www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5793269/
要旨
栄養補助食品の安全性、品質、有効性に関する研究に存在する科学的および規制上の課題の多くは、栄養補助食品の市場がますますグローバル化する中で、すべての国に共通している。この記事では、サプリメント科学における課題のいくつかを要約し、米国国立衛生研究所の栄養補助食品部門における研究のケーススタディを、すべての科学者が利用できるように開発されたリソースとともに紹介している。また、規制上の課題に直面している例や、それらについてもっと知りたい人のためのリソースも含まれている。
キーワード：栄養補助食品、サプリメント、サプリメント科学、科学的課題、規制上の課題、自然健康食品、補完医療、伝統的医薬品、米国国立衛生研究所、栄養補助食品局
1. はじめに
栄養補助食品の規制について議論する際の基本的な課題は、各国で栄養補助食品、自然健康製品（NHP)補完医療、食品補助食品として様々な形で知られている製品のカテゴリーをどのように定義するかについて、世界的なコンセンサスがないということである。例えば、米国では栄養補助食品とみなされ、食品として規制されている製品が、他の法域では食品補助食品、治療用医薬品（補完医療)治療用医薬品（処方薬)あるいは規制物質とみなされる可能性がある。中国やインドのように伝統医学や植物性生薬を含む植物医学の規制枠組が存在する国を考慮すると、状況はさらに複雑になる。さらに混乱を深めるために、多くの規制枠組が変更されつつある。
もう一つの課題は、すべての規制科学者が消費者を害から守り、消費者が使用する製品について十分な情報に基づいた選択ができるようにし、正しいことを行うことを望んでいる一方で、科学的な課題とそれに対処するために生じた規制制度は国によって大きく異なるということである。文化、法制度、経済発展のレベルが似ている国でも、栄養補助食品に適用される規制は大きく異なる。以下では、この点を説明するために、文化や法制度がほぼ類似している英語圏のオーストラリア、カナダ、米国の例を用いて、これらの違いのいくつかを探っていく。イギリス、ニュージーランド、南アフリカ、あるいはアメリカ大陸、ヨーロッパ、アフリカ、アジアなど、文化、法制度、経済発展のレベルが異なる国々のように、法制度が類似している国についての議論は、より専門的な知識と経験を持つ他の人に委ねられている。
最後の課題は、「栄養補助食品」の健康製品は、多くの場合、非常に感情的で二極化した話題であり、多様な意見や視点を喚起するということである。一部の観察者は、これらの製品は従来の医薬品や食品と同様の方法で考慮されるべきであると主張するかもしれないが、他の観察者は、伝統的または歴史的な根拠があることが多く、製品には複数の成分が含まれていることが多いため、より適切なアプローチが必要であると考えている。世界的な栄養補助食品の分野は収益性が高く、産業界の関与が拡大し、多くの新製品や革新的な製品が市場に投入されているため、この状況はますます複雑になっている。このテーマの政治についての詳細な議論は、本稿の範囲外である。しかし、政治は規制の枠組みや研究課題を形成する上で、ポジティブな役割とネガティブな役割の両方を果たす可能性があることは認識しておかなければならない。読者の視点に関わらず、このような背景はサプリメント製品の議論において重要である。
1.1. 栄養補助食品に関する研究の重要性
比較的最近まで、栄養補助食品に関する科学的研究は限られていたため、サプリメントについてはほとんど知られていなかった[1]。しかし、過去20年の間にサプリメントの利用が劇的に増加しており[2]、消費者の関心事となっている[3,4]。同時に、サプリメントに関する問題を探求するための最先端の科学的手法の応用も急速に進んでいる。この特集号に掲載されている他の招待記事は、ビタミンD、鉄、オメガ3脂肪酸、ヨウ素を含むいくつかの栄養素に適用されるサプリメント科学の理解の進展を示している。植物やその他の非栄養成分（グルコサミン、メチルスルホニルメタン（MSM)コエンザイムQ10など）に関する研究の進展は、より困難なものとなっている [5]。各国で栄養補助食品、NHPs、食品補助食品として様々に知られている製品のカテゴリーの用語には世界的なコンセンサスがなく、この限界を認識しているが、この記事の目的では、栄養補助食品、漢方薬、伝統的な医薬品などの製品を指すために、栄養補助食品という用語を使用することにする。この記事では、サプリメント研究における科学的課題のいくつかと、それを研究する上で有用と思われるいくつかのリソースについてまとめている。サプリメント科学の科学的課題の多くは、どこにでもある世界的なものであるため、科学者が国を超えて協力して、重複することなく課題を解決することが不可欠である。ケーススタディは 2000年からこの目標を追求してきたNIHの栄養補助食品部門（ODS）の活動によって提供されている。ODSがサプリメントに関する健康関連の科学的知識を発展させるために開発した、自由に利用できるリソースやツールをいくつか紹介する。サプリメント市場はますます国際化しており、各国の決定が国際的な意味を持つため、規制当局間の協力が不可欠である。製品は世界中で消費されているため、世界的な品質基準を求める声が高まっている。この記事の残りの部分では、栄養補助食品に関する規制上の課題と、さまざまな国の規制制度がどのように対処しているかという視点に焦点を当てている。また、これらのアプローチについての詳細を知るための主要な情報源も提供する。
1.2. サプリメント科学に関する科学的コンセンサスの分野
科学の進歩のためには、科学の進歩が必要であるという点では広いコンセンサスがあるが、最善の道筋や優先的に検討すべき分野については意見が分かれている。
1.2.1. 質
サプリメントに使用されている成分の供給量は、それらを分析するための方法や訓練を受けた人材の利用可能性を上回っている[6]。例えば、米国で初めて栄養補助食品健康教育法（DSHEA）が法制化された1994年には、約600の米国のサプリメント製造業者が推定4000の製品を製造していた。2000年までには、29,000以上のサプリメント製品が米国市場に出回ってたが、これらの製品の分析方法や標準物質（RM）が文書化されているものはほとんどなかった。このような市場の成長は国際的にも明らかになっている。例えば、カナダでは2005年に自然健康製品規制が施行されて以来、10万件以上の製品ライセンス申請が承認されているという逸話がある。現在、米国市場には85,000以上のサプリメント製品が存在すると推定されており、成分の誤認識、安全性の懸念、品質保証/管理の問題は、業界と一般の人々にとって重要であり続けているため、品質向上の必要性は今日も続いている[7,8]。
サプリメント製品の特性評価の最初のステップは、一般的に成分の同定である[9]。植物の同定は特に難しい課題である。簡単に識別できる植物全体または植物の部分を使用している場合でも、管理の連鎖がしっかりしていて、正確な製造プロセスが知られていて十分に特徴付けられていない限り、多くの植物製品に見られるような抽出物やブレンドの品質を確認することは困難である。サプリメントに含まれる生理活性成分を特徴づけるための信頼性の高い分析法は有用であるが、サプリメントに含まれる栄養素についても、特定の分析化学法を開発しなければならないことが多い[10]。サプリメントに含まれる生理活性成分は、それらが消費される形態、組み合わせ、用量、およびそれらが使用される状況が異なる可能性が高いという点で、マトリックス中の食品に含まれる生理活性成分とは異なる。サプリメントに含まれる他の生理活性物質の分析技術は、活性化合物が未知であることが多く、既知であっても、その含有量を決定するための有効な分析方法が存在しない場合があるため、さらに複雑である。研究目的のために異なる研究室間で結果を比較したり、データやサプリメントの品質をモニターしたりするためには、参考資料が入手できないことが多い。
1.2.2. 安全性について
製造業者は、安全でない、または安全でない成分を含むサプリメント製品を販売することを禁止されている。これには、栄養素の安全な上限摂取量または他の成分の最大摂取量を超えないこと、および有毒汚染物質がないことを保証することが含まれる。栄養補助食品の成分及び最終製品に含まれる栄養素の測定値、他の成分の生理活性マーカー化合物、天然毒素、有毒元素及び／又は農薬の精度と精度の向上は、規制機関に役立つであろう。
1.2.3. 有効性
有効性の実証は、一般的には作用機序の基礎的なin-vitro研究から、動物実験やヒト実験に至るまで、多くの研究アプローチに依存する。例えば、過去には、作用機序が解明されていない特性の悪いハーブサプリメントを用いた大規模かつ高額な臨床試験が実施され、結論が出ず再現性のない結果となったことがある[11,12,13]。このような経験から、出版社や資金提供者は製品の特性の改善を要求し、資金提供者は生理活性のメカニズム論的証拠をより多く要求するようになった。メカニズム的な妥当性が確立されれば、動物実験や小規模な第 1 相試験、第 2 相試験を経て、大規模な第 3 相有効性試験が開始されるべきである。また、「ハード」な健康効果に対する栄養補助食品の安全性と有効性のより多くのより良い臨床研究が切実に必要とされている。検証されていないサロゲートマーカーによる血液中の生化学的測定値の変化よりも、パフォーマンス、機能、罹患率、疾患や状態による死亡率などの検証されたサロゲートマーカーの変化などの健康アウトカムが必要とされている。中国伝統医学（TCM）のような伝統的な健康法や治癒法からのエビデンスの使用という問題は、有効性の問題をより複雑なものにしていることが多い。これについては、以下の規制のセクションで簡単に説明する。
1.2.4. 科学の翻訳
サプリメントに関する科学的証拠を、公衆衛生を確保するための適切な勧告、規制、および政策に変換する必要性については、広くコンセンサスが存在する。健康結果に関連する可能性のある栄養素やその他の生物活性物質への総曝露量を推定するためには、人口ベースでのサプリメント使用の有病率推定が必要である[14]。モニタリングは、欠乏している集団の栄養素のギャップを埋めるための公衆衛生戦略としてサプリメントが使用される場合に特に重要である。また、特定のサプリメントの使用率が高く、ビタミンDやカルシウムなどの栄養素の総摂取量のかなりの割合がサプリメントによるものである米国など、特に高齢者の間ではモニタリングが必要とされている[15]。
2. 課題とリソース。規制の観点
食品や医薬品などの他のカテゴリーの規制対象商品と同様に、規制の開発は、多くの異なる要因を考慮に入れる必要があるバランスのとれた行為である。その中でも特に注目すべきは、製品が高品質で安全であることを保証すること、クレームが真実で誤解を招くようなものではないこと、そして市場へのアクセスが合理的かつ適切であることである。すべての規制科学者は、消費者を害から守ると同時に、消費者がヘルスケアの選択肢の中に入れる製品、あるいは入れない製品について、十分な情報に基づいた選択ができるように支援したいと考えている。このカテゴリーの適切な規制監督は非常に困難であり、元世界保健機関（WHO）事務局長のMargaret Chan, MDが促したように、科学者と規制当局が協力して取り組む必要がある[16]。このセクションでは、これらの規制がどのようにして開発されてきたか、共通のテーマと世界市場で直面している課題について簡潔に概観する。
2.1. “栄養補助食品 “の定義
米国のような特定の管轄区域内での栄養補助食品の定義は非常に正確であるが [17,18]、規制に関するあらゆる議論の根本的な課題は、何がこのカテゴリーに該当するか、あるいはこのカテゴリーが何と呼ばれているかについて世界的なコンセンサスがないということである。直感的に多くの人は、米国では栄養補助食品をカナダではNHP、欧州連合では伝統的な漢方薬、オーストラリアでは補完医療と同一視しているが、そうではない。例えば、メラトニンはアメリカでは栄養補助食品として、カナダではNHPとして規制されているが、オーストラリアでは処方薬として考えられている[19,20,21]。デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)は、米国では栄養補助食品として容易に入手できるが、他の多くの国では規制物質として規制されており、重要な規制監督の対象となっている[22]。
ビタミンやミネラルなどの栄養補助食品に加えて、これらの製品の多くが中国のTCMやインドのアーユルヴェーダ/ユナニ/シッダ医学などの伝統的な健康と癒しのシステムに由来していることを考えると、この状況はさらに複雑である。そのため、各国が医療行為を規制する場合と、医療行為や食品として市場に出回っている製品を規制する場合とでは区別しなければならない。米国では、医療行為は州によって規制されているが、州間商業における食品や医薬品の販売は連邦政府によって規制されている。世界の多くの地域、特にアジアにおけるアプローチや規制の枠組みは、この事実を反映し、それに応じて用語やカテゴリーが開発されている [23]。
世界保健機関（WHO）は、伝統医療戦略 2014-2023 の策定を支援するために、この分類を伝統的・補完的医薬品（T&CM）と呼んでいる [16]。この分類には大きな制限があるが、このカテゴリーの定義が世界的に大きく異なるという事実を認識している。特定の国や地域の定義やカテゴリーの説明は、表1のリソースのリストから見つけることができる。
表1 栄養補助食品の規制上の問題と定義に関する有用なグローバルリソース。
| 名前 | URL | コメント |
|---|---|---|
| 米国 | ||
| FDA食品医薬品局の栄養補助食品 | www.fda.gov/food/dietarysupplements/ | 栄養補助食品を扱う規制、方針、ガイドラインの詳細 |
| オーストラリア | ||
| 治療製品局（TGA） | www.tga.gov.au/complementary-medicines | 既存の補完医療規制、ポリシー、ガイドラインの詳細 |
| オーストラリアとニュージーランドの食品基準 | www.foodstandards.gov.au/Pages/default.aspx | 食品の基準、方針、ガイドラインの詳細。 |
| カナダ | ||
| カナダ保健省 | www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/natural-non-prescription.html | 既存のNHP規制、ポリシー、ガイドラインの詳細、およびセルフケア製品への包括的なアプローチに関して進行中の作業 |
| www.canada.ca/en/health-canada/services/food-nutrition/legislation-guidelines/guidance-documents/category-specific-guidance-temporary-marketing-authorization-supplemented-food.html | サプリメント食品カテゴリーに関する情報。 | |
| EU欧州連合 | ||
| EU議会および理事会 | ec.europa.eu/health/human-use/herbal-medicines_en | 伝統的な漢方薬指令の詳細：加盟国。 |
| 欧州食品安全機関（EFSA） | www.efsa.europa.eu | 詳細と食品および栄養補助食品の規制へのリンクを提供します。 |
| 中国 | ||
| 中国食品医薬品局（CFDA） | eng.sfda.gov.cn/WS03/CL0755/ | 「ブルーハット」プロセスを含む健康食品規制に関する情報。（注：英語の翻訳は利用できませんでした）。 |
| 中国—香港の特別行政区 | ||
| 保健省—漢方部門 | www.cmd.gov.hk/html/eng/important_info/regulation.html | 中国独自の医薬品に関連する方針と規制に関する情報。 |
| 日本 | www.mhlw.go.jp/english/topics/foodsafety/fhc/02.html | |
| シンガポール | ||
| 保健科学庁 | www.hsa.gov.sg/content/hsa/en.html | 健康製品および中国独自の医薬品に関連するポリシー、規制、およびガイドラインに関する情報。加盟国として、東南アジア諸国連合（ASEAN）内の製品の規制の調和に関する作業にアクセスするためのリソース。 |
| ニュージーランド | ||
| Medsafe | www.medsafe.govt.nz/regulatory/DietarySupplements/Regulation.asp | 栄養補助食品を扱う規制、方針、ガイドラインに関連する情報を提供します。 |
| インド | ||
| インドの食品安全基準局（FSSAI） | fssai.gov.in/home | 政府の指示、健康補助食品および栄養補助食品の基準と規制。2016年11月に発行された新しい規制は2018年1月に発効します。健康補助食品は5年以上の健康な個人の食事を補うことを目的としており、栄養素のレベルはRDA量を超えてはなりません。 |
| アーユルヴェーダ、ヨガ、ウナニ、シッダ、ホメオパシー省（AYUSH） | ayush.gov.in | インドの伝統的な薬を扱う方針、ガイドラインおよび規制。 |
| WHO世界保健機関 | who.int/medicines/areas/traditional/en/ | 伝統医学戦略2014-2023、漢方薬の協力に関する国際規則、およびさまざまな技術ガイドラインを含む、WHOによる進行中の作業へのリンクを提供します。 |
| 世界のセルフメディケーション業界 | www.wsmi.org | 栄養補助食品を含む市販薬への国際的なアプローチの詳細を提供する業界団体のウェブサイト。 |
| ダイエット/栄養補助食品協会の国際同盟（IADSA） | www.iadsa.org | 栄養補助食品への国際的なアプローチの詳細を提供する業界団体のウェブサイト。 |
それはちょうど物質自体が製品が栄養補助食品であるかどうかを決定する際の決定的な要因であることを考慮するのは簡単であろうが、これはそうではない。考慮される他の2つの重要な要因は、製品が行っている主張と、製品がどのように供給または推奨されているか（使用目的）である。アメリカ、カナダ、オーストラリアなどの多くの国では、栄養補助食品は開業医の介入や処方箋を必要とせず、自己選択に適していると考えられている。ここでは、法域によっては軽度の症状や健康とウェルネスのサポートに限定されている[24,25]。他の法域、特に伝統的な健康と癒しの形態が認められている法域では、伝統的な補完医療製品が処方されることが多く、場合によっては供給が訓練を受けた施術者のみに限定されている。
2.2. 規制モデル
製品自体の定義と同様に、規制に対する世界的な一貫したアプローチは存在せず、国や地域の優先事項やニーズを大きく反映した多くの異なるフレームワークが開発されている。とはいえ、国際的に行われてきた多くの共通のテーマとアプローチがある。
2.2.1. このカテゴリーは既存の法制のどこに当てはまるか？
いくつかの例外を除いて、特に伝統的な健康法や治癒法が存在する場合、ほとんどの国では、栄養補助食品を単独のカテゴリーとして規制していない。むしろ、既存の法律のサブセットとして、サプリメントを規制している[17,18]。つまり、既存の法律に定められた「フックにぶら下がっている」のである。過去には、これは主に、これらの製品を医薬品や食品のサブセットとみなすべきかどうかの問題であったが、第三の選択肢として、生物製剤に関する既存の規制の下でこれらを捕捉することが増えてきている。包括的な法律が、主張の種類や、どの程度の精査やモニタリングが存在するかに影響を与える最も重要な要因の一つであることに注意することが重要だ。例えば、オーストラリア、カナダ、欧州連合（EU）などの伝統的な漢方薬のように、これらの製品を医薬品や治療品のサブセットとして規制している国では、米国のように栄養補助食品が既存の食品法の下で規制の対象となっており、その広告は貿易規制によって規制されている場合に比べて、はるかに具体的な臨床的な主張が可能である[20,25,26]。
2.2.2. グループとして規制すべきか？
上述したように、多くの法域では、栄養補助食品は既存の食品や医薬品の規制や法律の下で、これらの製品に対す る特別な配慮がなされていないだけであるが、場合によっては、このカテゴリーを反映するために特別な規制が策定されている。このような場合、国内での使用、国の優先事項、公衆衛生上のニーズを反映した 2 つの異なる規制モデルが採用されているのが一般的である。多くの法域では、最初のモデルが適用されている。栄養補助食品は、単に既存の食品または医薬品の規制や法律の下で捉えられているだけである。このモデルでは、米国では栄養補助食品、オーストラリアでは補完医薬品、カナダでは NHP [20,24,25] のように、幅広い製品（一般的には漢方薬、伝統的医薬品、栄養補助食品）が包括的な用語の下に存在している。第二のモデルでは、これらの製品を扱うために特定の規制が開発される。この場合、特定の種類の T&CM に対して、非常に構造化された規制枠組を持つ特定のカテゴリーが開発されている。これは、中国の中国独自の薬（TCM)インドのアーユルヴェーダ薬、日本の漢方薬など、健康と癒しの伝統的な形態が強い国では特にそうである[23]。
どのようなアプローチをとるかにかかわらず、一つの規制が一般的に栄養補助食品に類似していると考えられているすべての製品を網羅することは稀である。代表的な例としては、製品が栄養補助食品とみなされるか否かに関わらず適用される広告に関するガイドラインや法律がある。
2.2.3. 規制枠組みの共通要素
他の形態の規制と同様に、独立したアプローチに関わらず、栄養補助食品を扱う枠組みには多くの共通要素が含まれている場合があり、この場合は製品の課題や性質を反映して特別に開発されていることが多い。これらの共通要素には、販売される製品の承認プロセス、製造と適正製造規範（GMP）に関する規定、有害事象の報告、適応症、禁忌、警告に関する表示の管理、クレームが認められている場合には、必要とされる証拠の種類と質などが含まれている。ここでも、適用されるこれらの要素の数と性質は、実施されている特定の規制によって決定される。
2.2.4. リスクベースのアプローチ
栄養補助食品の規制は、従来の医薬品や食品にはない多くの問題や課題に直面している。中でも注目すべきは、国内市場に出回っている個々の栄養補助食品の数が非常に多く、その数は多くの場合数万にも及び、この分野には多くの異なるタイプの製品が含まれており、他の規制体制では収まりきらないという事実によってまとめられていることが多い。特に、従来のアロパシー医薬品とは異なり、生薬の植物成分を含み、活性化の可能性のある成分が複雑に絡み合っているハーブや伝統的な医薬品は、大きな課題となっている。
栄養補助食品が販売される前に、すべての製品と製造現場が「承認」される完全な市場前アプローチが最適であるが、上記のような課題を考えると、これは現実的ではないことが多い。そのため、市場に出る前だけでなく、消費者が入手できるようになってから、あるいは市場に出てから、あるいは市場後にも製品や製造場所をモニタリングする要素をますます混ぜ合わせた規制の枠組みが開発されるようになっている。このような規制モニタリングは、「ライフサイクル」アプローチと呼ばれることもある。市販後の規制アプローチの例としては、すでに市場に出回っている栄養補助食品の品質を分析するターゲット監査や、製造業者が特定の主張を裏付ける証拠を提出するよう求められるものなどがある。どのアプローチが適用されるかの決定要因は、主に消費者にもたらされるリスクによって決定される。適切に製造されたほとんどの栄養補助食品は本質的に低リスクであると考えられているため、規制の枠組みは、市場認可前よりも市場後のレビューに重点を置くようになってきている。
社会的、経済的、法的に多くの点で類似している国であっても、健康補助食品の定義と規制に対するアプローチは、共通の要素を含んでいるにもかかわらず、異なっていることが明らかである。その例として、米国、オーストラリア、カナダの異なる規制の枠組みが挙げられる。
米国では、栄養補助食品は1994年栄養補助食品健康教育法（DSHEA）の下で、食品のサブセットとして規制され、経口摂取されるものに限定されている。このアプローチは主に市販後のものである。しかし、このアプローチには市場導入前の要素も含まれている。例えば、製造業者は自社の主張を支持する証拠を保持しなければならず、特定の疾患治療に関する主張はできず、栄養支持（生理学的構造および機能を含む）に関連する主張のみを行うことになる[20]。すべての製品は、クレームが米国食品医薬品局（FDA）によってレビューされていないことを示すラベルに免責事項を表示しなければならない。この規定にはまた、製造業者が製造基準を遵守しているかどうかを確認するための市販後の製造現場監査プロセスや、製造業者による重篤な副作用の報告の義務化も含まれている。企業は、新規栄養成分（NDI）を含む製品を販売する前に、食品医薬品局に通知しなければならない [27]。現在のところ、DSHEAが議会によって大幅に変更または修正されるという兆候はないが、近年、規制当局はNDIの通知と分類、及び製造管理基準（GMP）の重要性に一層の注意を払っている [20]。
オーストラリアでは、これらの製品のうちごく少数が食品規格に捕捉されているが、ほとんどはオーストラリア治療用 品法（Australian Therapeutic Goods Act）の下で治療用医薬品として規制されている。これらの製品は補完医薬品と呼ばれ，法的には上場治療用医薬品または登録治療用医薬品と定義されている。法律自体にはこれらの用語は定義されていないが、包括的なガイドラインには、これらの用語がどのように考慮されるかが記載されている。ほとんどの補完的医薬品はリストアップされており、ELF（Electronic Listing Facility）と呼ばれるオンラインポータルで管理されている。許可されているクレームは、マイナーで自己限定的な考慮事項と、伝統的な漢方薬のような健康と治癒の伝統的な形態に限定されている。有効性のエビデンスは、無作為かつ標的を絞った市販後の監査システムによって保証され、新しいリストアップ可能な物質は市販前に評価される。すべての登録治療品と同様に、登録補完医薬品も安全性、品質、有効性について市場前に評価される。完成したリスト医薬品または登録補完医薬品の製造業者は、GMPを確保するために実地監査を受けなければならない[28]。
2014年には、外部の専門家パネルが実施するすべての治療用医薬品と医療機器の規制の包括的な見直しの中に、補完医薬品が含まれるようになった[29]。英連邦政府はパネルの勧告の大部分を受け入れ 2017年9月に予備的な法案が公表された。勧告の1つは補完医薬品を別個のカテゴリーとして維持することであったが、いくつかの重要な変更点が提案されており、上場品と登録治療品のプロセスの間に新たな第3の規制ルートを介した中間的なクレームを可能にするとともに、広告の承認方法やコンプライアンス管理の変更が行われている[25,30]。
カナダでは、これらの栄養補助食品の大部分は自然健康製品（NHP）と呼ばれ、特定の規制（自然健康製品規制）の下で医薬品のサブセットとみなされている。製品は、安全性、品質、有効性の市場導入前審査を受けなければならない。これは、ヘルスカナダのモノグラフによってサポートされている許容される主張とオンライン提出プロセスの一部を介して行われる。モノグラフプロセスでサポートされていない新規クレームを行いたいNHPsの生産者は、レビューのために証拠の完全な書類を提出しなければならない。製品は治療的な主張をすることができるが、その使用はセルフケアの状況に限定されている。製造業者は、承認されたGMPガイドラインに沿った有効な施設ライセンスを持つことが求められているが、市場導入前の施設監査は必要ない。食品のような形式で販売されるNHPの増加に対処するために、カナダ保健省は、現在規制方針によって定義されている「補完食品」と呼ばれる食品の新しいカテゴリーを作成した。このカテゴリーでは、いくつかの健康訴求が認められているが、製品の性質を反映して制限されている[31]。
オーストラリアとは異なり、カナダは異なるアプローチをとることを提案しており、NHPsを別個のカテゴリーとして維持するのではなく、非処方薬や化粧品とともにセルフケア健康製品のカテゴリーに含めることにしている。このイニシアチブの意図は、リスクに基づいたこれらの製品カテゴリーに対するより一貫した規制アプローチを通じて、情報に基づいた消費者の選択を支援することである。主に検討されているのは、クレームを裏付けるために必要な証拠、安全性と品質を保証する規定、コスト回収の枠組みの導入などのトピックである [32]。
上記の概要は簡潔にまとめたものであり、これらの国特有のアプローチに関するより詳細な情報は、表1のリソースリストを参照されたい。
2.2.5. 競合するエビデンスの種類
栄養補助食品の品質を裏付けるためには、常に質の高い科学的証拠が必要であることは明らかであるが、規制の観点からは、製品の主張を裏付けるために必要な証拠の種類と性質に関しては、必ずしも同じことが言えるとは限らない。栄養補助食品の分野の性質と、長い歴史を持つ伝統的な医薬品を含むことが多いという事実を考えると、規制当局が直面している問題は、健康と癒しの多様な形態を尊重しつつ、確固たる科学的証拠の必要性とのバランスをどのようにとるかということである。
世界的に見ても、この疑問に答えるための一貫したアプローチは取られていない。カナダやオーストラリアのようないくつかの法域では、伝統的なものであれ、科学的研究に基づくものであれ、エビデンスの形式を、できるクレームのレベルや種類に結びつけるというアプローチがとられている。これらの場合、通常、伝統的なヘルスケアの主張を行う伝統的なエビデンスに基づく製品は、モノグラフやラベリング基準など、事前にクリアーされ承認された情報源に基づいて「承認」されている。従来の医薬品と同様の方法で、より高度な臨床的主張を行う製品については、企業は無作為化比較試験（RCT）[24,28]のような適切な裏付けのある証拠を添付した完全な書類を提出しなければならない。米国のように市販前承認の枠組み制度がない国では、主張できる内容が限定されている場合が多い[17,18]。中国、インド、日本など、伝統的な医薬品の形態が長く確立されている国では、このような種類の製品に対して、どのような主張が可能か、また、このアプローチを反映するために必要なエビデンスの種類を定めた特定の規制枠組が開発されている[23]。
栄養補助食品の分野が成熟し発展し、原材料の市場がよりグローバル化するにつれ、科学的研究によって生み出されたエビデンスと伝統的な健康と癒しの形から得られるエビデンスのバランスを確立することがますます求められるようになってきている。これについては後述する。
2.3. 進化する規制の風景-挑戦的な問題
国際的な規制の枠組みは、その多くが20年以上前のものであるにもかかわらず、今でも多くの人が新しい新しい分野であると考えている。これらの枠組みは、消費者のニーズや需要はもちろんのこと、そのセクターや市場の性質が大きく異なっていた時代を反映して開発されたものである。このことは、政策や規制上の決定に関して過去に行われた決定の一部を見直す必要があるかもしれないことを意味している。これらには、新しい規制が実施された際にすでに市場に出回っているサプリメントの「グランドファザーリング」のエビデンスを評価する必要性、コスト回収のメカニズムを通じてアプローチが持続可能であることを確認する必要性、市場のよりグローバルな性質などが含まれている。表1は、各国の規制の枠組みへのリンクを提供しており、各国での問題への対応方法についての洞察を提供している。
一般的に発生する主要な問題は以下の通りである。
2.3.1. 製品クレームの証拠の評価
健康補助食品の市場が拡大するにつれ、その使用を支持する、あるいは支持しないという科学的根拠や研究の量と多様性が増していた。この市場は、相反するエビデンスの根拠や評価方法が存在することで、より複雑なものになっている。例えば、伝統的なエビデンスは、伝統的な治癒理論やアロパシーのエビデンスに基づいた医学の枠組みの中でどのように評価されるべきか、あるいは評価されるべきか、伝統的な形態の健康や治癒のエビデンスが無作為化臨床試験のような従来の評価メカニズムでは支持されない場合にはどうすべきか、また、伝統的な医学と伝統的な医学の両方を探求したいと考えていることが多い消費者が、ヘルスケアの選択肢の中にこれらの製品を含めるかどうかについて情報に基づいた選択をする際に、どのようにサポートすることができるか、などである。
Evidence Based Medicineの当初のコンセプトは、3つの基本的な前提、すなわち、個人の臨床的専門知識、最良の外部証拠、患者の価値観と期待に基づいている[33]。規制当局が直面している課題は、これらが確実に機能していることを確認し、消費者がセルフケアの場で行われることが多い情報に基づいた選択を行うことを支援することである。
2.3.2. 規制当局とのインターフェースでの質問
栄養補助食品と、従来の食品、医薬品、生物製剤などの他のカテゴリーとを区別することは、これまでも容易ではなかった。これらすべての分野が発展してきたため、製品の分類に関するこの問題はさらに複雑になってきている。規制当局との接点での主な疑問は、「栄養補助食品と従来の食品の境界線はどこにあるのか」「栄養補助食品と市販薬の境界線はどこにあるのか」という2つの点である。
プレパレーションされたドリンクやバーのような食品のような形で販売されている栄養補助食品の人気が高まるにつれ、消費者が栄養補助食品と比較して何を食品と理解するかの境界線がますます曖昧になってきている。要するに、規制当局はどのようにして適切な規制監督を行うのか。このことは、これらの製品を医薬品のサブセットとみなし、食品とは大きく異なる規制や法制度を適用している法域では、特に困難な状況となっている。このような場合、規制の枠組みはカプセル、錠剤、チンキ剤などの剤形に特化している。課題は、消費者が検討しているこれらの食品のような栄養補助食品が典型的な食品ではないことを消費者に認識してもらう必要性と、適切で不必要に制限的ではない規制アプローチを提供することのバランスをとることである。このような明確さの欠如は、民間企業が食品や医薬品のいずれかを開発して市場に投入したいと考えている製品にどのような規制の枠組みが適用されるのかを決定する上でも困難である。カナダでは、この懸念から政府は、食品のような形式の製品が食品のサブセットとして考えられ、天然の健康製品とは見なされない NHPs とは一線を画した「補完食品」と呼ばれる新しいカテゴリーを創設することを求められた [31]。オーストラリアのような他の法域では、特定の基準に基づいて、あるものを治療用医薬品または食品とみなす権限が各規制当局に与えられている[34]。
市販品（OTC）／サプリメントのインターフェースにおける課題はさらに顕著である。センナやカスカラなど、従来のヘルスケアモデルの中で使用されてきた長い歴史を持つ多くの漢方薬は、ほとんどの国で栄養補助食品ではなくOTC医薬品として規制されている。上述したように、カナダ保健省は、セルフケア製品のための単一の規制アプローチの中で、NHPとOTC医薬品の両方を考慮することで、この問題の一部を解決することを提案している[32]。
2.3.3. グローバルステージでの取り組み
科学や研究は世界的なものであっても、規制は主に国内のニーズや圧力を反映して行われている。このことは、栄養補助食品や栄養補助食品成分が販売されている国以外で調達・製造されていることが多いため、課題となっている。規制の調和が求められているにもかかわらず、真の調和の例は東南アジア諸国連合（ASEAN）のような地域に限られており、首尾一貫した一貫した規制アプローチがないため、世界的に禁止されている[35]。規制の調和が不可能な場合でも、政府だけでなく産業界などの利害関係者グループからのインプットを考慮に入れて、規制協力が実行可能 な選択肢となることが多い。例えば、規制当局間の協力を支援するために 2005年にオタワで、世界保健機関（WHO）は、漢方薬に関する国際協力（IRCH）の設立を支援した。IRCHには現在20以上のメンバーがおり、規制当局が安全性の問題や共通の課題について情報を共有するためのフォーラムやメカニズムを提供している[36]。政府は、産業界や消費者などの他の利害関係者と協力して共通の問題に取り組み、場合によっては、ある法域での規制上の決定を他の法域での行動の基礎とすることができるようにしている。
2.3.4. 製品品質の強化
健康補助食品市場がグローバル化し、収益性の高い市場となるにつれ、製品の品質を確保することの重要性とそのための課題も増えてきている。栄養補助食品の成分そのものではなく、製品に含まれる汚染物質や不純物が原因で、副作用や死亡例が増加している。いくつかのケースでは、既存の規制や監督を乗り越えるための洗練された方法を開発した低品質の製品の生産者による意図的な詐欺が原因となっている。この状況については、本稿の別の場所でさらに詳しく説明する。
2.4. 規制を支える継続的な科学の必要性
目標が高品質の製品の生産をサポートすることであるか、クレームを裏付ける証拠の評価方法を開発、適用、修正することであるかに関わらず、栄養補助食品に関するしっかりとした関連性のある科学と研究の必要性は、これまで以上に必要とされている。規制の枠組みが進化していく中で、上記のような疑問の多くは、伝統的な健康と癒しの形を尊重しながら、しっかりとした科学の必要性とのバランスを取りながら対処していく必要があるであろう。
3. 挑戦。科学的視点
3.1. 人間の要求事項に関わる問題
科学者の間では、生物活性物質に対するヒトの要求事項の定義やサプリメントの意味合いについて意見が分かれていることが多い。特定の集団のサブグループに非栄養素の生物活性物質が必要かどうか、また非栄養素の生物活性物質の使用に関連する健康影響についても意見が分かれている。栄養素代謝には先天的なエラーが存在することが100年以上前から知られており、不足している栄養素を条件付きで必須となった栄養素を補給することで改善することが可能である。しかし、このような単一遺伝子欠損に基づくモデルが、多遺伝性複合疾患の改善に有用であるかどうかは明らかではない。2型糖尿病やうつ病のような一般的な疾患や病態を持つ多数の個人が、その固有の遺伝的特徴のために、サプリメントや医療用食品を必要とする特別な栄養要求を持っていることは明らかではない[37]。
遺伝的多型の発見と、消費者が広く利用できる安価な遺伝子検査の出現は、栄養学的な意味合いを持っている。これらは、個別化された「精密栄養学」[38]の台頭と、個人の遺伝的プロファイルに合わせたとされるブティック型の「個別化された」食事計画および「精密」な栄養補助食品の普及につながっている。このようなサプリメントが慢性変性疾患の軽減にどの程度効果があるのかは、まだ明らかにされていない。
3.2. サプリメントの品質、安全性、有効性
サプリメントの品質、安全性、有効性を保証するための適切な手段に関する課題が残っている。
3.2.1. 品質
規制当局、医療専門家、製造業者は、サプリメントにどの程度の品質試験が必要かについて、しばしば意見が分かれている。これは、世界保健機関（WHO）の伝統的医薬品戦略 2014-2023 [39] にも反映されており、品質はこの分野の礎となっていると考えられている。植物抽出物やブレンドは、誤認識や汚染を検出するための特別な課題を提示している。サプリメントに含まれる生物学的、化学的性質の両方の不純物や汚染物質の存在も困難である。運動パフォーマンス、性的パフォーマンス、減量製品などの特定のカテゴリーのサプリメントは、特に、分析技術を混乱させるために、ラベルの付いていない外来物質や合成物質を意図的に「スパイク」する傾向があり、時には活性合成薬が添加されることもある。純度は、ビタミンB-6やコリンのような特定の栄養素の信頼できる高品質の供給源を必要とする先天的な代謝エラーを持つ個人にとって特別な問題である。添加された栄養素が医薬品グレードであることを要求していない国や、そのような患者に無料で栄養素を提供していない国では、苦しんでいる人は、オープンマーケットで品質が大きく異なる製品を購入しなければならない。
上に挙げたすべての問題に関わる科学的な課題は、分析法の適切性と適用に部分的に依存している。栄養補助食品に含まれる数千種類もの生理活性成分の多くについて、分析方法や参照基準が不足している。公式に承認された単一の分析方法だけが許容されるかどうかについては、まだ意見が分かれている。認知された標準物質に適切に校正された分析法であれば、どのような分析法でも十分であるが、肯定的な要件を満たしていること、その分析法が使用目的に適しており、正確で正確な結果が得られることを証明することは、その分析法の使用者に課せられた責任である。食品に適した方法が栄養補助食品に適しているとは限らない。また、政府と民間のどちらが標準規格や分析法を開発する責任があるのか、民間が開発する場合には、開発者のマーケティング上の優位性を維持しつつ、努力の重複を避けるために、どのようにしてそれらを独立して客観的に維持し、公に利用できるようにするのかについても意見が分かれている。また、栄養補助食品に含まれる成分のより精密な分析方法を望む研究者と、その方法の一部を適用するために必要な専門知識や金銭的コストを懸念する製造業者の間には緊張感がある。この2つのバランスをとる必要がある。
3.2.2. 安全性
製品の品質に関する懸念とは別に、栄養補助食品の安全性は用量に大きく依存している。問題が発生するレベルについては意見が分かれているが、高用量の栄養素は他の栄養素よりも問題が発生する可能性が高いものもある。例えば、非常に高用量のカルシウムおよび活性型ビタミンDを慢性的に摂取している透析患者の中には、許容上限値（UL）を超えて、軟部組織の石灰化などの健康への悪影響が生じる場合がある [40]。また、非常に高用量のビタミンDは、腎機能が正常な人にも有害な影響を及ぼす可能性がある [41]。これらの栄養素の通常の用量および形態が健康上の問題を引き起こすという証拠はほとんどない[42]。栄養補助食品からの栄養素の過剰摂取の可能性は、食糧供給を強化するプログラムを実施している国の方が他の国よりも高いため、それらも評価しなければならない [43,44,45,46]。
サプリメントに含まれる非栄養素の生物活性物質の安全な摂取レベルを確立するための用量反応データは多くの場合不足している [47,48]。意図的に添加された非標的ハーブを含む栄養補助食品の中には（スカルキャップの添加物としてのゲルマンダーのように)ブラックコホシュ、カヴァエキス、緑茶などのように、アセトアミノフェンやアルコールとの併用や絶食中の摂取を考慮しても、様々なタイプの肝障害と関連しているものがある[49]。また、ボディビルや減量に使用されるエキスも肝障害と関連している。このことから、さまざまなサプリメントの成分の研究が行われている[50,51]。サプリメントからの肝臓毒性の原因は、規制当局の不備、不正確な製品表示、混入物、成分の一貫性のない調達が原因のようである[52]。因果関係の証拠が、規制当局が肝毒性リスクをもたらすと思われるサプリメントに対して行動を起こすのに十分かどうかについては議論がある[53]。考えられる措置としては、医薬品と同様に使用方法を記載した警告ラベルの義務化や、製品の市場からの排除などが挙げられる。栄養補助食品として販売されている偽物や不正な汚染製品はすでに違法であり、リコールの対象となっている[54]。
サプリメントに含まれるいくつかの成分と他の栄養補助食品、栄養素、処方薬や市販薬との相互作用はよく知られている。特に懸念されるのは、降圧剤や心血管製剤など、一般的に使用されている医薬品との相互作用です[55]。さらに、HIV/AIDS、ワルファリン、インスリン、アスピリン、ジゴキシン[56]などの治療に使用されている多くの薬物の薬物代謝を変化させることが示されているセントジョーンズワートなどの漢方薬の併用にも関心が集まっている。
3.2.3. 有効性
サプリメント研究で最も熱く議論されているのは、サプリメントの有効性を証明するために必要な証拠の種類と量である。有効性に関する問題の多くは、研究デザイン、有意性試験、適切な結果、効果の大きさ、許容できる効果のバイオマーカー、統計的有意性と臨床的有意性の違いなど、すべての医薬品の試験に共通するものが含まれている。効果を発揮するためには、栄養補助食品は生物学的に利用可能でなければならないが、国によっては規則でサプリメントの崩壊・溶解試験が義務付けられておらず、市場に出回っている製品の中にはそのような試験に不合格となっているものもある。このような結果は、サプリメントの有効性に関する研究に悪影響を及ぼすため、研究者と規制当局の双方にとって懸念材料となっている。薬物の崩壊や溶解を試験するための体外試験法が利用可能であり、これらはサプリメント製品にも適用可能である。一部の国の規制当局は、健康結果の変化や、健康やパフォーマンスの結果への因果関係の経路に影響を与える有効な代替生化学的マーカーの変化に固執している。また、健康結果の代替となるか否かを問わず、中間的な生化学的マーカーの変化を容認する国もある。いくつかの国で市場に出回っているサプリメントは、明らかにほとんど、あるいは全く有効性が実証されていないため、このような考慮が前面に出てきている。例えば、欧米の成人の栄養補助食品の63のランダム化、プラセボ対照臨床試験の1つの最近のレビューでは、それらの45では利点が見つからなかったが、10は害に向かって傾向を示し、2は利益に向かって傾向を示し、4は実際の害を報告している間に、2は両方の害と利点;ビタミンDとオメガ3脂肪酸だけが十分に強い利点と可能な有効性を示唆するために害の欠如を持っていた[3]。これは、使用されているサプリメントの種類、特に漢方薬、レビューに含まれている研究の質、および考慮に入れる必要がある評価されているサプリメントの製品の品質などの追加的な要因に依存する疑問が提起され、非常に二極化されている論争の領域である[57]。
3.2.4. 伝統的な天然物の有効性の基準
漢方薬やアーユルヴェーダ薬、その他のレメディの伝統的な使用は、より大きなヒーリングシステムや文化的・形而上学的な信念の中に組み込まれており、それはユーザーのより大きく、よりホリスティックな世界観の一部となっている。それらが伝統的な方法で使用されている場合、通常の有効性の基準が適用されるべきなのであろうか？そのような使用は、単一の製品や成分を伝統的な用量で使用するのと、そのような文化的背景を持たずに使用するのとでは、全く異なることは明らかである。
3.3. 方針
あらゆる種類の栄養補助食品には政策上の問題があるが、以下の例では、栄養状態の議論に特に適した栄養補助食品に焦点を当てる。
3.3.1. 栄養補助食品は、栄養摂取量を改善するための多くの戦略の一つに過ぎない
食事摂取量の栄養素のギャップを埋めるための多くの戦略がある。これらには、適切な食品選択に関する栄養教育、主食に栄養素を添加する強化食品化および濃縮、遺伝子工学／バイオテクノロジー、従来の育種を含むバイオフォーティフィケーション、および栄養素を含む栄養補助食品の使用などがある。栄養補助食品は、一部の個人の通常の食事摂取量が低いか、または不足している生物活性物質の濃縮源を提供する。栄養補助食品は、その食事がそれらにギャップを持っている人々によって選択的に使用することができる。しかし、サプリメントには欠点がある。彼らの使用は、個々の動機に依存する。生理活性物質を比較的高いレベルで濃縮して提供するため、一部の個人が過剰に摂取して健康リスクを被るリスクを高める可能性がある。さらに、栄養補助食品には安全に使用されてきた歴史のない成分が含まれていることがあるため、長期的な健康影響は不明な場合がある。したがって、食事の摂取量を改善するための戦略としての栄養補助食品のメリットとデメリットを慎重に検討しなければならない。
3.3.2. 栄養所要量を達成するための戦略としてのサプリメント
栄養素の摂取量のギャップを埋めるためにサプリメントを使用することの費用対効果は、栄養強化や栄養教育などの他の手段とは異なり、栄養素によって、また国によっても異なるため、それぞれの状況はユニークであり、独立して評価する必要がある。また、サプリメントを選択した場合、そのサプリメントはどのようなものであるべきかという疑問もある。栄養素を含む栄養補助食品が一般的な国では、マルチビタミン・マルチミネラル（MVM）サプリメントの使用は、人口の多くの割合が栄養素の推定平均必要量（EAR）に到達することと関連していることが多い [58]。しかし、これらの栄養素の中には、すでに十分な摂取量が確保されているものもあるため、摂取量を増やしてもほとんど効果がない場合があり、場合によっては、サプリメントが摂取量の上限安全レベル（UL）を超えるリスクを増大させる可能性がある。
3.3.3. サプリメント使用のモニタリング
サプリメント使用のモニタリングは、潜在的な有害反応を検出するための市販前承認が必要とされない国では特に重要である。食事指標は不正確であることが知られており、多くの栄養素について通常の摂取量の推定値が不足している [59]。欠乏の生化学的指標は、しばしば健康上の有害な転帰との関連性が低いことが多く、欠乏と過剰の測定法について合意された開発にもっと注意を払う必要があることを強調している[60]。主要な栄養バイオマーカーに関する最近の研究は、現在利用可能であり、妊婦の葉酸状態のモニタリングなど、高リスク群のモニタリングを容易にしている [61,62]。
3.3.4. 栄養補助食品の権威ある推奨事項
健康と栄養の専門家の間では、国の健康増進と疾病予防のための推奨事項に栄養素を含む栄養補助食品の推奨事項を含めることが適切であるかどうかについ て意見が分かれている。多くの国では、一般国民に対する十分な栄養摂取量は食品のみから達成されることを推奨し、特定の栄養補助食品の推奨は人口の特定の小集団に対して留保することを選択している。その他の国は、食品のみを推奨し、特別な集団に対する推奨を行わない。
3.3.5. 栄養不良を減少させるための食品プログラムへの栄養補助食品の組み込み
食品プログラムにMVMや他の栄養補助食品を含めるよう業界から圧力がかかっている。しかし、対象グループがサプリメントに含まれる成分を欠乏しているという証拠はほとんどなく、また、サプリメントの提供がより良い健康結果につながることも実証されていない。
3.3.6. イノベーションの促進
栄養素の新規かつ生物学的利用可能性の高い形態の開発、適時放出、投与形態、新規の生理活性成分の開発、ナノテクノロジーなどの新技術の適切な適用はすべて重要だが、中には新たな科学的および規制上の課題を提起するものもある。
4. ケーススタディ。米国国立衛生研究所（NIH）栄養補助食品局（ODS)米国
本事例研究では、ODSが支援している、または実施している栄養補助食品研究の例をいくつか挙げ、ODSが開発した、国内外の科学者にとって有用なリソースとなりうる研究ツールをいくつか紹介する。
4.1. 背景
1994年の栄養補助食品および健康教育法[17,18]の実施の一環として1995年に設立されて以来、ODSは栄養補助食品の科学的探求に専念している連邦政府機関である。その使命は、米国の人々の健康と生活の質を向上させるために、栄養補助食品の知識と理解を強化するための科学的研究を支援、実施、調整し、知的リーダーシップを提供することである。ODSの4つの目標は次のとおりである。バイオメディカル研究の全範囲を刺激し、支援し、共同イニシアチブ、ワークショップ、会議、会議を開発し、貢献することにより、栄養補助食品に関する科学的知識基盤を拡大すること、トレーニングとキャリア開発を通じて栄養補助食品研究の人材を強化すること、栄養補助食品研究の質を高めるための研究リソースとツールの開発と普及を促進すること、および消費者、医療専門家、研究者、政策立案者にとって有用な情報に栄養補助食品研究の知見を翻訳すること。
栄養補助食品に関する科学的知識ベースを拡大しているその主要な取り組みのいくつかは、NUTRIENTSのこの特別号で別の場所に記載されている。彼らは、オメガ3脂肪酸[63]、ヨウ素[64]、ビタミンD[65]、鉄[66]の公衆衛生への影響を明らかにするための研究が含まれている。
4.2. 研究リソースとツール
本セクションでは、栄養補助食品の研究の質を向上させ、公衆衛生の優先事項を満たすために科学者が利用できるようにODSが開発した自由に利用できる研究資源の詳細を、他国の科学者にとって有用と思われるものに焦点を当てて説明する。
4.3. 栄養補助食品の分析方法
栄養補助食品成分の厳密な評価には、正確で正確かつ信頼性の高い分析法とそれに適合する標準物質が必要である。ODS分析法および標準物質プログラムは、検証済みの分析法および標準物質の作成と普及を促進する。このプログラムは、これらの製品を使用した研究の信頼性と再現性を高め、製品の品質をサポートするサプリメント製品の内容の特性化と検証のためのリソースを提供している [67]。
このプログラムの発端となったのは、サプリメント成分の分析のための公的に利用可能な方法が不足していたことであった [68,69]。2000年当時、米国のサプリメント業界では、品質管理業務に独自の方法やコンペンディアルな方法を使用する傾向があり、科学者や研究所は独自の方法を自分たちだけのものにすることが多かった。ラベルの謳い文句と第三者が実施した製品試験の結果との間の不一致についての否定的な評判は、業界側がAssociation of Official Analytical Chemists International（AOACI）を通じて試験所に支払いをして方法を開発し、検証するためのいくつかの失敗した努力につながった。このプログラムは、専門家による技術指導の欠如やスポンサーの優先順位の対立など、いくつかの理由から成功しなかった。しかし、この初期の取り組みにより、業界団体、ODS、AOACI、米国薬局方（USP)NSFインターナショナルなどが協力して、サプリメント分析の標準的な方法を確立しようとする試みが行われた。DSHEAの明示的な文言が、政府がサプリメントに関連する強制措置に「公に利用可能な」分析方法を使用することを要求したため、ODSが関与するようになった。このような公に利用可能な分析法の必要性に対応し、栄養補助食品成分に関する生物医学研究で使用される分析法を検証するための努力を支援するため、ODSは2002年に分析法および標準物質（AMRM）プログラムを設立した。
ODSは、栄養補助食品のAOAC公式分析法の作成を支援し、米国の栄養補助食品に含まれる15の成分、32の植物の同定と文書化プロジェクト、汚染と混和物を決定する45の研究のための多数の分析法と参考資料の開発と普及に関与していた。また、植物成分の同定方法のバリデーション[70]や、栄養補助食品のための単一実験室でのバリデーション研究の実施、Appendix K、AOAC Official Methods of Analysisのガイダンスの作成にも役立ち、植物補助食品に関する文献の評価にもガイダンスを提供している[71,72]。ODSのウェブサイトの一部には、分析方法の検索可能なデータベースが含まれており、https://ods.od.nih.gov/Research/AMRMProgramWebsite.aspx でアクセスできる。
ODSはまた、参加者が実践や試験材料中の活性化合物やマーカー化合物、栄養成分や有毒成分の濃度を測定する栄養補助食品試験所品質保証プログラムもサポートしている。このプログラムでは、水や脂溶性ビタミン、栄養・有害金属、脂肪酸、汚染物質（例：アフラトキシン、多価芳香族炭化水素（PAH）)植物性マーカー（例：フィトステロール、フラボノイド）などを測定している。
4.4. 参考資料
ODSは、製品ラベルの主張の検証や製造工程での品質管理を支援するために、活性化合物やマーカー化合物、殺虫剤、有毒金属の濃度が割り当てられた、栄養補助食品成分の認証標準物質の開発を支援している。標準物質とは、1 つ以上の指定された特性に関して十分に均質で安定しており、測定プロセスでの意図した使用に適していることが 確立されている物質のことである。認証標準物質（CRM）は、指定された特性の値、関連する不確かさ、及び計量トレーサビリ ティの記述を提供する証明書を添付した、1 つ以上の指定された特性について計量学的に有効な手順を特徴とする標準物質である。認証された標準物質は、実験室での習熟度調査、方法開発、方法検証、及び方法検証調査に使用することができる。校正標準物質は、定量分析のための検量線を構築し、分析対象物の同一性を確認するために必要な単一の化学物質である。検量線の製造には、いくつかのプロセスが使用されている。ODSは、米国商務省の国立標準技術研究所（NIST）に資金を提供し、校正標準溶液およびマトリックス標準物質（SRM®;NISTが商標登録したCRMの一種）の開発と販売を行っている。これらの材料は、以下のカテゴリーのいずれかに分類される。(1) 純粋な化学物質またはその混合物であり、分析物の同一性の確立や機器の校正に使用するための栄養補助食品に含まれる多くの栄養素やその他の成分を含む。(3) 栄養性化合物、植物性マーカー化合物、既知の健康上の懸念のある化合物（重金属、殺虫剤、植物毒素）を含む分析物の範囲をカバーする天然のマトリックス材料、および (4) 世界中で一般的に使用されているビタミンDの状態を測定する指標である血清25-ヒドロキシビタミンD [73,74,75]のような、臨床検査室が栄養状態または暴露を評価するのを支援するために使用できる臨床材料。ODSは現在、個人および集団の慢性疾患リスクに関連して、血液およびその他の生物学的検体中の栄養素暴露および状態のバイオマーカーを開発するための取り組みを拡大している。ODSはNISTと協力して、様々な検査法の校正用の標準物質を作成し、利用できるようにしてきた。補足表S1は、現在入手可能なNIST標準標準物質（SRM®）を示している。補足表S2は、現在進行中の栄養補助食品および栄養評価SRMを示す。
4.5. 栄養補助食品のデータベース
2つのデータベースがODSによって開発されており、詳細は別の場所で説明されている[76,77,78,79,80]。Dietary Supplement Label Database (DSLDLD)の目的は、米国で販売されている事実上すべての栄養補助食品のラベルを含むことである。これは、成分、クレーム、製造者の連絡先情報を含む製品ラベル上のすべての情報を提供している。現在では72,000以上のサプリメントラベルが含まれており、毎月1,000のペースで新しいラベルが追加されている。食品成分データベースと組み合わせて使用することで、食品とサプリメントの両方から栄養素やその他の生理活性成分の1日の総摂取量を推定することができる。DSLDのモバイル版がスマートフォンで利用できるようになり、消費者がDSLDLDにアクセスできるようになった [78,80]。これは主に研究者を対象としているため、現在市場に出回っている製品や市場から撤去された製品に関する情報が含まれている。
Dietary Supplement Ingredient Database（DSID）は、米国で販売されている一般的に使用されているカテゴリーのサプリメント製品の代表的なサンプルのラベル表示成分量に関する分析的に導き出された情報を提供している（成人、小児、出生前のMVMサプリメント、オメガ3脂肪酸など）。DSIDは現在、緑茶製品など、公衆衛生上の関心が高いサプリメントに含まれる植物成分やその他の成分を調べるために拡張されている。DSIDに含まれている計算機を使用することで、消費者は製品に含まれる栄養素のラベル表示された内容物が、そのカテゴリーの全製品の化学分析と比較してどの程度近いかを調べることができるようになっている[79]。
4.6. 栄養研究の方法とレビュー方法
栄養補助食品の系統的レビューには特別な技術が必要である。ODSは、栄養と栄養補助食品の分野へのレビュー方法の適用に関する一連の技術報告書を後援してきた [81,82,83,84,85,86]。また、スタッフは他のグループとシステマティックレビューを実施する際に協力している [87,88]。
4.7. 栄養補助食品使用の人口ベースのモニタリング
ODSは、国立健康統計センターの国民健康・栄養調査（NHANES）と共同で、全国およびその他の大規模コホートを使用して栄養補助食品の使用パターンを調査し、総栄養摂取量に対する補助食品の効果を評価している。いくつかの研究では、成人 [89]、小児 [90,91]、およびその他の集団におけるサプリメントの使用に焦点を当てている。その他の研究では、栄養補助食品が栄養素の総摂取量に与える影響に焦点を当てている。ODSの研究者は、葉酸の摂取量と健康との関連性に関するモニタリング研究に積極的に資金を提供してきた[92]。彼らは、葉酸の血中濃度と、葉酸の摂取量が非常に少ない場合と非常に多い場合の食事摂取パターンに特に注意を払ってきた [93,94,95]。使用された調査方法は十分に文書化されており、同様の人口ベースの調査を計画している他国の人々にとって参考になるかもしれない[96]。
栄養補助食品の使用の動機も文書化されており、規則で規定されているものとは異なることが多い。NHANESには、消費者がテストしたいくつかの項目が含まれており、動機に関する他の調査で使用することができる。動機に関する知識は、人々がどのようにこれらの製品を使用しているかの理解を深めることができ、適切なサプリメントの使用を奨励するための手掛かりを提供することができるかもしれない。
4.8. 医療従事者と一般市民のためのサプリメント科学の翻訳
ODSでは、ビタミンDやマグネシウムなどのサプリメントや、MVMサプリメントなどの特殊製品、減量を目的として販売されている製品に含まれる成分に関する2ダース以上のファクトシートのライブラリーを作成し、定期的に更新している。また、専門家向けの詳細版には、詳細な参考文献を掲載した詳細版と、消費者向けの読みやすい英語とスペイン語の両方のバージョンがある。ODSはまた、国立医学図書館（NLM）と協力して、NLMのPubMedの栄養補助食品サブセットを作成し、更新している。NIHのNational Center for Complementary and Integrative Health (NCCIH)では、サプリメントに含まれる多くの植物やその他の非栄養素の生物活性物質に関する一連のファクトシートを作成している。https://www.nccih.nih.gov からアクセスできる。ODSはまた、研究者を対象に、サプリメント研究の問題点をテーマにした3日間の集中無料経過を毎年開催している。これらのプロジェクトやその他のプロジェクトに関する詳細情報は、https://www.ods.od.nih.gov からアクセス可能である。
4.9. その他のリソース
栄養補助食品研究のための適切な研究手法の開発を促進するために、栄養補助食品研究の最新の知見や新たなアプローチに関するワークショップを開催している。また、複雑な植物性サプリメントの作用機序を解明するための最先端のアプローチの開発を支援している。また、活性化合物や細胞標的に関する仮説を迅速に生成するための高含量ハイスループット法を開発するプログラムなど、NCCIMと共同で天然物研究を進めるためのセンター（CARBON）の資金を提供している。これらおよびその他のリソースは、ODSのウェブサイトで利用可能になった時点で発表される。
4.10. 政策決定と臨床実践における系統的エビデンスレビューの利用促進
ODSは、DRIの開発にシステマティックレビューを組み込むことを奨励することで、食事療法の推奨を開発するための科学的枠組みを強化してきた。ODSは、栄養補助食品に関連するトピックに関する18のシステマティックレビューのスポンサーとなっている。これらには、エフェドラ、ビタミンB群、MVMサプリメント、オメガ3脂肪酸、大豆、プロバイオティクス、ビタミンDが含まれている。10年以上前に資金提供されたオメガ3脂肪酸のシステマティックレビューと、心血管疾患や乳幼児の健康アウトカムとの関連性に関する最近の更新は、規制目的だけでなく、介入プログラムを計画するためにも有用であった。現在のAHRQレビューは、AHRQのウェブサイト（https://www.ahrq.gov）でご覧いただける。
5. 今後のニーズ
安全性、有効性、食品や生命にとって何が重要かという価値観に対する態度は、これまで議論してきた国々、そしておそらく世界の他の場所でサプリメント科学に関わる将来のニーズを決定する上で重要となるであろう。安全性は非常に重要であり、これらの製品、特にグローバル市場を含むもののために現在存在している保管と製品の特性評価のより良いチェーンを必要とする。有効性、つまり製品の健康増進のための宣伝文句が真実であり、誤解を招くようなものではないことも重要だ。有効性を証明するためには、明確に定義された製品を用いた臨床試験と厳格な実験計画が必要であり、その試験は再現可能でなければならない。そのため、現在では多くの出版社が、臨床試験結果報告のために確立されたガイドライン（CONSORTガイドラインなど）に準拠した原稿を提出することを求めており、資金提供者は申請者に製品の完全性を証明することを要求している[97,98]。最後に、個人の選択と価値観の問題があり、時にはより大きな哲学的または宗教的な世界観やシステムの一部である補完代替療法としてのサプリメントの有効性に関わることもある。これらは安全性を放棄することなく対応しなければならない。
基本的な課題も、より応用的な課題も、将来にわたって継続していくことになるであろう。食品や栄養補助食品に含まれるフラボノイドなどの生理活性成分が健康に及ぼす影響については、『Nutrients』誌などに掲載された多くの最近の論文が示しているように、まだ多くのことが解明されていない[99,100,101]。より多くのより良いバイオマーカーを開発し、健康結果との関連性を明らかにする必要がある [102]。スポーツパフォーマンスの向上を目的としたサプリメント [103] や、病気の治療に使用される植物 [104] や、老化を遅らせると考えられている成分 [105] はすべて、曝露の有無だけでなく、有効なバイオマーカーを特定する必要がある。サプリメントと腸内マイクロバイオームの役割もまた、一般的な疾患や状態との関連性を探る必要がある[106]。サプリメント成分と慢性変性疾患における健康転帰との関連を明らかにしなければならない [47,105,107,108,109]。高リスクグループはより注意を払う必要がある スポーツ選手のような人口内の特定のサブグループは、非常に多量のサプリメントを摂取しており、有害な転帰を防ぐためにそれらをモニターし、もしあれば運動パフォーマンスへの影響を研究することが重要である [110]。他にも、認知能力の向上を期待してサプリメントを使用する人もいる[103]。処方薬、非処方薬、および栄養補助食品を用いたポリファーマシーを実践している人たちは、もう一つのハイリスクグループであり、有害事象の可能性を制限するための介入が必要である [111,112]。サプリメント科学を前進させるためには、多くの国の科学者間の協力が必要である。
健康食品の種類にかかわらず、質の高い科学は規制の枠組みを成功させるための基本である。規制当局が必要とする科学的情報を提供するためには、栄養素やその他の生理活性物質の安全性、品質、有効性の評価が必要である [113]。前述したように、この分野の性質と多様性は、規制当局がこれらの低リスク製品に対 して多くの非常に特殊な課題に直面していることを意味している。これには、従来のエビデンスの評価、複数の生物活性物質を含む製品への対応、製品の品質を確保す るための課題の増大への対応などが含まれる。科学者と規制当局が協力して問題点を特定し、それに対処する方法を開発する上で、お互いに学び合うことが重要である。規制上の課題は国レベルで対応しなければならないが、サプリメントに関する国の規制上の決定は世界的な影響力を持つという事実を十分に考慮しなければならない。
6. 結論
科学は規制環境において不可欠であり、科学と規制が両立しない理由はない [114]。補足科学とその規制における課題は、科学者と規制当局が国内および国際的に協力し、互いに学び合い、公衆衛生を改善するために協力し、適切な場合にはアプローチを調和させるための新たな機会を提供する。
利益相反について
ジョアンナ T. Dwyerは、いくつかの食品や医薬品会社の株式を保有しており、コナグラ食品、McCormick Spices、ガーバー/ネスレのコンサルタントとしての科学的諮問委員会に参加している。彼女は 2017年10月にアルゼンチンのブエノスアイレスで開催された国際栄養会議で、国際栄養/食品サプリメント協会が主催する栄養補助食品に関するシンポジウムで講演するための旅費と食費の一部を受け入れた。マイケル・J・スミス氏は、いくつかの食品・医薬品企業の株式を保有しているだけでなく、サプリメントや自然健康食品分野の企業を含む民間・公共部門のクライアントのコンサルタントとしても活動している。また、ISURAの科学的諮問委員会および米国植物評議会の諮問委員会のメンバーでもある。ポール・M・コーツは利益相反を報告していない。