人など、利用者の数や種類が増えることが予想される。食料生産と消費の一部である細菌を含むあらゆる種類の生物の遺伝子をより多くの人が編集し、沈黙させること、およびそれらにもたらされている変化の程度またはレベルを評価する未知の能力のリスクが内在している(Heinemann and Walker, 2019;Montenegro de Wit, 2020)。利用者数(およびその利用状況)の変化は、利用者数が増加するにつれて規制の能力が問われるため、重要管理点である。クリティカル・コントロール・ポイントのプロセスは、分散化と規制緩和の結果として生じる潜在的な危害または利益のいずれかに対する規模の変化を認識することになる。
いずれにせよ、区別可能性の問題は、遺伝子技術の旅路における歴史的な目印となる運命にある。すでに、同等性のアナロジーには亀裂が生じつつある(Kawall, 2019)。SDNも太陽から発生する紫外線もDNA分子の切断を引き起こすことがあるのは事実だが(Jones, 2015)、それはゲノム編集と「自然に」起こることの間の表面的な等価性に過ぎない。これらのプロセスによって引き起こされたDNAの切断がどのように元に戻るか(損傷修復と呼ばれる)は、切断を引き起こしたものによって異なる可能性がある。Brinkmanら(2018)は、ゲノム編集ヌクレアーゼCas9が、自然の文脈から外れたヒト細胞において、それが引き起こす損傷によって開始される修復の結果を大きく歪めることを発見した。これは、現在の技術ではトレーサビリティのためにこの証拠を十分に活用できないかもしれないとしても、区別可能性の証拠である。
さらに、SDNなどの酵素を介した反応と放射線エネルギーは、それ自体が等価なプロセスではない。自然発生的な突然変異は、ゲノムのあらゆる場所で等しい確率で起こるとは限らず(Makova and Hardison, 2015)、SDNへの人工被ばくによるものとは異なる可能性がある。
多細胞生物の個体(主に体細胞)の遺伝子に生じる損傷とは異なり、遺伝子技術の使用は、多世代にわたる影響につながる運命にある細胞に集中する。最後に、遺伝子技術に用いられる大量生産された製剤(「キット」)は、現在、修復の一部となる成分の生体由来のDNAが十分な量混入していることが判明している(Ono et al.,2019)。したがって、「外来」DNAを導入しないゲノム編集技術があるという主張は誤りである可能性が高く、外来DNAの挿入の有無に基づいて規制するという志は、思想的な虚構であると言える。
導入された唯一の改変が一塩基の変異に他ならない場合(ゲノム編集のいくつかの応用例であり得る)、使用された技術を特定することは全く不可能である」(Wasmer, 2019)と同様の表現を採用した多くの異なる観点が発表されている。後述のゲノム編集されたカノーラ製品について示すように、既存の技術では一塩基の変化を検出することができ(Chhalliyil et al., 2020)、こうした極端な例で利用できる検出技術は、現在日常的に求められている以上のことをすでに行うことができる(Agapito-Tenfen et al., 2018)。
一塩基がどのようにして生まれたかという点については、トランスジーンのような大きなDNAの挿入にも当てはまる議論である。一塩基から数千塩基までのDNA配列の起源を決定的に知るには、比較対象となる参照ゲノムや、導入遺伝子を特定するための検出方法の開示という法的強制力など、付加的な文脈情報がなければ不可能なのである。上記の「天然のGMO」の例(Kyndt et al., 2015)を思い出し、サツマイモに記載された細菌由来のDNAが、人間の活動によってそこに置かれたのではなく、自然発生的であることを文脈情報なしに証明することもできないことを考え、後にKyndt et al.(2015)により発見されることになる。
また、識別可能性には社会経済的な側面もあり、新しい技術の規制緩和が必要な理由についての多くの説明では、体系的に無視されている。商業的な応用の場合、もし製品が自然界に存在する変異株と区別がつかなければ、開発者の知的財産権は行使できず、追跡も不可能になる。ゲノム編集というプロセスの利用が製品に関する実用新案権を認めている限り、誰かが望めば、その製品は生殖細胞系列で区別できるようになる。ゲノムの変化の起源も、誰かがそれを望めば、不明となるだけである。
ODM社によって作出された除草剤耐性キャノーラ品種(前述)は、新しい技術の一つによって作られた農産物・食品の初期のデモンストレーションであると考えられている。また、DNA配列の変化が点変異または一塩基多型とも呼ばれる一塩基の変化であったため、新しい技術がいかに規制のあいまいさを生むかを示す具体例でもあった。
変異の種類とそれが使用される状況によっては、例えば点変異の場合、申請者が規制要件を満たす遺伝子編集製品の検出方法を提供することは難しく、時には不可能であろう(Casacuberta and Puigdomènech, 2018)。(CSA、2018)
その挑戦は、市民団体と商業認証企業のグループによって行われた。ODMキャノーラを作った会社の協力がなくても、彼らは何十億もの塩基からなるゲノムの中から一塩基の変化を見つけることができた。また、このゲノムには、この改変遺伝子の非常によく似たコピーがあり、そのうちの少なくとも1つは、新しい技術では作れない別の1塩基変化を含んでいた(Chhalliyil et al.)これらすべての課題にもかかわらず、彼らの方法は機能し、同時に独立した認定試験所によって検証され、特異性と感度に関する法的要件と現在の検査インフラに統合する能力を満たすことが示された。市民社会からのこの驚くべき成果は、異なる未知数の選択が可能であること、そして彼らの未知数には識別不能が含まれないことを実証している。
目盛りとしての精度
ゲノム編集および遺伝子サイレンシング技術は、新しく、エキサイティングで、強力なものとして説明され、同時に安全であると主張される。これらの声明は、技術の急速な発展にもかかわらず行われ、非常に限られた数の種にわたってわずかな製品の証拠によって支えられている(Hurlbut. 2018)。
ゲノム編集や遺伝子サイレンシングを強調し、他のプロセスと区別するために使われる象徴的な言葉の1つが、”precision “である。予想に反して、この性質はすでに火中の栗を拾う藁人形に見え始めている。ゲノム編集技術CRISPR/Casの高精度な性質」(Wolter et al., 2019)-現代の文献にほぼ遍在する2019年5月の記述-は、すでに明日の不器用な不正確さになりつつあるのだ。”大人気のCRISPR-Cas9遺伝子編集ツールがゲノムを簡単に変えてしまう割には、まだどこか不器用で、エラーや意図しない影響が出やすい。”というのは、2019年10月に発表された記事(Ledford. 2019、464頁)の冒頭で語られている。
このような賞賛と滅びのパターンは、技術から技術への明確な想起がほとんどなく、遺伝子技術の歴史において驚くほどよく見られるものである。RNAiと呼ばれるプロセスによる)遺伝子サイレンシングは、当初、正確さの代名詞であるspecificと表現された。RNAi装置は、標的に対して「柔軟であると同時に絶妙な特異性を持つことができる」のです(Hannon, 2002, p.248)。RNAiの特異性は、CRISPR/Cas9の特許からの抜粋が示すように、ゲノム編集の台頭とともに淘汰された。「現在、任意の遺伝子を標的として制御するための最も一般的なアプローチは、RNA干渉(RNAi)を用いることである。このアプローチには限界がある。例えば、RNAiは重大なオフターゲット効果や毒性を示すことがある」(Doudna et al.,2019)。
30年以上前に、さらに15年前の出来事を振り返って書かれた次の文章が示すように、このパターンは科学者の世代間でも繰り返されている。
過去15年間に開発されたR-DNA技術は、より精密で新しい種類の遺伝子操作を可能にした…従来の技術を用いる育種家は、遺伝子を変化(または変異)させて動かすが、…その方法ははるかに精密で統制が取れていない。従来の技術によってなされた突然変異は、多くの未知の突然変異を伴うことがあり、それらはしばしば生物に有害な影響を与える…R-DNA技術の力は、生物に極めて正確な変化をもたらす能力にある…」(NRC, 1987, p.11)
精密さは、長い間、遺伝子技術のマーケティングに使われてきた。精度の移動目標は、ゲノムに起こる意図しない変化の大きなもの(「ランダムな突然変異誘発」)から小さな数までのスケールとして組み立てられている。何回の突然変異が大きな変化なのか?意図しない変化の数はどのくらいが小さな変化なのだろうか?その答えは、リスク評価には有用だが、ガバナンスを導くには非現実的である。同様に、もし突然変異を起こす生化学的精度が高くても、社会が期待する危害防止に合致しないのであれば、誰がその責任を負うのだろうか。同様の疑問は、精度の向上により、標的外の損害を意図的でないものとして処理することが難しくなった軍需技術にも向けられている(Ciocca and Kahn, 2020)。
精密という言葉が決定的な意味を持たなかったのは、ブレナーが当初から見抜いていたことを認めなかったからだ。精密さは、より少ない労力と時間で目標を達成し、それによって「従来のランダムな突然変異誘発法の適用から生じるものとは全く異なる速度と量で遺伝子組み換え品種を生産することを可能にする」(EU Court as quoted inCSA, 2018)または育種の手段でもあるのだ。生産規模は、精度の向上とともに、標的特異性の漸増的な改善よりも速く成長するため(図2)、「何かが起こりうるなら、それは確実に起こる」(Brenner, 1974)ことになる。
図2
スケーラブルな反応の違い:使用レベルの違いにより安全性とリスクが分岐するところ。
(A)安全性は精度に比例しない。標的DNAの結合特異性-精度-を向上させれば、編集済みゲノムにおける標的外変化の数を減らすことができるだろう。このような改良は、応用とは無関係の研究開発期間に依存しているため、ゆっくりと、不規則にしか増加せず、すでに発売された製品ではなく、将来の製品の安全性にしか影響を及ぼさない.遺伝子技術のユーザーが利用できる任意の精度(Y軸、線形スケール)において、影響を受ける標的外部位の数は、同じゲノムを連続的に編集した場合(横線)、またはより多くの全ゲノムを時間と共に編集した場合(X軸、線形または非線形スケール)のいずれにおいても変化せず、したがって、精度の改善は安全性を段階的に改善するだけ(下矢印)である。これは、精度の疑似スケールが、人間の介入ではなく、ゲノム編集の生化学的な特徴に着目しているため、リスクに反応しない例である。
(B)リスクは精度とは無関係にスケールする。一方、開発期間中に生じる精度の漸増(y軸)は、標的外影響による危害のリスクを、最新の製品では以前のすべての製品よりも漸減(縦矢印)させるかもしれないが、標的外事象(x軸、非線形スケール)が人間の介入によって増加し、これは遺伝子編集技術の適用数の指数的増加に応じて変化しうるため、任意の精度レベルにおいて標的外事象の数は増加する(放物線曲線)(例:…)。例えば、多数の種から多数の個体が同時に曝される屋外での使用,ツールの分散制御,連続的な使用,および多重的な使用によってもたらされる)。最終的には、精度の段階的な向上によるリスク低減の効果は、使用レベルの上昇に伴う標的外影響の急速な蓄積によって失われる。これは、リスクの規模が人間の介入と結びついているため、重要な制御点を示している。DOI:doi.org/10.1525/elementa.2021.00086.f2
レギュレーションに役立つスケール
疑似スケールは、規範的な閾値や安全性との表面的な関係を持っていることで露呈する。識別可能性と精度の疑似スケールは、生産の工業的概念がいかに安全機能として再包装されうるかを示している。もし、ある遺伝子工学の技術によって作られた突然変異が、自然に生じたものと区別がつかなければ、それはまた、ある遺伝子工学の技術によって作られた別の突然変異と区別がつかないだろう。生産方法と結果の均一化は、品質管理と販売後の性能の信頼性を高めることによって、生産コストを削減する。その産業的有用性は、社会が遺伝子技術の産物と自然突然変異を同じように扱うべきだという提案に姿を変えていくのである。同様に、精度の高さは、ゲノムに意図した変更を加える効率を高め、開発コストを削減する。このような効率化によって、意図しない変化の数が、リスク評価と無関係になるところまで減少するかどうかは、まだ明らかではない(Macnaghten and Habets, 2020)。
擬似的なスケールは、外国性や自然性など、定義できない、あるいは恣意的なスケールの使用によっても明らかにされる。これらの単位は、有力な財政的・政治的権力を持ち、将来の特定の技術的想像力の鍵を握る人々によって定義されるようになる(Heinemann, 2009;Heinemann et al.,2014)。そして、このような整合性が社会的なラチェットを生み出し、複数の一般市民によるあらゆる可能なビジョンを網羅した、より包括的な意思決定へと「後退」する動きを抑制するのである。強力な機関によって支持されたテクノロジーを「前進」させる期待や行動は、その背後に社会的ライセンスを引きずり込む(Montenegro de Wit, 2020;Roberts et al., 2020)。社会全体は、ラチェットが回転する速度にのみ影響を与える。
疑似スケールは、リスクの狭い概念に奉仕する。社会的に重要な問題を生物学的リスクの言説に移し替えることは、統一的な社会的ライセンスを生み出すことに失敗している(Kuzma and Grieger, 2020;Wirz et al.)「規制の検討を、孤立した(分離可能な)物体としてのバイオテクノロジーの人間の健康と安全に対する経験的に実証可能なリスクの評価に狭めることは、したがって、遺伝子組み換えがハイブリッドなバイオ/ソシオ/テクノの物体であり、その開発と展開の文脈とともに生じる利益、価値、目標、ビジョンによって形作られる…それらは、それらが共に出現する人間と人間以外の行為者の談話、実践、知識、スキル、意味、問題、目的も形作る」(Ererero et al,2015).社会的ライセンスを得るための新しいアプローチが必要である(Marris, 2015;Foley et al., 2016;Steinbrecher and Paul, 2017;Lassen, 2018;Dressel, 2019)。
この社会的ライセンスの必要性に部分的に対処するために、コ・デザインは、重要なコントロールポイントを中心に構築された私たちのフレームワークに、入口ゲートとして組み込まれている。ゲートウェイは、アイデアとそのアイデアに基づいて行動する決定との間の移行である(図3A;Wirz et al.,2020)。それは、そのような「スケール」ではなく、複数の世界観の価値観の上に、不可避かつ適切に構築される。コミットメントの前に社会的な許可を求めることは、テクノロジーがリリース後にその承認を求めるというおなじみの秩序を反転させ(Pavone et al., 2011)、「認識論の複雑さをはらむ」(Macnaghten and Habets, 2020)とはいえ、想像力の作り方を民主化するものである。「進歩の特定のヴィジョンにノーと言う選択」が現実のものとなったとき、その門戸は開かれる(Montenegro de Wit, 2020)。この段階は、とりわけ、RRIに組み込まれ、Pavoneら(2011)のインコンテクスト軌道評価モデルの不可欠な部分であるMacnaghten and Habets(2020)の包含次元と類似している。
図3
重要管理点の枠組みを遺伝子技術に適用したもの。(A) 選択したプロセス技術から始まる全体図。各矢印はクリティカル・コントロール・ポイント。社会的ライセンスは、アイデアと開発に進む決定との間の最初の重要管理点であり、横軸に沿った各進歩の間の重要管理点である。開発の規模:(突然変異原として組換えDNAを使用して行われてきたように)封じ込められた個体の処理、または局所的な適用の場合のように、野外環境へ完全に放出するまでの、畑、温室、納屋などの定められた区域における生物の処理。(B) 異なる放出目的に特有な潜在的危険の質的または量的な原因を示す重要管理点の具体的な事例。遺伝子工学ツールの環境への直接適用(右下)を除く各ケースでは、ハザードを含む重要管理点の限界値超過を監視することができる。
アイデアから暫定的な社会的認可への移行が完了した場合、規制の枠組みが必要となる。その枠組みがRRI 構造に近づくか、生物学的安全性評価として存続するかにかかわらず、合意されたリスクが最も増幅されるプロセス/活動に基づいて、重要管理点を特定することができる。
遺伝子技術の規制の原点での議論から、一部の科学者は、遺伝子技術によってもたらされる遺伝的変化を自然突然変異誘発と区別する特徴は、人間の活動であると理解していた。このことは、自然が用いる生化学を技術で模倣させても変わらないだろう。その生化学が唯一のリスク源ではないからである(Macnaghten and Habets, 2020)。リスクは、遺伝子技術の利用と危害の発生との間のつながりを遮断する規制介入によって、最小化または回避することができる。私たちはこれを重要管理点と呼んでいるが、それは、このような使用の遷移において、技術によってリスクが増幅されるからだ。
封じ込め施設と制限物質
育種や選抜とは対照的に、遺伝子工学の技術は歴史的に孤立した細胞や生物に適用されてきた(「試験管内試験」)。rDNAのような突然変異誘発物質では、送達効率、すなわち標的細胞および関連する細胞内への浸透性が低く、染色体への組み込みの頻度も低い。したがって、rDNAの使用によって形質転換される生物は、濃縮され、いかなる汚染もない状態に保たれなければならない(Doyle et al.,2019)。バクテリアから植物に至るまで、多くの場合、希少な組換え細胞の濃縮と保護を両立させるために、抗生物質などの化学物質を追加で使用することがある。これらの条件は、実験室環境を必要とする(D’Alessio, 2019)。
安全な研究所内の物理的封じ込めから花粉不妊などの生物学的封じ込めに至る封じ込め戦略も、遺伝子技術の産物が害をもたらす経路をショートカットするためによく使われる(Hurlbut, 2018)。さらに、封じ込め戦略は、発がん性物質を含む他の技術や製品の規制管理にもすでに適用されていた。
高放射性物質や危険化学物質などの変異原性物質については、作業者の安全を確保するため、曝露を抑制する規制が必要である。また、武器になる可能性があるため、犯罪行為や産業破壊行為に使用されないよう、適切に廃棄されるよう規制されている。
化学的変異原や放射線変異原を使用して改変された生物は、各国において規制の対象外となっているため、遺伝子組み換え生物として規制されない場合もあるが、事実上規制や監視から解放されているわけではない。強力な放射線源や化学変異原は環境中に放出されず、高度に規制された封じ込め施設内で使用される。突然変異生成プロセスの材料に対する厳しい規制によって、例えば、非商業的あるいは「do-it-yourself」コミュニティや、同じ大学の異なる科学者によっても、広範囲に使用されることはない。変異原性化学物質や放射線源を購入、使用、そして廃棄する者に課される規制要件は、「安全使用の歴史」を証明するリスク管理システムに寄与している。さらに、生物由来の製品は、国際原子力機関(IAEA)が管理する国際登録簿で追跡調査されている。
このような遺伝子技術の道具に適用される規制は、リスクを管理してきた。関係者の一元化とその活動に対する説明責任により、変異原性物質の使用や廃棄による予期せぬ影響を抑制してきた。オーストラリアでは、遺伝子技術の他の手段へのアクセスを分散化させることがリスクとして指摘されている。「レビューには、…大学、研究機関または大企業の外で行われる遺伝子組み換え作物を用いた作業を規制するために、(遺伝子技術)スキームが適切に装備されていることを保証する」(DoH、2018)という勧告が含まれている。化学変異原や放射線変異原へのアクセスが制限されていたことが、安全な取り扱いの歴史に貢献したと思われる。また、変異原の管理や遺伝子組換え目的で変異原にアクセスする者への制約があったため、変異原を使用して作られた生物からのリスクは低減された可能性がある。
遺伝子組換え生物の物理的封じ込めは、世界中で何万人もの遺伝子技術者によって行われる実験から生じる分散型リスクを管理するための、どこにでもある戦略である。それは時に失敗もするが、驚くほど効果的でもある。とはいえ、物理的封じ込めから開放環境へ移行するには、外の世界とより多くの変数を考慮した新たなリスク評価が必要である(Ad Hoc Technical Expert Group, 2012)。このことは、一部のバイオテクノロジストや企業、そして農業の場合は一部の農家を苛立たせている。
彼らの不満は、規制だけではない。これまで、遺伝子技術の製品を作るためのツールは、慎重に管理された実験室環境と専門家、そして高価な装置を必要としてきた。また、そのような要求が料金の制限にもなっていた。
このことを認識し、バイオテクノロジストたちは、規制されず、かつ実験室の外で使用できるようなツールを探してきた(Doyle et al.,2019)。特許文献からの例では、拡張性の問題が、特に遺伝子サイレンシングの目的のために、オープン環境で核酸(DNA、RNA)で生物を処理する文脈で明示的に議論されている。
DNAやRNAなどの核酸を植物に導入する方法として、温室や畑で栽培されているような複数の植物に実用的に使用できるような拡張性のある方法が求められている。遺伝子抑制のための核酸を導入するほとんどの方法は煩雑であり、したがって一般に実験室などの小規模環境における個々の植物にのみ実用的である。(強調はHuangら, 2018に追加)
この例では、人間の活動が結果を変える2つのスケールは、種の範囲と地理的・空間的範囲であり、遺伝子改変治療の方法を実験室の外、風景の中に適用することである。地理的範囲と種の範囲に加え、反応効率、連続的・複合的な応用、そして規制能力も加える。
効率性、シリアル、マルチプレックスアプリケーション
SDNタイプ1-2またはODMを用いたゲノム編集は、これらのツールを使用しない場合に達成できるのと同じ表現型の結果を達成することができるかもしれない。しかし、他の技術の使用や自然発生変異株の選抜は、不経済だろうか、単に時間がかかりすぎて実用的ではないだろう(Mueller et al.)例えば、先に述べた除草剤耐性カノーラを商品化した開発者は、「Tanら(2005)は、カノーラAHAS遺伝子のS563 N変異が数十年にわたる化学変異誘発の後に成功[ly isolated]しなかったと報告しており、この変異の生成におけるODMの価値を反映している」(Songstad et al., 2017)、と言っている。
人間活動の影響は、ゲノム編集技術によって、バイオテクノロジストが遺伝子に変化を発生させるのにかかる時間が短縮されるため、異なる歯車となる(Kawall. 2019)。場所をターゲットにする能力は、同じゲノム遺伝子座への連続的な変更を可能にし、望ましいか意図しないか、ほぼあらゆる種類の変化を達成可能にする(Schenkel and Leggewie, 2015)。
マルチプレックス・アプリケーションでは、一回の処理で多くの異なる遺伝子座に変化を与えることができる。「ランダムな」、より正確には誘導されていない変異原処理にはないこの能力が、同じ目的のためにそれらを適用することが困難であったり、事実上不可能であったりする理由である。迅速に変化させて連続的に特定の遺伝子座に戻る能力、またはゲノムの複数の異なる部分を同時に処理する能力は、所望の表現型を存在させるために工学的に必要な時間を減少させる(Lim and Choi, 2019;Reis et al, 2019;Riesenberg et al, 2019;Wolter et al, 2019)。処理したプロトプラストのわずか67個に1個という驚くべき頻度(>0.02%)で、CRISPR-Cas9は2つの異なる遺伝子に同時変更を行い、ペチュニアに新しい色を生成したのである。”CRISPR-Casシステムは、研究者が植物に様々な所望の変異を自在に生み出すことを可能にし、今や農業に革命をもたらしている。「私たちは、DNAフリーのCRISPR法による観賞用作物工学の前例を初めて示し、これにより、研究所から農家の畑への移行が大きく加速されるだろう」(Yu et al., 2020).
シリアルおよびマルチプレックス・アプリケーションは、必ずしも実験室を必要としない。例えば、後述の「種の範囲」および「地理的範囲」の項でより広範に議論するように、生物の外部処理に機械的および化学的方法を使用する手段は急速に発展している(Heinemann and Walker, 2019)。使用する時間スケールを差動的に崩すことができるため、遺伝子ドライブについて提案されているのと同様の結果を得るために、シリアルおよびマルチプレックスアプリケーションを使用することができる。遺伝子ドライブは、子孫への形質伝達を歪める遺伝要素である(Sandler and Novitski, 1957;Conference of the Parties [COP], 2014;Dressel, 2019)。人のように生殖で減数分裂を行う生物は、それぞれの親が子孫に等しく貢献することを期待する。減数分裂ドライブは、片方の親に有利なようにそのバランスを崩す。減数分裂ドライブは唯一の遺伝子ドライブの種類ではなく、生殖の「有性」「無性」両方の形態のゲノムエディターを構築して、遺伝パターンを歪めることができる(Cooper and Heinemann, 2000;de Lorenzo, 2017;Valderrama et al., 2019)。駆動機構はそれ自体を永続させるが、ゲノムエディターの外部応用のためのツールは、人間の活動が代わりに永続的な効果を駆動させることを可能にする。「駆動」は、フィットネスへの影響に対して、繁殖を分散メカニズムとして使うのではなく、大規模なリリースを行う人間の能力となる。
種の範囲
編集やサイレンシングに必要な物質(DNA、RNA、タンパク質)を細胞内に送り込むことができるため、この技術を迅速に適用することには限界がある。放射線や化学変異原からrDNA遺伝子工学に移行するには、DNAを無傷で、染色体と統合または再結合(または独立して複製)できる状態で細胞、および関連する場合は細胞核に取り込み、単一の形質転換細胞から生物全体を再生する方法を見つける必要があった(Birch、1997;Doyle et al., 2019)。
現在、すべての植物形質転換は、変化が一過性(非遺伝性)か安定性(遺伝性)かにかかわらず、DNAを導入する手段として、アグロバクテリウム・ツメファシエンス、生物学、またはPEG形質転換プロトプラストからの再生のいずれかを利用する必要がある。つまり、遺伝子組換え種や遺伝子組換え品種といった既存の技術では限界があるばかりでなく、遺伝子編集といった新しい技術でも、これらの導入手段が必要であるため、同じようなボトルネックに陥ってしまうのである。さらに、植物形質転換が可能な種や品種であっても、そのプロセスは高価で、時間がかかり、施設や専門知識の面で大きな資源を必要とし、しばしば非効率であり、植物ゲノムを損傷する。(Doyle et al., 2019)である。
Doyleら(2019)が言及したタイプの様々で同様に厄介な課題が、すべての潜在的な標的生物-細菌、真菌、植物、および動物-に存在し、それぞれが、各グループの一部の種にのみ機能する多くの方法を用いてカスタマイズした方法を必要としている(例えば、Yoshida and Sato, 2009;Rivera et al, 2014;Kelliher et al, 2019;Ren et al, 2019;Lule-Chavez et al, 2020)。高度に専門化した専門知識とともに、カスタマイズされた方法と材料を開発し展開することが困難であるため、遺伝子技術がリスクを増幅させることには限界がある。カスタマイズの必要性が薄れれば、限界も薄れる。
それらの限界は、新しい送達技術の発明によって克服されつつある。これらの新製品の検討は、この記事の範囲をはるかに超えているが、最近、私たちによってレビューされた(Heinemann and Walker, 2019)。DNA、RNA、およびタンパク質ですべての生物の生体組織に容易に浸透できること、たとえ既存のカスタマイズされた方法よりも低い効率でこの送達を達成できることは、遺伝子技術に差動拡張性を加える(Lule-Chávez et al.,2020)。
特に、新しい送達技術によって、遺伝子の編集や沈黙を戸外でリアルタイムに行うことが可能になったため、2つの拡張可能な次元が同時に呼び出されることになった。それらは、このセクションで述べた種の範囲と、次に述べる地理的な範囲である。これらの理由から、重要な管理ポイントは、新しい送達技術へのアクセスとその使用を規制することでカバーされる。
地理的範囲
編集やサイレンシングのためにタンパク質や核酸を送達するためのツールは、簡単にアクセスでき、機械化可能である(Doyle et al., 2019;Heinemann and Walker, 2019)。新しい送達技術により、芝生、作物畑、下水道網、都市、地域、海洋など、広大な土地に広がる標的生物の遺伝子を編集またはサイレンシングすることが可能になる。実験室や高価な人材、特別な材料は必要ないため、遺伝子技術と組み合わせたこの新しいデリバリー技術は、DIYの遺伝子エンジニアや学校の先生から民間や国家のアクターまで、誰でも採用することができる。ゲノム編集と遺伝子サイレンシングの屋外での応用は、それによってリスクを増幅させる前例のない可能性を生み出す。
私たちは、遺伝子工学をジオスケーラブルな技術にするために、2つの支配的な戦略を特定した。1つ目は、必要な構成要素を自ら作り出す生物を作り出すことである。この構成要素は、ゲノム編集に適したRNA(遺伝子サイレンシングに用いられるdsRNA)、部位特異的ヌクレアーゼ(TALENやZFNなど)、核酸ガイド(CRISPR、CRISPR/Cas9の場合)の分子とすることができる。生物は、特に、遺伝子組換えウイルス、植物、または昆虫であってもよい。害虫やウイルスの遺伝子を沈黙させるように遺伝子操作された植物は、すでに市販されている。前者の例としては、害虫であるニシキテグリ根粒虫の必須遺伝子を不活性化するdsRNAを産生するトウモロコシがある。dsRNAは植物体を摂取することで根粒菌に取り込まれる(Bachman et al.,2016)。
この戦略の変種は、ハプロイド誘導編集と呼ばれ、エリート植物品種の育種を加速するために使用されている。交配における一方の(トランスジェニック)親は、SDNであるCas9とその核酸ガイド分子(ガイドRNAと呼ばれる;Kelliherら, 2019;Wangら, 2019)を産み出す。また、この親は、ハプロイド誘導と呼ばれる形質を持っている。ハプロイド誘導は、受精卵の2つの親のゲノムのうち1つが発生過程で失われることである。エリート親のゲノム(cas9遺伝子を持たない)だけを持つ子孫は、胚の中で両方のゲノムが一時的に一緒になっていた時にCRISPR/Cas9が活動したため、目的の遺伝子に変化が生じる。この技術は、多くのエリート系統を直接形質転換する際の障壁を大幅に軽減することが期待され、種間改変を行う際にも利用できる。例えば、トランスジェニック・ハプロイド誘導トウモロコシの花粉は、小麦を受精させることができる(Kelliher et al.,2019)。
第2の戦略は、ゲノム編集/サイレンシング材料(DNA、RNA、タンパク質)と生物の外表面または吸入や摂取によって露出するようになるその内表面との接触を行うことに基づく(Heinemann and Walker, 2019)。送達ベクターは、上記のような遺伝子組み換え生物ではなく、ゲノム編集または遺伝子サイレンシングを引き起こすヌクレアーゼおよび/または核酸を製剤化したものである。導入されるタンパク質および/または核酸は、特異性の低い機械的または化学的なベクターによって運ばれるため、これまで遺伝子技術の適用規模を制約していた障壁を克服することができる。そのため、タンパク質および/または核酸は細胞内に入ると部位特異的に作用するが、標的および標的外の作用範囲は、標的生物における編集/サイレンシングに脆弱なDNA配列の数および露出した非標的生物における脆弱な配列の数の両方によって決定されることになる。
これらの新しいデリバリー技術と、アウト・オブ・ドア(単なる接触)で使用するための新しい技術とを合わせると、リスク評価においてこれまで遭遇したことのないような難題が発生する。遺伝子技術を単一の生物に適用し、それを後で増幅して封じ込めの中で試験するという既存のアプローチとは異なり、将来の応用では、モニターされていない変化を伴う未知の数の生物が即座に放出されることになる。
屋外利用の主要な問題は、新しい技術によって使用される生化学試薬に、標的種と非標的種の両方の非常に多くのゲノムが制御不能にさらされることから生じるバイオハザードの一つであると考えたくなることだろう。しかし、屋外利用のための商業的な開発という文脈では、さらに社会経済的な規模の問題も存在する。
例えば、特許文献では、送達のための製剤や手順をはるかに超える主張がなされている。その主張(裁判所によってまだ検証されていない)は、露出した生物そのもの、それらの生物の産物、生物の子孫にまで及ぶ(Heinemann, 2019;Heinemann and Walker, 2019によるレビュー)。これは、特許権者の排他権が、それが含まれる可能性のある他の製品にもおよび、使用許諾が必要となる実用新案権の特徴である。
植物育種技術への実用新案権の拡張は、遺伝子組換え生物の導入以前には前例がなかった(Quist et al, 2013;Shear, 2015)。いくつかの国では、実用新案権の使用により、種子市場の大幅な改定が行われた(Heinemann et al., 2014)。しかし、社会的・経済的影響はこの手段に限られたものではない。例えば、米国では知的財産法と契約法という手段が組み合わされ、研究アクセスがより制限される結果となった(Editors, 2009)。したがって、採択国における技術の完全な法的文脈は、その評価に関連するものである。
ガバナンス
この論文の目的は、リスクベースの法律に依存した、もどかしく非生産的な疑似スケールから、リスクを特定し管理するための、より基本的で検証可能、かつ実用的なスケールベースの重要管理点であると私たちが考えるものへの橋渡しを提供することである。生化学レベルの現象における議論の余地のあるニュアンスを強調する技術用語の使用は、技術専門家ではなく、「科学的」概念に埋め込まれた文化的視点と不確実性を解き放つことのできない一般市民からの挑戦を阻む(Montenegro de Wit, 2020)。バイオテクノロジーと研究
その中で、「リスク」は、たとえそれが不正確なものであっても、当然とされる意味を持ち、その意味と定義が(意図的かどうかにかかわらず)構築された政治・文化的人工物ではない、という一価の単純現実主義の言説を伝播し続けることによって、機関はさらに困窮してしまったのだ。この文化的想像力にとって、そのような意味が構築されていると示唆することは、リスクが非現実的であると言っているように解釈されるだろう。さらに、科学的思考に付随する偶像崇拝によって、このように概念化されたリスクの概念は、技術、その推進目的と条件、そしてその可能な意味合いが持つ他のすべての次元の意味を排除あるいは従属させ、全体としての公共問題の客観的かつ普遍的な意味として想定されるようになるのだ。(Wynne, 2002)
そこで、私たちの提案する規模を表す指標が、差別化ガバナンス(リスク階層型)とRRIモデルという2つの異なるガバナンスモデルにどのように統合されるかを、以下に簡単に検討することにする。
RRIガバナンスモデルは、危害を及ぼす可能性のある技術や技術製品の集合から、何を特定し、何を規制対象として選択しないかの決定に、社会がどのように関与するかについて明示している。RRIの枠組みでは、「技術革新は、科学、産業、政府という主要なプレーヤーだけの活動であってはならず、一般市民は単に受け手の消費者の役割にすぎない」(ブルースとブルース、2019)のである。それは、社会が自らの未来について予測を立てる有効性を損なう、科学技術の想像力の高度にリソース化した誇大広告を認識する、応答的かつ予測的なガバナンスである(Heinemann, 2009;Macnaghten and Habets, 2020)。
ニュージーランドの王立協会とNBABは、新しい技術の過剰規制を防ぐために、差別化されたガバナンスのアプローチを提唱している(DoH, 2018;Bratlie et al., 2019;Everett-Hincks and Henaghan, 2019)。これらは、リスクのレベルをいくつか特定し、それらを規制措置のクラスに分類している。最下層である低リスクまたは存在しないリスクでは、プロセスや製品の規制を緩和することが措置となる。リスクのカテゴリーが高くなればなるほど、規制措置はより強力になる。例えば、SDN-3プロセスを含む「種の壁を越える遺伝的変化を有する生物、または合成(人工)DNA配列を伴う生物」は、最も高いリスクカテゴリーに分類される(Bratlie et al., 2019の図1参照)。米国の新しいSECURE(sustainable, ecological, consistent, uniform, responsible, efficient)の枠組みも、あらかじめ設定された基準や自然界で起こることの想像に基づいて、一部の製品の規制を自動的に緩和する点で類似している(Kuzma and Grieger, 2020)。
差別化されたガバナンスモデルは、開発の初期段階(図3A)またはそれ以降のリスク検討時のいずれにおいても、非技術系公衆の参加を妨げないが(Bratlie et al., 2019;Macnaghten and Habets, 2020)、実際には可能である(Kuzma and Grieger, 2020)。彼らは、バイオテクノロジーコミュニティが生物学的リスクや規制負担として認識するものを、「より広い文化の『知恵』」よりも優遇する傾向があり、一旦ティア基準が設定されると、「『いつものプレイヤー』がイノベーションで行ったであろうことを変更するための少なくとも何らかの力」を保持することが難しくなる可能性があるからだ(ブルースとブルース、2019)。
いくつかのリスク・カテゴリーについて自動的に規制緩和が行われると、将来の新しい文脈に発展する際に、それに関する情報をさらに収集することが不可能ではないにしても難しくなる。差別化されたガバナンスは、機能的同等性が推定でき、将来の公衆や環境にとって重要な方法ですでに実証されており、世界は過去の製品が導入される前と同じであるという曇った仮定の下で運営されている(Pavone et al.)例えば、除草剤耐性を持つように編集されたキャノーラの植物は、キャノーラの畑では雑草にならないが、同じ植物が小麦の畑にあることになる。この畑に、さらに多くの除草剤に耐性を持つように編集されたキャノーラを順次加えていくと、小麦畑の雑草であるキャノーラを防除する選択肢が、すべてではないにしても、より多く失われてしまうのである。最後の除草剤耐性品種の追加と、最初の除草剤耐性キャノーラ品種の追加とは、そのプロセスがSDN-1だろうかSDN-3だろうかとは無関係に、圃場に追加することとは同じではない。リスク階層型アプローチは、「従来の」方法を用いて作ることができるものの仮想的なクラスの外では、おそらく想像すらされなかった、ましてや存在しなかった環境で製品を運用するための無期限の社会的ライセンスを想定している(Mueller, 2020)。
これに対して、RRIの枠組みでは、「新技術の有害な影響は予見できないことが多く、リスクに基づく有害性の推定では、将来の影響について早期に警告できないことが一般的」(Stilgoe et al, 2013, p. 1570)であることから、ソーシャルライセンスを新たに義務付けることを求めている。RRIは、すべてのリスクが等しくなく、すべての製品が発売前に厳格に審査されるわけではない規制システムにも対応できるが、科学者だけが科学を管理し、社会が受け入れる未来のための技術的選択肢を選択できるという前提は、断固として否定されるべきである。
私たちのアプローチは、リスクと安全性が使用への対応においてスケールする重要な管理点を特定するものだが、リスク階層化を目指すものと同様の批判を受けるかもしれない。リスクは決定論的であるため完全に予測または管理可能である、あるいはすぐにそうすることができるというようなリスク言説を助長するものと見られるかもしれない(Wynne 2002;Pavone et al., 2011)。
私たちが説明するものは、リスク談義に対する単純な微調整以上のものだが、「(より共同で構築された、ハイブリッドで偶発的な)技術の民主的上流政治・社会的課題」(Wynne, 2002)に基づくガバナンスと比べると、確かに革命とは言えない。したがって、私たちは、重要管理点のアプローチを、微調整ではなく、正式なリスク評価を前提としたプロセスへのパッチと考えることを好むが、それは、リスクベースの規制の立法モデルを改善し、ガバナンスの枠組みをより包括的に見直す他の新興モデルに貢献し続けることができるパッチでもある。さらに、リスク評価があらゆるガバナンスの一部であり続ける場合、スケールの明確化は規制リスク評価の焦点化に役立ち、様々な一般市民がそのプロセスで発言することを妨げない。
これに対して、リスク階層化では、バイオテクノロジー開発者や市民科学者に、遺伝子技術の応用によって「一時的で遺伝性のない変化を持つ生物」(Bratlie et al.ゲノムにRNA成分を持つ菌類に適用された遺伝子サイレンシング技術の一部の応用(Heinemann, 2019)のように、規制当局でさえ、遺伝率に関する仮定が不正確な場合に必ずしも認識できていないことが分かった。さらに、一時的である時間の長さも未定義のままである(Heinemann, 2019)。世代をまたがない変化でなければならないのか、ある程度の世代数でなければならないのか。それは、瞬間、日数、年数のどれで期限切れになるのだろうか。例えば、リンゴの木にdsRNAを散布して遺伝子サイレンシングを誘導し、何年もリンゴの品質に影響を与えるが、種子を通じて伝達しない場合、それは一時的なものだろうか。その木の穂木を別の木に接ぎ木して、遺伝子封じ込めの効果を保持した場合、それは遺伝しないのだろうか?もし、これらの決定が規制の適用除外によって審査の対象外になるのであれば、社会がバイオテクノロジーの専門家の視点に影響を与える可能性を排除してしまうことになる。
同様に、リスク階層化は、ニュージーランド、EU、オーストラリアが承認しているプロセスベースの規制の価値を損なう(DoH, 2018)。SDN-1反応を、通知だけで済むかもしれないリスク階層レベル1に置くことは(Bratlie et al., 2019)、開発者の品質保証能力を盲信することになる。これは、「遺伝子編集プロセスそのものの中で、異なる種からのDNAの『意図しない』追加が発生したRecombineticsのケースを考慮すると難しい…動物を100%ウシと宣伝していたにもかかわらず、会社によって検出されなかった…『想定外のことであり、私たちはそれを探さなかった』と、動物を所有するRecombineticsの子会社AcceligenのCEO Tad Sontesgardは述べている」(Regarado. 2020)。規制当局の監督と独立した検証の欠如は、想定外のことがないことを前提とするため、SDN規模での規制緩和の這い上がりに寄与する可能性がある。これは、市販のキットからのDNAの挿入が一般的である可能性があることが判明し(Ono et al., 2019)、これらのキットは機関およびDIYのバイオテクノロジストの両方が利用できるであろう今、特に重要である。
また、SDN-1プロセスへの監視を減らすことをポジティブに捉える人もいる。”[新しい技術の利用]は、研究開発が大企業から学界や中小企業へとますますシフトしているため、利害関係者の多様化も促している”(Bratlie et al., 2019)。しかし、この傾向には実務者の分散化が伴い、改変生物を徹底的に評価するためのリソースが少ない者による場当たり的な申請が増える可能性がある。
重要管理点(Critical Control Points) リスクはあるが安全性のスケールがないところ
このことは、生物から生じる遺伝的に内在するリスクの概念と、人間の活動に特有なリスクとの間のブレナーの区別に立ち戻る。すべての技術には意図しないハザードを生み出すリスクがある一方で、利用の規模が変化するにつれて安全性とリスクが乖離する場合、ガバナンスシステムの焦点は対応を怠るべきではない(Conko et al.,2016)。私たちは、リスクと利用が重要な制御点で一緒にスケールすることで、規制に有用となり、RRIまたは分散型ガバナンスモデルのいずれにも役立つと主張する。
例えば、精度とは、DNA分子の所望の位置に変化をもたらす効率であることを思い出してほしい。精度を上げると、「オンターゲット」結果がスケーラブルになる。しかし、使用量が増えれば、「オフターゲット」効果もまた拡張可能である。オフターゲット効果はリスクを伴うため、リスクは使用とともに増加するが、安全性は、時間の経過とともにツールに組み込まれた標的特異性(精度)の緩やかな改善によって段階的に向上する。連続使用や多重使用は単位時間当たりの使用回数をさらに増やし、安全性とリスクは人間の活動に応じて異なる変化を起こす。オンターゲットの変化の効率化は、販売可能な製品を作るための材料と時間のコストを下げ、その収益を連続的かつ多重的な応用から生まれるより多くの製品に再投資するというフィードバックループを作り出す。
これらのスケールは、道具の複雑な(そして誤りやすい)生化学的特性に根ざしているため、精度、変化の大きさ、配列の自然さ、あるいは異質さといった疑似スケールは、遺伝子技術の害を懸念する一般大衆をほとんど安心させることができない。こうした疑似スケールに基づく規制は、バイオテクノロジー関係者の負担感を煽る一方で、改変生物の大量放出によるもっともな危害を抑制する効果には疑問符がつく(図1)。
リスクと安全性の拡張性の違いは、以下の例に示すように、他の技術にも見られる。ワクチンは、集団免疫として知られる現象であるワクチン接種の頻度の関数として、より高いレベルの集団防御を与える可能性がある。これは集団免疫と呼ばれる現象である。使用頻度が高まれば、効能も高まる。シートベルトの使用が増えれば、リスクではなく、安全性のスケールが変わる。シートベルトは、事故につながる様々な物理的体験の中で、ドライバーに車両をコントロールさせることで、ドライバーの助けになる。他のドライバーがシートベルトを着用していれば、彼らもまた反応範囲を広げることができる。シートベルトは衝突の結果からドライバーを守るだけでなく、すべてのドライバーがシートベルトを着用し、その結果、事故を引き起こす行動や大惨事の被害が激減する道路環境となるのである。
クリティカルスケールの変化を規制のトリガーとしてどのように採用できるだろうか?
重要管理点は、ある技術や手法の使用によって、質的にも量的にも大きく変化する可能性がある場所を特定するものである(図3)。また、製品ベースのトリガーにはない方法で、技術の変化に対応することができる。農家が、例えば害虫を殺したり、殺菌したり、熟成を遅らせたり、花の色を変えたりするための遺伝子改変ツールを畑に散布できるようにする製剤を販売すると、それらの作物や害虫だけでなく、土壌中の文字通り何十億というバクテリアや菌類を含む、曝露されたあらゆる生物の遺伝子改変の可能性がある。農家に遺伝子組み換え作物の種を売る代わりに、農家は自分たちで遺伝子組み換えをすることになる。
それに伴い、既存の市場にも混乱が生じる。消費者の立場からすれば、遺伝子編集というサービス(あるいはプロセス)こそが「商品」なのである。農家は、ブラックボックス化された農薬の散布者であることに慣れているかもしれないが、この新しいブラックボックスによって、現在販売されている認証・試験済みの遺伝子組み換え植物とは異なる、予期せぬ形質を持つ生物の独立した集団が生まれるかもしれないのだ。引き起こされる混乱は社会経済的な側面を持つ。私たちが別の場所で尋ねたように(Heinemann, 2019)、RNAが細胞に浸透するのを助ける製剤がRNAウイルスに汚染され、ウイルスの拡散の種となる可能性がある場合、誰が責任を負うのだろうか。ある農家のキャノーラ作物を除草剤に対して耐性にすることを意図した製剤が、別の農家の小麦畑に雑草を発生させた場合、小麦農家へのコストは誰のものなのか?SDN-1タイプのアプリケーションしか意図していないとしても、ゲノム編集の過程で他のDNAソースが取り込まれないようにする責任は誰にあるのだろうか?
製品ベースのトリガーは、製品が遺伝子組換え生物とその特定の形質であるため、将来の商業的関心が最も高い分野の一つで、時代遅れになりつつある。これは特にリスク階層化モデルにおいて顕著である。もしSDN-1除草剤が畑に散布されれば、遺伝性のない改変を除外したリスク階層型モデルでは、完全に規制を逃れることができる。では、飛行機からゲノム編集農薬を散布した場合の他のすべての結果も、社会の監視、統制、同意の外にあるのだろうか?もしそうでないなら、製品ベースのリスク階層型規制システムはどれほどの価値を提供するのだろうか。
リスクの規模変化によって特定される重要管理点を使用することで、上述した問題が解決される。アイデアから現実のものにすることが決まれば(図3A)、次のスケールの検討は、その作業を物理的封じ込め、実地試験、放出のどれで行うか、そしてそれぞれへの道筋をどうするか(図3B)である。これらの段階は、封じ込めによって軽減できるリスクの狭い概念によるアシロマ時代の遺伝子技術の促進を彷彿とさせるが(Hurlbut, 2018)、ここでは、技術と各スケール間の移行に特化した変化の両方から影響を受ける公衆に社会ライセンスを求めることが明示的に要求されている。例えば、野外試験段階での作物への局所的な薬剤の使用は、おそらく農家の種子の節約と交換に影響を及ぼさないが、リリース段階での使用は影響を及ぼす可能性がある。
遺伝子技術の規制にスケールトリガーを組み込むことで、特定の規制によって審査が免除される変異原があるなど、異なる変異原の規制における矛盾に対処することも可能である。例えば、EU、オーストラリア、ニュージーランドでは、多くの化学物質や放射線のプロセスが適用除外となっている。これは、それらの変異原の使用から生じる可能性のあるリスクとは無関係な異常事態であると一部で言われている(DoH, 2018;Van Eenennaam et al.,2019)。
スケールトリガーは、化学的変異誘発や放射線変異誘発、特に実験室から野外や完全な放出への移行に適用される可能性がある。図3Bに示すように、法律の一貫性が達成される可能性がある。化学的または放射線による突然変異誘発を利用して作られた生物は、他の種類の変異原を利用して作られた生物と同じ最初の重要なチェックポイントを通過しなければならず、その規模の状況が著しく変化した場合には、再度、チェックポイントを通過しなければならない。国際原子力機関(IAEA)に登録されている化学的または放射線的に変異させた植物品種の数はそれほど多くなく、その割合も長年にわたって増加していない。このことは、こうした生物を含めることによる規制やコンプライアンスの負担の実際の増加は限定的であろうことを示唆している。
スケールは静的なものではない
最後に、規模の変化がもたらす質的な影響について考察する。前述したように、遺伝子工学の科学は静的なものではなく、また、遺伝子工学とその製品が組み込まれる可能性のある技術的・社会的文脈も静的なものではない。ある規模では可能性のないことが、別の規模では特徴になる。遺伝子データはこの移行期に入った。数十億人の閲覧傾向や、数百万種のゲノムの配列変異を収集できるため、他の方法では開発できなかった製品を開発するための情報が得られる(Heinemann et al.,2018)。
その事例として、警察が市販の系図データベースを法医学的ツールとして使用したことが挙げられる。DNAプロファイルの商業系図コレクションは、ゴールデンステートキラー容疑者の家族的つながりを追跡するために、警察によって密かに利用された(Creet, 2018)。これらのコレクションは、1984年にさかのぼるものもあり、顧客が現在および先祖の家系をたどるために使用する重要なデータベースとなっている。警察は偽のアカウントを作成し、法医学的サンプルから得た配列をアップロードした。容疑者自身はこのサービスに参加していなかったが、参加していた親族を通じて追跡された。
Box1.誰の生化学のメタファーが重要か?
遺伝子技術をめぐる言説において、誰がその視点を構築しているのだろうか(Wynne, 2002)。例えば、ゲノム編集の生化学のどこが自然なのか?
ZFN、TALEN、メガヌクレアーゼ、Casタンパク質は、それらまたはそれらに関連する共同因子がDNA分子に結合する場所を偏らせるため、部位特異的なヌクレアーゼである。すべてのSDNが天然のヌクレアーゼというわけではない。「ゲノム工学の研究者の中には、ZFNやTALENを自然界の忌まわしい存在と考え、もし自然界がジンクフィンガーやTALEをヌクレアーゼにしようと考えたのなら、切断ドメインを備えていたはずだという哲学を唱えている。実際、天然のZFNやTALENは存在しない」(Segal and Meckler, 2013, p.144)。Cas9のようなものは、多くの異なる細菌および非細菌種において、天然に存在しない場所で使用することができ、使用されているにもかかわらず、今のところ少数の細菌種においてのみ観察される。
「自然か否か」の議論は、道具を越えて生化学反応のレベルにまで及ぶ。SDNは、高エネルギー放射線やEMSのような化学物質が突然変異育種に使われるときと同じように、DNAを壊す、より穏やかで高度な標的型とはいえ、突然変異誘発剤として作用するだけだと考えることができる」(Jones. 2015、226頁)など、反応の開始を強調するものもある。物理的あるいは化学的プロセスによって開始される反応経路と、ヌクレアーゼによって開始される反応経路が同じであると誤って述べることで、読者は反応の結果も似ており、それがすべてであると同意することになるのである。オーストラリア遺伝子技術規制庁(2018)では、このような枠組みになっている。
自然界では、生物のゲノムにおけるDNA切断は様々な自然要因によって引き起こされる可能性があり、細胞はDNAの切断をスキャンして修復するメカニズムを進化させてきた。SDN-1では、部位特異的ヌクレアーゼを用いて、選択したDNA配列にDNA切断を生じさせ、それを細胞の自然なメカニズムで修復する。DNAの修復は、他の原因によって起こるDNA切断の修復と同じように指示されることはなく、結果として、自然界で起こりうるのと同じ範囲のDNA変化と、生物の特性に対する同じ範囲の変化が起こる。
上記の前提には異論がある。カリフォルニア大学バークレー校の研究チームは、修復経路は当然とは言えないことを明らかにした(Richardson et al.)
CRISPR-Cas9を医学や合成生物学に応用しようとする熱意は素晴らしいものだが、CRISPR-Cas9を細胞に注入した後に何が起こるのかを誰も本当に理解していない。しかし、人々はそのプロセスがどのように機能するかを本当に理解していないのである。(サンダース、2018)
もし、自然発生的に起こる修復過程と、人間がSDNを細胞に注入することによって起こる修復過程が同じように理解されていれば、オーストラリアの規制当局とバークレーの研究者の見解は一致するはずだ。しかし、反応を調べる技術が向上すればするほど、両者は似て非なるものとなっていくように思われる。
ヒトの細胞内のゲノムには、1日に10~50ものDSB(二本鎖切断)が発生していると言われている。しかし、55歳の皮膚細胞のゲノムでは、ディープシーケンスで検出された小さなインデルは約2,000個に過ぎない。このように考えると、1回の切断イベントあたりの推定エラー率は20%〜100%と、かなり高く感じられる。このことから、Cas9によって誘導されたDSBの修復は、自然に発生するDSBを代表するものではない可能性が出てきた。(ブリンクマン et al., 2018)
実際、他の人は、ヒトの細胞あたり1日に10,000以上のあらゆる種類のDNA損傷があると推定している(van den Berg et al.,2018)。したがって、圧倒的大多数は完全に修復され、これらのヌクレアーゼを自発的に持たない種にSDNによってDSBが誘発された場合とは対照的である。この区別は、ゲノム編集反応が、局所的なアプリケーションなど、制御されていない環境および未知の種の曝露で実行される場合に特に関連する(Heinemann and Walker. 2019)。実験室で制御された用途では、個体における特定の結果を、それが稀な修復だろうか一般的な修復だろうかにかかわらず、選択し、試験することができる。屋外での使用では、何百万もの潜在的な曝露を評価することができないため、自然界ではまれな修復結果であるものが、この形態の突然変異誘発によって一般的になる可能性がある。
「損傷後の修復経路によって鍛えられた化学結合を区別できないことは、ゲノム編集の規制緩和を推進する議論において焦点となっている。従来の育種を用いて実現できたはずの産物に対する不釣り合いな規制負担は、遺伝子編集の使用を阻害する可能性が高い」(Van Eenennaam et al., 2019)のように、規制の矛盾が主張されている。
テストとしての一貫性は、一貫して適用されていないように思われる。私たちの知る限り、知的財産権保護のために一貫性が求められたことはない。生化学的メタファーを区別できないように拡張し、化学的および放射線による突然変異誘発プロセスをゲノム編集と同一視する場合(EC, 2017;Wasmer, 2019)、ゲノム編集の産物は、実用新案よりも品種権などのはるかに弱い知的財産権手段の下で登録することもでき、後者はゲノム編集が自然の産物を創造しないことに基づいている(Shear, 2015)。しかし、実用新案権の保護を失うことは、おそらくゲノム編集の利用を阻害することにもなる。ゲノム編集が他の手段で生じたものと区別がつかないということが理論的に正しいかどうかはともかく、知的財産権の主張のためだから区別がつくようにすることは可能である。
安全性の問題と知的財産権の基準の分離は、ある程度は擁護可能である。しかし、この区別が収拾のつかないほど引き伸ばされるのは、特許製品が、例えば、戸外で塗布される局所適用で、露出した生物に作用する道具を放出する場合である(図3B)。ここでは、安全性やその他の関連規制のいくつかの側面に関連する特徴(意図しない標的上および標的外の影響、意図しない種の曝露、処理された生物への知的財産権の移転)は、プロセスを特許化の対象とする特徴から切り離すことはできない。これらの特徴には、特に、変異原が不自然であるとして適用できる景観や効能の規模が含まれる。
同様に、研究部門と商業部門の規模が拡大したことにより、遺伝子工学のための材料が入手しやすくなった(COP, 2014)。その結果、素人(「ハッカー」または「DIY」)による入手が可能になり、遺伝子組み換え生物の製造プロセスの規制緩和により、かつてないほど多くの人々、機関、組織による使用が可能になったのである。“これらの技術に関する経験が肯定的であったからといって、将来的にすべての合成生物学製品が安全であると想定できるわけではない“(Gronvall, 2018, p.463)と述べている。同様に、私的な立場でツールを使用する専門家や、産業や国家の破壊工作を含む悪意を持った人たちが、監視なしに作業することもある(Ahteensuu, 2017;Reeves et al., 2018;D’Alessio, 2019;Heinemann and Walker, 2019)。
結論
本稿では、新しい遺伝子技術が、その使用による有害な結果の可能性を明確に拡張可能なものにする特質を説明した。続いて、有害性をもたらす可能性と安全性を向上させる可能性が、その技術の使われ方によってどのように異なるかを明らかにした。重要なことは、安全性と有害性が異なるスケールで変化することである。つまり、方向性や大きさにおいて一緒にスケールすることはなく、多くの場合、安全性ではなく有害性の可能性が使用とともに増加することである。最後に、これらの理由から、私たちは、使用量や種類に応じた拡張性という固有の特性を、新しい遺伝子技術のガバナンスのための重要管理点構造に活用することを提案する。
遺伝子技術の開発または使用における規模の変化は、リスク評価の指針となるだけでなく、規制の引き金にもなり得る。規模の問題は、製品、プロセス、新規性のいずれに基づいているかにかかわらず、食品および農業における遺伝子技術の使用に関する現行のリスク評価の枠組みに適合している。規模の変化における重要管理点の統合は、RRIや差別化されたガバナンスなど、現在使用または議論されている数多くの異なるガバナンスの選択肢と調和するものであろう。
私たちの提案を、アシロマ時代(NASEM, 2016)への回帰、つまり遺伝子技術に対する「規制負担」を軽減する手段としての規制緩和への歩みに逆行するものと見る人もいるかもしれない。もしそうなら、リスク階層化も1970年代の考え方なので、私たちは特別な存在ではない。アシロマール会議では、「さまざまな遺伝子操作実験に付随すべき安全対策として、低リスク、中リスク、高リスクの3段階を提案した」(Norman, 1975, p.6)。集まった科学者たちは、進歩の邪魔をする干渉的な政府を憂慮した。自主規制の必要性を説く議論の根底には、「もし規制が内部から課されないなら、おそらくはるかに厳しい規制となるであろう法律が予想される」(Norman, 1975)という考えがあったのである。現在でもよく見られる視点(Hurlbut, 2018;Montenegro de Wit, 2020)。
アシロマ時代のアイデア・リーダーの中には、イノベーションを抑制しようとしたのではなく、何がリスクを引き起こすのかについて明確な考えを持っていたため、私たちもインスピレーションを受けたことを認める。残念なことに、リスク管理は生物学的危害に焦点を当てたものとなり、「起こりうる環境への悪影響に関する懸念を合理的な方法で評価する」(NRC 1987, p.5)という選択を迫られることになった。これは、技術エリートの合理性を特権化し、製品への関心を狭め、人間がコントロールできない極端な自然現象や人間の行為による過去の被害との比較に支配されたリスク言説へと発展していったのである。
私たちは、生物学的リスクに対する評価の価値を否定するものではないが、何がリスクを構成し、何が適切な比較対象(例えば、自然や技術による過去の被害)だろうかについての一部の科学者の価値判断が、効果的なガバナンスと同じであることには異議を唱えたいと考えている。さらに、私たちは、社会は共にリスクを受け入れ、リスクを取るという決定を遵守すると信じている。
以上、遺伝子技術の規制に関する有力な論説を支えている概念と言語を解明することを試みた。驚いたことに、時代による語彙の違いを調整した結果、テーマ、議論、そして関係者の不満は過去約50年間変わっていないようである。科学、技術、起業家セクターは、民主的な監視に抵抗し、それを嘆き、一部ではあるがそれを回避し、より高度な「自己」規制を目指し続けている。
私たちは、規制当局、科学顧問、研究会、そして政府が、程度の差こそあれ、遺伝子技術をなぜ使うのかという疑問に無反省なリスク言説から、遺伝子技術を保護し、技術開発者に不釣り合いに影響された安全基準を満たすという理由で導入を正当化する言説へと、さらに誘導されてきた証拠を提示していた。説得のための言葉は、異物感や精密さといった規範的かつ産業的な概念から引き出され、拡張可能な安全機能として再構築されてきたのである。このような言語的な漂流に立ち向かうことで、遺伝子技術規制に対する一貫した包括的なアプローチの根拠と橋渡しをすることができればと願っている。
謝辞
Ben HurlbutとSarah Agapito-Tenfenの有益な議論に感謝する。編集者に感謝することは危険だが、私たちの論文をより鮮明にし、より明確な表現に近づけるために、編集者がどれほど貴重な存在であったかを認めないのは不注意であろう。
競合する利益
著者は、本論文の発表に関して、競合する利害関係がないことを宣言する。JAHは、特集のゲストエディターである。JAHは、特集「遺伝子編集の食システム」のゲスト編集者である。本論文の査読プロセスには関与していない。
著者による寄稿
JAHは論文の構想を練り、ゲストエディターに提出し承認を得た要旨を起草し、主著者となった。他のすべての著者は、論文の設計と修正に多大な貢献をし、極めて重要な知的財産を提供し、投稿と出版を最終的に承認した。